Содержание к диссертации
Введение
1. Синхронизация низкочастотных ритмов электроэнцефалограмм 30
1.1. Введение 30
1.2. Экспериментальные данные 32
1.3. Спектральный анализ низкочастотных составляющих электроэнцефалограмм 36
1.4. Наблюдение синхронизации сигналов электроэнцефалограммы в экспериментах с дыханием линейно нарастающей частоты 38
1.5. Наблюдение синхронизации сигналов электроэнцефалограммы в экспериментах с дыханием ступенчато изменяющейся частоты 49
1.6. Выводы и результаты 58
2. Синхронизация контуров регуляции кровообращения дыханием 60
2.1. Введение 60
2.2. Методы анализа экспериментальных данных 61
2.3. Получение экспериментальных данных 65
2.4. Результаты экспериментальных исследований синхронизации в активном эксперименте 66
2.5. Выводы и результаты 80
3. Фазовая синхронизация контуров регуляции кровообращения 81
3.1. Введение 81
3.2. Суммарный процент фазовой синхронизации 82
3.2.1. Экспериментальные данные 82
3.2.2. Мгновенные фазы колебаний 86
3.2.3. Метод диагностики участков фазовой синхронизации 91
3.3. Сопоставление методов диагностики фазовой синхронизации 97
3.3.1. Сопоставляемые методы диагностики синхронизации 98
3.3.2. Приготовление искусственных данных для сопоставления методов 103
3.3.3. Сопоставление методов диагностики синхронизованности 108
3.4. Анализ статистических свойств суммарного процента фазовой синхронизации при анализе длительных записей 112
3.4.1. Экспериментальные данные 113
3.4.2. Анализ длительных сигналов 115
3.5. Прикладное значение анализа синхронизации контуров регуляции кровообращения 123
3.5.1. Диагностика синхронизации при инфаркте миокарда 124
3.5.2. Персонализация терапии повышенного артериального давления 134
3.5.3. Суммарный процент фазовой синхронизации при диагностике и терапии различных патологий 143
3.6. Численный метод количественной оценки степени фазовой синхронизованности в реальном времени 144
3.6.1. Особенности диагностики синхронизации по нестационарным сигналам в реальном времени 144
3.6.2. Диагностика фазовой синхронизации в реальном времени 146
3.6.3. Сопоставление методов диагностики синхронизации и выбор параметров 155
3.7. Результаты и выводы 160
4. Математическая модель сердечно-сосудистой системы с контуром регуляции среднего артериального давления в виде автогенератора 162
4.1. Введение 162
4.2. Обзор известных моделей сердечно-сосудистой системы. 164
4.3. Реконструкция модельных уравнений систем с запаздывающей обратной связью по коротким экспериментальным временным реализациям 179
4.3.1. Метод реконструкции 179
4.3.2. Контур регуляции среднего артериального давления 183
4.3.3. Реконструкция математической модели контура регуляции 184
4.4. Математическая модель сердечно-сосудистой системы 190
4.5. Сопоставление моделей в ходе численного моделирования сердечно-сосудистой системы здорового субъекта 197
4.6. Синхронизация контура регуляции среднего артериального давления дыханием линейно нарастающей частоты в математической модели сердечно-сосудистой системы 205
4.7. Моделирование артериальной гипертензии 209
4.8. Моделирование вегетативной блокады 212
4.9. Выводы и результаты 216
5. Математическая модель с двумя контурами регуляции, демонстрирующими автоколебания 218
5.1. Введение 218
5.2. Модель сердечно-сосудистой системы 219
5.3. Ограничения модели 229
5.4. Сопоставление результатов анализа реализаций модели и экспериментальных данных 230
5.4.1. Экспериментальные данные 230
5.4.2. Методы обработки и анализа 231
5.4.3. Выбор параметров модели 233
5.4.4. Спектральный и статистический анализ 239
5.4.5. Нелинейная динамика модели 241
5.5. Результаты и выводы 246
Заключение 247
Литература 250
Благодарности 276
- Наблюдение синхронизации сигналов электроэнцефалограммы в экспериментах с дыханием линейно нарастающей частоты
- Метод диагностики участков фазовой синхронизации
- Сопоставление моделей в ходе численного моделирования сердечно-сосудистой системы здорового субъекта
- Нелинейная динамика модели
