Моделирование многостадийных процессов старения методами замены времени Шабалин Александр Станиславович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Математическое моделирование процессов многостадийного старения .29

1.1 Описание процессов многостадийности старения 29

1.2 Исторический обзор математических моделей старения 32

1.3 Проблемы, возникающие при моделировании процессов старения, и возможные пути их решения 35

1.4 Схема описания процессов старения на основе модели Гомпертца –Мейкхама 38

1.5 Содержательная модель формирования стадий старения в модели износа адаптивной системы 43

1.6 Первое приближение в аналитических исследованиях многостадийного старения 46

1.6.1 Оптимальная продолжительность онтогенетической стадии 47

1.6.2 Распределение моментов смены онтогенетических стадий .51

Глава 2. Моделирование процесса сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп объектов 53

2.1 Актуальность задачи сопоставления стадий старения или накопленных разрушений близких по структуре объектов .53

2.2 Математическая модель сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп объектов 55

2.3 Задача сопоставления возрастов человека и млекопитающих .62

2.4 Математическая модель сопоставления возраста лабораторных животных (млекопитающих) и человека 66

2.5 Учет индивидуального возраста .70

2.6 Компьютерное имитационное моделирование сопоставления возрастов человека и млекопитающих 78

2.7 Проверка адекватности модели 83

Глава 3. Моделирование процессов возрастного изменения липидного обмена 85

3.1 Математическая модель изменения доли белой жировой ткани от общей массы тела человека и лабораторных животных 85

3.2 Компьютерное имитационное моделирование изменения доли белой жировой ткани человека и лабораторных животных 94

3.3 Проверка адекватности модели 97

3.4 Математическое описание зависимости атеросклеротических изменений, уровня доступности энергетических ресурсов и требуемой мощности .98

3.5 Компьютерное моделирование зависимости атеросклеротических изменений и уровня доступности энергетических ресурсов организма 107

Выводы и заключение 111

Список литературы

• Проблемы, возникающие при моделировании процессов старения, и возможные пути их решения
• Оптимальная продолжительность онтогенетической стадии
• Математическая модель сопоставления возраста лабораторных животных (млекопитающих) и человека
• Математическое описание зависимости атеросклеротических изменений, уровня доступности энергетических ресурсов и требуемой мощности

Введение к работе

Актуальность темы. Математическое и компьютерное имитационное
моделирование находит широкое применение в современных биологии и
медицине, в частности, в геронтологии^1,2. Попытки математической формализации
различных процессов старения послужили основой математического и
компьютерного описания многочисленных моделей^3,4, представляющих

значительный интерес для научных исследований⁵. При этом такие математические модели не всегда учитывают явление многостадийности старения (как биологических систем, так и сложных технических объектов). В частности, классическая модель Гомпертца-Мейкхама⁶ или модель Стрелера-Милдвана⁷ не учитывают явлений онтогенетических перестроек в моменты времени значимых для развития живого организма событий или периодических обслуживаний для технических систем. После каждого из таких моментов наблюдается период повышения смертности⁸ или отказов в работе технических систем. Это локальное увеличение смертности вызвано возмущениями, привнесенными метаболической перестройкой при смене стадий (в случае технических систем – явление приработки). Одним из инструментов исследования таких многостадийных процессов старения являются математические модели, что обуславливает актуальность их построения.

Математические модели, учитывающие возрастные изменения в процессах старения людей и многих видов животных зачастую описываются единообразно, но с существенно отличающимися параметрами. Однако моделям, позволяющим осуществлять перенос данных исследований с одних групп объектов на другие, не уделено достаточно внимания. Такие модели могут существенно расширить возможности исследования как биологических, так и технических объектов, процессов и систем. Значимой задачей при построении такого рода моделей является сопоставление возрастов человека и млекопитающих. Так многие исследования, связанные с разработкой и испытанием новых фармакологических препаратов, проводятся на лабораторных животных, а их применение в медицине и предполагает сопоставление фаз развития этих животных и человека. До

¹ Самарский, А. А. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры / А. А. Самарский, А. П. Михайлов. –
М. : Физматлит, 2001. – 2-е издание, исправленное – 320 с. – ISBN 5-9221-0120-X.

² Бейли, Н. Математика в биологии и медицине / Н. Бейли ; пер. с англ. Е. Г. Коваленко ; ред. А. Левина. – М. :
Мир. – 1970. – 327 с.

³ Butov, A. A. Reproduction and survival in Mediterranean fruit flies: a 'protein and energy' free radical model of aging / A.
A. Butov [и др.] // Biogerontology. – 2003. – Vol. 4. – Pp. 387 – 395.

⁴ Марчук, Г. И. Геронтология in silico: становление новой дисциплины: математические модели, анализ данных и
вычислительные эксперименты : сборник науч. тр. / Г.И. Марчук, В.Н. Анисимов, А.А. Романюха, А.И. Яшин. – 2-
е изд. (эл.). – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 535 с.: ил. - ISBN 978-5-9963-0787-6.

⁵ Анисимов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: в 2 т. / В. Н. Анисимов – 2-е изд.,
перераб. и доп. – СПб.: Наука, 2008. – Т.1. – 481 с. – Т.2. – 434 с. – ISBN 978-5-02-026356-7.

⁶ Makeham, W. M. On the Law of Mortality and the Construction of Annuity Tables / W. M. Makeham // J. Inst. Actuaries
and Assur. – 1860. – Mag. 8. – Pp. 301–310.

⁷ Strehler, B. L. General theory of mortality and aging / B. L. Strehler, A.S. Mitdvon // Science. – 1960. – Vol. 132. - Pp.
14 - 21.

⁸ Подколзин, А. А. Количественная оценка показателей смертности, старения, продолжительности жизни и
биологического возраста / А. А. Подколзин, В. Н. Крутько, В. И. Донцов // Профилактика старения.– 1999. –
Выпуск 2. – с. 30 –51.

настоящего времени при переносе и распространении результатов исследований,
проведенных с применением лабораторных животных на человека, далеко не
всегда учитываются соотношения возрастов животных и людей⁹. В настоящем
диссертационном исследовании разработана математическая модель

сопоставления фаз старения или накопленных разрушений близких по структуре
объектов. Сопоставление осуществляется методами замены времени,

применяемыми, например, в моделях финансовой математики¹⁰. Эти методы оказались продуктивным и при исследовании, проводимом в настоящей работе.

Динамические процессы возрастного изменения липидного обмена -наглядный пример объектов с ярко выраженными метаболическими стадиями. Высокая заболеваемость ожирением в России и мире - одна из главных проблем современной медицины¹¹. В связи с этим актуальным является вопрос математического описания того, какое воздействии оказывает тот или иной метод борьбы с лишним весом, для задачи нормализации показателей ожирения человека.

В диссертационной работе рассматриваются однородные группы объектов
(живых или сложных технических систем) с близкой последовательностью стадий
старения или накопленных разрушений. Учет стадийности рассматриваемых
процессов позволил описать разработанные математические модели

единообразно, как многостадийного старения, так и возрастных изменений
процессов липидного обмена. Основой этого математического описания (и
соответствующего моделирования) послужило представление в

семимартингальных терминах, включая анализ предсказуемых характеристик
точечных процессов, диффузионное представление и другое. Выделяются

«значимые» онтогенетические моменты (являющиеся марковскими моментами на соответствующем стохастическом базисе), в которые происходит заметное изменение многих метаболических процессов индивидуумов и, соответственно, изменение уровня уязвимости, заболеваемости и смертности. Для однородных групп объектов учитывается средний хронологический, либо биологический возраст наступления таких моментов и применяется метод замены времени при сопоставлении фаз старения. У индивидуумов время наступления каждого из таких моментов уникально и происходит в случайный момент, что позволяет применять метод случайной замены времени.

Объектом исследования выступают модели формирования фаз

относительно стабильного старения или накопленных разрушений. Предметом исследования выступают математические и компьютерные имитационные модели многостадийного старения для сопоставления соответствующих стадий относительно стабильного старения или износа. Разработанные модели позволяют частично объяснить закономерности формирования стадий старения, сопоставить

⁹ Красовский, Г. Н. Экстраполяция токсикологических данных с животных на человека / Г. Н. Красовский, Ю. А.
Рахманин, Н. А. Егорова – М: ОАО "Издательство Медицина", 2009. – 208 с.