Наблюдение синхронизации сигналов электроэнцефалограммы в экспериментах с дыханием линейно нарастающей частоты
Типичные записи нескольких каналов ЭЭГ, ФПГ и их вейвлет-спектры представлены на рисунке 1.3. Пунктирная линия на вейвлет-спектрах (рисунок 1.3: г-е) соответствует закону изменения частоты процесса дыхания. Из рисунка видно, что основные частоты сигналов электроэнцефалографического затылочного отведения Cz и ФПГ следуют за частотой внешнего сигнала в некотором интервале частот около характерной частоты процессов симпатической регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы (около 0.1 Гц), а затем наблюдается скачкообразное изменение основной частоты анализируемых сигналов. Такая картина типична для генераторов, находящихся под внешним воздействием, частота которого нарастает, позволяя наблюдать режим захвата частот колебаний, а затем скачкообразный срыв синхронизации после выхода частоты воздействующего сигнала за границы клюва синхронизации [32, 34]. Для испытуемого #1 (рисунок 1.3) признаков захвата частот колебаний в лобном отведении ЭЭГ F8 по вейвлет-спектрам не наблюдается.
В ходе проведенного исследования всех испытуемых был проведен попарный анализ сигналов для выявления синхронизации между процессом дыхания и отведениями ЭЭГ, а также процессом дыхания и сигналом ФПГ с помощью описанных выше методов.
Типичный пример анализа представлен на рисунке 1.4. Из рисунка видно, что разнородные методы анализа, использующие разные способы введения фаз, дают близкие результаты определения границ интервала захвата частот порядка 1:1 (примерно от 300 с до 600 с). В ходе количественного анализа проведено сопоставление длительностей интервалов захвата фаз порядка 1:1, на которых значения коэффициента были значимы (рис. 1.4a).
Для сопоставления типичной картины синхронизации (рис. 1.4) и несинхронного поведения, на рисунке 1.5 представлены результаты анализа сигнала отведения F8 ЭЭГ испытуемого #5, для которого синхронизацию выявить не удалось.
Наиболее длительный интервал синхронизации был диагностирован у пациента #8 в отведении O1. Он составил 624 секунды (рис. 1.6).
Результаты анализа длительностей интервалов захвата фаз и частот колебаний сведены в таблице 1.1.
Усредненные по отведениям каждого из испытуемых длительности интервалов захвата представлены на рисунке 1.7. Видно, что флуктуации, обусловленные индивидуальными особенностями, сильно выражены. Средняя длительность по всем отведениям всех испытуемых составила 177 с±127c (приведено со стандартным отклонением).
Cтатистический анализ длительностей интервалов захвата L не позволяет уверенно выделить отведения, демонстрирующие значимое превышение длительности интервала захвата по сравнению с другими отведениями (рис. 1.8), что может быть связано с недостаточным объемом экспериментальной выборки. Однако анализ распределения длительности захвата фаз по отведениям указывает на то, что в среднем эффект захвата фаз колебаний -ритмов головного мозга сигналом дыхания более выражен в затылочных отведениях (рис. 1.9), что согласуется с известными представлениями о локализации ядер центров автономного контроля в продолговатом мозге [35].
Проведенный анализ данных первой серии активных экспериментов с дыханием линейно нарастающей частоты позволил впервые выявить интервалы захвата фаз и частот ритмов дельта-диапазона ЭЭГ дыханием с линейно нарастающей во времени частотой в различных отведениях испытуемых [163].
Метод диагностики участков фазовой синхронизации
В ходе исследований в рамках тематики диссертационной работы был предложен численный метод, позволяющий диагностировать в том числе фазовую синхронизацию контура барорефлекторной регуляции тонуса артериальных сосудов и контура регуляции частоты сердечных сокращений [178], ориентированный на анализ нестационарных сигналов, для которых характерно чередование синхронных и несинхронных участков, что характерно для исследуемых регуляторных контуров.