¹⁰ Stimberg, F. Inference in continuous-time change-point models / F. Stimberg [и др.] // Advances in Neural Information
Processing Systems. – 2011. –24. – Pp. 2717 – 2725.

¹¹ Barness, L. A. Obesity: genetic, molecular, and environmental aspects / L. A. Barness, J. M. Opitz, E. G. - Barness //
American Journal of Medical Genetics. – 2007. – 143A (24). – Pp. 3016 – 3034.

соответствующие стадии для однородных групп объектов, учесть

индивидуальный биологический возраст человека или время эксплуатации технического средства. Также разработанные методы применяются при построении моделей возрастных стадийных изменений процессов, участвующих в липидном обмене.

В диссертационной работе удалось разработать математические и
компьютерные имитационные модели. Моделирование проводится как в
терминах теории случайных процессов, так и дифференциальных уравнений.
Проведено аналитическое исследование разработанных моделей.

Сформулирована и решена оптимизационная задача. Применены численные методы, позволившие разработать единую систему алгоритмов моделирования и соответствующий им комплекс программ. Численное моделирование позволяет проводить анализ, выбирать оптимальные параметры и проверять адекватность построенных моделей.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка математических и компьютерных имитационных моделей многостадийного старения для сопоставления онтогенетических стадий однородных групп объектов с использованием метода замены времени. В работе также предполагается проведение анализа экспериментальных данных, разработка численных методов и алгоритмов, реализующих математические модели и их воплощение в виде комплекса программ.

Для достижения цели в работе были поставлены следующие задачи:

1. Разработать и теоретически обосновать математические модели многостадийного старения, сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп объектов и процессов возрастных стадийных изменений липидного обмена, учитывающих общий принцип смены стадий.

2. Реализовать комплекс программ для численного стохастического имитационного моделирования соответствующих математических моделей на языке высокого уровня.

Методы исследования. Для математического и имитационного

моделирования всех рассматриваемых процессов в настоящей работе
предлагается единый подход. Выделяются стадии между «значимыми»
онтогенетическими событиями, которые описаны математически единообразно на
основе семимартингального подхода, включающего диффузионные

представления и моделирование в терминах предсказуемых характеристик. Начало каждой стадии обусловлено некоторым значимым моментом, время наступления которого можно зафиксировать. Данный подход отличается простотой в использовании и применяется при математическом и имитационном моделировании как при сопоставлении возрастов млекопитающих и человека, так и при описании возрастных изменений липидного обмена.

В диссертационной работе применяются методы теории случайных процессов и теории дифференциальных уравнений. Параметры моделей

определяются на основе информации о реальном объекте и сопоставления характеристик имитационной модели с экспериментальными данными. При доказательстве основных теоретических результатов используются приемы из работ Р. Ш. Липцера и А. Н. Ширяева^12,13, А. А. Бутова¹⁴.

Компьютерные имитационные модели разрабатываются на основе метода Эйлера-Маруямы. Для создания комплекса программ применяются методы объектно-ориентированного программирования на языке высокого уровня Borland Delphi 7.0. Апробация моделей проводится путём сравнения результатов компьютерного имитационного моделирования с экспериментальными данными.

Научная новизна. Основные результаты диссертационной работы являются новыми и актуальными. В частности, в работе построены новые математические и компьютерные имитационные модели сопоставления фаз старения однородных групп объектов с использованием метода замены времени. Представлена новая теоретическая модель формирования стадий старения. Доказан ряд новых теорем. Представлены новые модели, описывающие процессы возрастного изменения липидного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Математическая модель многостадийного старения, частично объясняющая закономерности формирования стадий старения.

4. Теорема об оптимальной зависимости в задаче максимизации целевого функционала в модели многостадийного старения.

5. Семимартингальная математическая модель сопоставления фаз старения или износа однородных групп объектов.

6. Имитационная стохастическая модель сопоставления возрастов человека и

млекопитающих, учитывающая индивидуальный возраст.

5. Семимартингальные математические и компьютерные модели возрастных стадийных изменений липидного обмена.

6. Комплекс программ для численного стохастического имитационного моделирования построенных математических моделей.

Достоверность результатов. Достоверность результатов диссертационных исследований обеспечивается строгостью постановок задач, формулировок и доказательств теорем, использованием методов математического моделирования, аналитических и численных методов расчета, а также проверкой адекватности полученных результатов экспериментальным данным.

¹² Липцер Р. Ш. Статистика случайных процессов (нелинейная фильтрация и смежные вопросы) / Р. Ш. Липцер,
А. Н. Ширяев. – М. : Наука, 1974. – 696 с.

¹³ Липцер Р. Ш. Теория мартингалов / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев. – М. : Наука, 1986. – 512 с.

¹⁴ Бутов А. А. Математические модели физиологии в самостоятельных работах студентов и работах аспирантов:
методическое пособие. Ч.2 / А. А. Бутов. – Ульяновск : УлГУ, 2015. – 23 с.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретической значимостью обладают разработанные математические модели формирования стадий старения и сопоставления соответствующих стадий для однородных групп объектов, а также численные методы для их программной реализации. Практическая значимость диссертационной работы заключается в том, что результаты и методы, изложенные в ней, могут быть использованы в дальнейших исследованиях в медицине и биологии, в частности в геронтологии, а также при моделировании процессов сопоставления стадий износа близких по структуре сложных технических систем. Математическая и имитационная модель сопоставления возрастов человека и млекопитающих учитывает индивидуальный возраст. Индивидуализация переноса результатов исследований важна тем, что каждый человек сможет индивидуально для себя подобрать лекарственное средство, его дозировку, регламент использования или какое-либо другое воздействие в соответствии со своим возрастом. Комплекс программ, разработанный в данной диссертационной работе, также может найти свое практическое применение в медицинских исследованиях.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: VI Международная научно-практическая конференция «Достижения и перспективы естественных и технических наук» (Ставрополь, 2015 г.); XXXI международная научно-практическая конференция «Научная дискуссия: вопросы математики, физики, химии и биологии» (Москва, 2015 г.); VII Международная научно - практическая конференция «Современные тенденции развития науки и технологий» (Белгород, 2015 г.); VIII Международная научно-практическая конференция «Проблемы и перспективы современной науки» (Ставрополь, 2015 г.).

Личный вклад автора. Постановка задач осуществлялась совместно с научным руководителем профессором Бутовым А. А. Анализ данных, разработка математических и компьютерных имитационных моделей, доказательство теорем, анализ полученных результатов и выводы из них сделаны автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 7 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК (из них 1 статья, в журнале индексируемым SCOPUS). Получен один патент на полезную модель. Список работ помещен в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и заключения, списка литературы из 112 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертационной работы составляет 140 страниц, в том числе 124 страниц основного текста (из них 12 страниц списка литературы) и 16 страниц приложений. Диссертация содержит 29 рисунков и 5 таблиц.

Проблемы, возникающие при моделировании процессов старения, и возможные пути их решения

Невзирая на теории, общепризнанным остается то, что по мере старения человека функции тела снижаются. Причем в различные периоды развития человека такое снижение происходит с различной скоростью.

Теория износа явилась одной из основных, но заведомо не полной теорией. Её становление объяснялось простым и наглядным описанием которое хорошо согласуется с экспериментальными данными смертности человека, также она хорошо соответствует данным по износу и поломкам технических объектов. В теории износа предполагается, что старение людей и других животных является результатом всеобщих процессов износа (ухудшения функций организма) которые происходят в любой организменной системе. При таком рассмотрении процесс человеческого старения и износа технических средств могут быть рассмотрены единообразно, хотя естественно процессы, протекающие в данных системах, совершенно различные. Стоит заметить, что в свободно радикальной теории старения или других теорий, связанных с химическими (молекулярными) повреждениями, процессы износа также учитываются [83].