Предложенный метод диагностики фазовой синхронизации включает следующие этапы обработки и анализа данных:
1. одновременная регистрация сигналов ЭКГ и ФПГ;
2. выделение из сигнала ЭКГ последовательности длительностей R-R интервалов - кардиоинтервалограммы;
3. расчет эквидистантной кардиоинтервалограммы с частотой дискретизации 5 Гц с помощью аппроксимации [48, 49];
4. фильтрация сигналов эквидистантной кардиоинтервалограммы и ФПГ в полосе 0.06-0.14 Гц для выделения сигналов исследуемых контуров регуляции;
5. прореживание фильтрованного сигнала ФПГ до частоты дискретизации 5 Гц;
6. выделение с помощью преобразования Гильберта мгновенных фаз колебаний;
7. расчет разности мгновенных фаз (t);
8. автоматизированная диагностика участков фазовой синхронизации с помощью разработанного метода;
9. расчет предложенного интегрального индекса – суммарного процента фазовой синхронизации – S. Регистрация данных может осуществляться любым цифровым устройством, обеспечивающим одновременную запись одного отведения ЭКГ и одного канала пальцевой ФПГ отраженного или проходящего света. Регистратор должен обеспечивать передачу зарегистрированных данных в компьютер для анализа и обработки. Полоса пропускания регистратора должна быть не уже 0.05-60 Гц (по уровню -3 дБ) для обоих каналов, частота дискретизации не менее 120 Гц, разрядность квантования не менее 12 бит. Учитывая, что характерный период исследуемых ритмов составляет порядка 10 секунд, требования к аппаратной части потенциально могут быть еще снижены.
Интервалы синхронизации диагностировались с помощью разработанной автоматической процедуры. В силу наличия в экспериментальных данных исследуемых систем шумов различной природы, диагностика пологих участков разности мгновенных фаз является нетривиальной задачей. Для снижения влияния флуктуаций, связанных с действием шумов, была предложена методика, основанная на линейной аппроксимации (t) в скользящем окне. Для этого с помощью метода наименьших квадратов в скользящем окне шириной b(с) к временному ряду (t) подгонялось методом наименьших квадратов уравнение прямой z(t)=t+. Работа метода проиллюстрирована на рисунке 3.4. Угловой коэффициент =tg имеет смысл производной мгновенной разности фаз, т.е. мгновенной расстройки частот в данный момент времени. Если z(t) горизонтальна, что должно наблюдаться на синхронных участках, то ==0. При анализе экспериментальных данных в силу неизбежного наличия шумов, ошибок, связанных с конечной точностью оценки коэффициентов по короткой нестационарной реализации, аппроксимирующая линия z будет почти всегда отклоняться от горизонтали, что учтено введением эмпирического допуска.
В силу нестационарности и сложной формы сигналов исследуемых систем возможны кратковременные случайные совпадения мгновенных частот колебаний даже несвязанных систем, проявляющиеся появлением коротких пологих участков разности фаз. Для уменьшения вероятности возникновения таких ситуаций, вводится ограничение на минимальную длительность выявленных синхронных участков l c.
Было проведено специальное исследование, направленное на выбор значений свободных параметров предложенного метода диагностики фазовой синхронизации контура симпатической регуляции частоты сердечных сокращений и контура регуляции тонуса артериальных сосудов у людей, для повышения чувствительности метода. В результате были оценены значения параметров, которые целесообразно использовать для анализа сигналов изучаемых контуров регуляции: b=13 c, 0.01, l=16 c [186].
В качестве количественной меры, характеризующей степень синхронизации систем, был предложен суммарный процент фазовой синхронизации – индекс S [164]. Для его расчета длительности всех выявленных участков синхронизации суммируются, делятся на продолжительность записи сигналов, и результат выражается в процентах.
Для оценки статистической значимости S использовались AAFT суррогатные данные, с помощью которых проверялась статистическая гипотеза о несвязанных процессах авторегрессии [46]. В исследованиях был зафиксирован типичный для анализа данных биологической природы уровень значимости p 0.05 [77].