Модель Гомпертца-Мейкхама, описывающая изменение смертности человека и многих видов животных в зависимости от возраста, основана на теории износа [79], [90]. Однако данная модель не отвечает наблюдаемому явлению многостадийности старения, как для биологических, так и для технических систем. В частности, она не учитывает моменты онтогенетических перестроек, в которых происходит заметное изменение всех метаболических процессов индивидуумов и, соответственно, изменение уровня уязвимости, заболеваемости и смертности. Для технических систем, в качестве таких моментов можно рассматривать периодические обслуживания с капитальным ремонтом и частичной заменой деталей. Начало каждой новой онтогенетической стадии или стадии износа, обусловлено таким моментом. В литературе, в большом количестве работ [2], [26], как раз и приводится такое разделение на стадии развития, например, выделяют следующие периоды: детский, препубертатный, первый пубертатный, второй пубертатный, половой зрелости, первый период инволюции, второй период инволюции, третий период инволюции. В каждый из таких периодов организм способен нормально функционировать и обеспечивать жизнедеятельность, то есть рассматривается очередная фаза относительно стабильного старения, в которой повреждение или износ происходит с постоянной скоростью, характерной для каждой из конкретных онтогенетических стадий. Такое рассмотрение хорошо согласуется с явлением многостадийности старения. Разработка таких моделей ведется как в зарубежных странах [71], так и в нашей стране [3]. Так в [3] приводится следующая фраза: “После того, как энергетические ресурсы организма уменьшаются настолько, что какие-то из них начинают снижать уровень функционирования, наступает компенсационная стадия. Системы, обладающие избыточным энергетическим ресурсом, увеличивают свой уровень функционирования, чтобы скомпенсировать снижение уровня других систем”. В таком рассмотрении критерием перехода на новую стадию старения можно рассматривать отношение мощности вырабатываемой субъектом износа к мощности, которая в среднем требуется при его усредненной нагрузке.

При математическом описании фаз старения удобнее рассматривать время начала и конца каждой такой стадии – «ключевые» моменты онтогенеза (такие моменты являются марковскими на соответствующем стохастическом базисе). Удобство заключается в возможности индивидуальной фиксации времени наступления каждого из таких моментов у конкретного человека. Для однородных групп объектов существует возможность вычисления усреднённого времени наступления онтогенетических моментов. Также при сопоставлении фаз старения, для каждого из таких моментов, удобно применять метод замены времени, данный метод успешно применяется и в других областях исследований [102].

Выделение онтогенетических моментов позволяет рассматривать особи мужского и женского пола отдельно, что является также большим плюсом. Стоит заметить, что ряд таких моментов, выделяемых для мужских и женских особей, может совпадать, но отличаться возрастом наступления, как правило, у женщин время наступления таких событий происходит раньше. Примерами онтогенетических моментов для женщин могут служить: появление первых коренных зубов, момент наступления первой овуляции, практически полная остановка роста, момент наступления менопаузы. Для мужчин: появление первых коренных зубов, момент наступления первой поллюции, практически полная остановка роста, возрастной андрогенный дефицит (андропауза). Так рассмотрение момента первой поллюции у мужчин, соответствует началу периода полового созревания, в котором происходит существенные изменения в гормональной системе, в частности, преобладающим становится гормон тестостерон, являющийся продуктом периферического метаболизма. Момент практически полной остановки роста, соответствует окончанию периода полового созревания (или периода адаптации к новой онтогенетической стадии), который также является началом очередной стабильной стадии старения, которая будет длиться до следующего «ключевого» момента онтогенеза.

Оптимальная продолжительность онтогенетической стадии

Модели, позволяющие осуществлять перенос данных исследований с одних групп объектов на другие могут существенно расширить возможности исследования как биологических, так и технических объектов, процессов и систем. В частности, одной из задач такого рода моделей является сопоставление характеристик различных объектов, которое может оказаться полезным при решении многих прикладных задач. Разумеется, сопоставление проводится только для однородных по структуре объектов. В диссертационной работе рассматриваются объекты с близкой последовательностью стадий старения или накопленных разрушений. Выделяются «ключевые» моменты развития: онтогенетические для живых объектов и моменты технических обслуживаний для технических систем. Рассматриваемые моменты являются марковскими на соответствующем стохастическом базисе. Каждая очередная стадия старения (накопленных разрушений) одного из рассматриваемых объектов сопоставляется с аналогичной стадией другого объекта.