Пример обработки и анализа данных здорового субъекта представлен на рисунке 3.5.
Результаты работы предложенного метода диагностики фазовой синхронизации для мужчины 25 лет без патологий ССС. (а) – кардиоинтервалограмма и ее аппроксимация с помощью кубических сплайнов для получения эквидистантного сигнала. (б) – ФПГ. (в) и (г) – спектры мощности эквидистантной кардиоинтервалограммы и ФПГ, соответственно. Вертикальная пунктирная линия; (д) и (е) – сигналы x(t) и y(t) – результат фильтрации в полосе 0.06-0.14 Гц сигналов кардиоинтервалограммы и ФПГ (сплошная линия), преобразования Гильберта сигналов представлены пунктиром; (ж) – мгновенные фазы сигналов: x(t) – сплошная линия, y(t) – пунктирная линия; (з) – разность мгновенных фаз. Скобки отмечают выявленные интервалы фазовой синхронизации. На рисунке 3.5з видна характерная разность фаз колебаний исследуемых регуляторных контуров, для которой характерно быстрое нерегулярное чередование синхронных и несинхронных участков.
В результате специально проведенных исследований была показана возможность модификации предложенного метода для диагностики синхронизованности по единственному сигналу ФПГ (в том числе, в реальном времени на базе автономного устройства, работающего под управлением низкопотребляющего микроконтроллера) из которого с помощью разработанной методики выделяется информация о сердечном ритме [78].
Сопоставление моделей в ходе численного моделирования сердечно-сосудистой системы здорового субъекта
В ходе проведенных исследований возможности предложенной модели при моделировании динамики ССС здорового субъекта сопоставлялись с моделью Kotani [2], а также с результатами анализа экспериментальных данных, зарегистрированных со здоровых испытуемых [167, 177]. Для этого был осуществлен анализ сигналов выриабельности сердечного ритма 10 здоровых мужчин в возрасте 20-25 лет в состоянии покоя. Сигналы регистрировались в положении лежа через 2 часа после приема пищи. Длительность каждой записи составляла 10 минут. Все полученные в работе экспериментальные сигналы регистрировались стандартным сертифицированным устройством – электроэнцефалографом-анализатором ЭЭГА-21/26 "Энцефалан-131-03" модель 10 (ООО “Медиком-МТД”) с частотой дискретизации 250 Гц и разрядностью квантования 14 бит. Полоса пропускания аналогового тракта составляла 0.05-100 Гц. Для подавления сетевой наводки использовался встроенный аппаратный узкополосный режекторный фильтр. В экспериментах регистрировалась ЭКГ в I стандартном отведении по Эйнтховену. Из ЭКГ с помощью специально разработанного программного обеспечения выделялся для анализа сигнал кардиоинтервалограммы – последовательности временных интервалов между сердечными сокращениями.
Модельные уравнения численно решались на компьютере методом Эйлера с шагом интегрирования 0.01. Для модели Kotani использовались оригинальные значения параметров, приведенные в работе [2]. Параметры моделей, использованные при моделировании здоровых субъектов, приведены в таблице 4.1.
На рисунке 4.10 представлен сигнал вариабельности сердечного ритма одного из испытуемых и временные реализации кардиоинтервалограмм и артериального давления моделей.
Соотношение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления для модели Kotani составляет 200/110 (САД/ДАД), для предложенной модели - 145/70. Последнее соотношение лучше соответствует типичным значениям для здоровых лиц в покое.
В ряде работ [142-146] отмечается информативность спектрального и статистического анализа сигналов вариабельности сердечного ритма - кардиоинтервалограмм для оценки функционального состояния систем регуляции ССС.
Поэтому при исследовании возможностей и границ применимости моделей ССС мы сопоставляли спектры мощности кардиоинтервалограмм моделей и экспериментальных данных. На рисунке 4.11 (жирная линия) представлен типичный Фурье-спектр мощности сигнала кардиоинтервалограммы здорового человека, оцененный методом Уэлча по 10 минутной экспериментальной реализации. Он сопоставляется со спектральными плотностями мощности сигналов, сгенерированных в моделях Kotani и предложенной нами модели.
Учет в предложенной модели автоколебательного характера контура регуляции тонуса артериальных сосудов позволил легко настроить мощности спектральных составляющих, приведя их в хорошее соответствие с экспериментальными результатами. В отличие от предложенной модели, в спектре кардиоинтервалограммы модели Kotani с оригинальными параметрами, соответствующими здоровым лицам в покое, составляющая на частоте около 0.1 Гц, отражающая активность симпатического отдела системы вегетативной регуляции деятельности ССС, не выражена (рис. 4.11).
Для количественного сопоставления результатов были рассчитаны индексы, широко применяющиеся в медицинской практике [142, 145] и исследованиях: LF – средняя спектральная мощность, рассчитанная в полосе 0.04-0.15 Гц, HF – средняя спектральная мощность, рассчитанная в полосе 0.15-0.4 Гц, LF/HF – отношение этих индексов, LFnorm и HFnorm – отношение индексов LF и HF, соответственно, к мощности, усредненной в полосе 0.04-0.4 Гц, а также статистические характеристики плотности распределения вероятностей кардиоинтервалограмм, включая среднюю ЧСС (HR), RMSSD и pNN50. Индексы рассчитывались в соответствии с методическими рекомендациями, приведенными в работах [48, 49] c помощью специально разработанного прикладного программного обеспечения.
Рассчитанные по экспериментальным сигналам индексы сопоставлялись с результатами статистического анализа сигналов моделей. Для этого от каждой модели был получен ансамбль из 10 реализаций кардиоинтервалограмм, длительность каждой была эквивалентна 10 минутной экспериментальной записи.
Рассчитанные индексы, приведены в таблице 4.2. Сопоставление показывает, что значения индексов, рассчитанных по сигналам кардиоинтервалограммы предложенной модели, оказываются значительно ближе к экспериментальным результатам, чем к результатам анализа реализаций модели Kotani [167, 177].
Нелинейная динамика модели
Как показали проведенные ранее исследования, для исследуемых контуров вегетативной регуляции кровообращения характерна нестационарная динамика с нерегулярным чередованием интервалов несинхронного поведения и фазовой синхронизации длительностью в сотни секунд (десятки характерных периодов колебаний) [164]. Предложенная модель, построенная на основе имеющейся априорной информации об особенностях организации контуров вегетативной регуляции кровообращения с использованием значений, оцененных ранее в физиологических экспериментах параметров, качественно воспроизводит такой характер динамики разностей мгновенных фаз. Однако интересен вопрос о возможных механизмах формирования такой нерегулярной динамики. Анализ структуры модели указывает на несколько возможных вариантов объяснения: влияние динамического шума, сложную периодическую динамику с большим периодом, квазипериодическую динамику или колебания модели в режиме динамического хаоса. Для исследования характера динамики модели были проведены специальные исследования.
Динамика изучалась при отключенном динамическом шуме (а ( )=0, а (Q=0). Оказалось, что реализации модели, по-прежнему, имеют нерегулярный вид, и характер динамики разности мгновенных фаз качественно не изменяется.
Для различения режимов хаотической, квазипериодической или сложной периодической динамики осуществлялся визуальный анализ проекций фазового портрета динамической системы, оценка автокорреляционных функций динамических переменных модели по временным реализациям, оценка старшего показателя Ляпунова. На рисунке 5.5а представлена проекция фазового портрета системы на плоскость cv-p(t), на рисунке 5.5б - на плоскость cc-cv, на рисунке 5.5в – автокорреляционная функция АКФ() динамической переменной p(t) (артериальное давление).
Представленные на рисунке 5.5а,б проекции фазовых портретов построены по участкам временных реализаций модели длительностью 100 с. Для расчета АКФ использовались временные реализации модели длительностью 100000 с. Перед построением проекций и проведением расчетов исключался переходной процесс длительностью 10000 с.
Вид проекций фазового портрета модели и затухание АКФ свидетельствуют в пользу гипотезы о хаотическом характере динамики предложенной модели. На наличие в динамике слаборазвитого динамического хаоса указывает также сделанная оценка величины старшего Ляпуновского показателя. Предложенная модель представляет собой систему из 5 дифференциальных уравнений, три из них имеют временные запаздывания. Старший показатель Ляпунова оценивался методом Вольфа [158] по трем временным рядам cc, cv, p(t) длиной 10000 с. Оцененное значение показателя составляет 0.045±0.02 (приведена вариация значений оценки показателя при изменении длительности реализаций и интервала времени для расчета приращений в 2 раза).
Наличие фазовой синхронизации между контурами регуляции кровообращения было показано нами ранее в работе [164] и обсуждалось в главе 3. Показано также, что предложенный индекс, характеризующий удельное время фазовой синхронизации между контурами – суммарный процент фазовой синхронизации, имеет важное прикладное значение в медицине, позволяя решать важные задачи медицинской диагностики и терапии [64, 176]. Ряд исследователей полагает, что за возникновение ритмов с частотами около 0.1 Гц в исследуемых системах отвечает некий пейсмекер регуляторного центра, расположенный предположительно в структурах ствола головного мозга [50]. Другие авторы приводят свидетельства в пользу автоколебательного характера контура регуляции тонуса сосудов, но полагают, что активность контура регуляции частоты сердечных сокращений является лишь проявлением пассивного отклика на активность первого [52]. Однако, наши результаты [172, 178] и некоторые другие известные экспериментальные работы [54, 112] указывают на то, что динамика контура симпатической регуляции частоты сердечных сокращений также носит автоколебательных характер, что обсуждалось во 2 главе.
Учет в структуре математической модели сердечно-сосудистой системы гипотезы об автоколебательном характере двух исследуемых контуров регуляции приводит к положительным результатам. Удается качественно и количественно воспроизвести особенности синхронизации регуляторных ритмов у здоровых молодых людей. При этом расчет для моделей типичных спектральных и статистических индексов, характеризующих вариабельность сердечного ритма, показал, что они соответствуют известным значениям, характерным для здоровых субъектов.
В ходе проведенных исследований модели показано, что суммарный процент фазовой синхронизации растет с ростом концентрации в сердечной мышце норадреналина и с увеличением тонуса артериальных сосудов. Такие выводы после проверки в физиологических экспериментах могут иметь важное значение для разработки методов медицинской диагностики и понимания механизмов развития патологий системы кровообращения.
Интересным наблюдением является сложная хаотическая динамика модели, определяющая характер разностей мгновенных фаз сигналов исследуемых регуляторных контуров с нерегулярным чередованием синхронных и несинхронных участков, аналогично экспериментальным наблюдениям. Такая динамика обусловлена не влиянием динамических шумов, которые явно были отключены в ходе моделирования, а развитием сложных колебательных режимов, при которых нерегулярные осцилляции значений динамических переменных модели приводят, в частности, к изменению жесткости сосудистой стенки и концентрации в миокарде норадреналина, выступающих в роли коэффициентов связи между исследуемыми контурами вегетативной регуляции кровообращения. Эти результаты соответствуют известным экспериментальным наблюдениям, указывающим на присущую вариабельности ритма сердца сложную нелинейную динамику [159-161], которая обусловлена взаимодействием нескольких контуров регуляции сердечного ритма [69, 162].
Таким образом, полученные результаты указывают на то, что в работе контуров регуляции сердечно-сосудистой системы человека важную роль играет нелинейность, которая необходима для воспроизведения целого ряда характерных особенностей, наблюдающихся в экспериментах.
Важно отметить, что введение в предложенную модель динамического шума, моделирующего совокупность неучтенных факторов, влияющих на регуляцию кровообращения, позволяет значительно улучшить воспроизведение спектральных и статистических характеристик кардиоинтервалограммы. Это указывает на важность неучтенных факторов (процесса гуморальной регуляции, метакардиальной регуляции, высшей нервной деятельности и др.) в процессе регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы человека.