Для сложных технических систем очередная стадия накопленных разрушений определяется между моментами технических обслуживаний. В такие моменты предполагается, что происходит капитальный ремонт или частичная замена деталей. Сопоставление соответствующих стадий может быть полезно при выборе материалов, из которых создано техническое средство. «Скорость» износа различных материалов, даже при использовании в одинаковых условиях может существенно отличаться, также после моментов технических обслуживаний или капитального ремонта соответствующая «скорость» может измениться. Такое сопоставление фаз может помочь в выборе более надежного и долгосрочного материала технического изделия. Также данный метод, позволяет расширить статистику по различным видам технических средств, при переносе данных с одного технического средства на другие.

Для живых систем сопоставление проводится, например, для человека и млекопитающих, имеющих последовательность близких стадий старения (стадий онтогенеза). Различные исследования (фармакологические воздействия, подверженность физической нагрузке, диеты, влияние внешней среды и другие), проводятся на лабораторных животных (млекопитающих). Можно проводить как сопоставление возрастов человека и рассматриваемых животных, так и сопоставлять показатели различных систем (иммунной, эндокринной и других). Сопоставление таких показателей следует проводить только в случае, если рассматриваемые системы развиваются (изнашиваются) схожим путем. В таком случае можно предположить, что факторы, оказывающие влияние на эти системы, будут носить приблизительно близкий эффект для различных видов, что позволяет переносить данные исследований между рассматриваемыми объектами. 2.2 Математическая модель сопоставления стадий старения или накопленных разрушений однородных групп объектов

Настоящий параграф посвящен построению математической модели сопоставления стадий старения или накопленных разрушений, с использованием метода замены времени. Рассматриваются две группы объектов с близкой последовательностью стадий старения или износа. Живые и технические системы естественно рассматриваются отдельно. Обозначим т. 0(для і = 0,1,2,...,п,г0 0 - соответствует моменту рождения или начала эксплуатации технического средства, г.+1 г.) - время наступления значимых онтогенетических событий, в которые происходит заметное изменение всех метаболических процессов индивидуумов и, соответственно, уровня уязвимости, заболеваемости и смертности. Для технических систем таким моментам соответствуют периодические технические обслуживания с капитальным ремонтом и частичной заменой деталей. Рассматриваемые моменты являются марковскими на соответствующем стохастическом базисе. Обозначим щ 0 (для/ = 0,1,2,...,/?-1) - значения средних видовых скоростей старения этих объектов для живых систем, в периоды онтогенетических стадий [т(;тм). Для технических систем такую «скорость» целесообразно называть средней системной. Предполагается, что в промежутке [т,;тм) характерна фаза стабильных гомеостатических показателей, интенсивности «износа» и потери ресурсов, т.е. «протекает» очередная стадия старения или износа. Феномен многостадийности старения для живых систем, в таком предположении, может рассматриваться единообразно, но скорости старения на каждой стадии отличаются существенно. Стоит отметить, что гипотеза о постоянстве таких «скоростей» на протяжении всего времени во время прохождения каждой стадии [т(;тм) и соответствует представлениям о многостадийном старении. Полное соответствие стадий привело бы к соотношению скоростей старения или износа в форме ломаной при сопоставлении стадий. Далее все случайные процессы рассматриваются на стохастическом базисе В = (О.,Т, = ( ) 0,Р). Обозначим t = ( t)o t r процесс сопоставления возрастов при полном соответствии стадий

Математическая модель сопоставления возраста лабораторных животных (млекопитающих) и человека

Таким образом, для расчета индивидуального возраста сопоставления, необходимо знать время наступления каждого (уже случившегося) онтогенетического события. С этой целью методами компьютерного моделирования осуществляется генерация последовательности величин (2.49) для имитируемых событий. Далее проводится построение случайного процесса (2.50) и при необходимости, рассматривается процесс (2.52), построенный по аналогии на основе матрицы перехода координат (2.34). Построенные процессы позволяют вычислить «онто-хронологический» возраст индивидуума, соответствующий его текущему хронологическому возрасту. Это дает возможность применения модели сопоставления возрастов при подстановки полученного «онто-хронологического» возраста. Значение возраста животного и будет соответствовать текущему хронологическому возрасту индивидуума. График процесса (2.50) представлен на рисунке 23 приложения 1. График процесса (2.52) представлен на рисунке 24 приложения 1.

В настоящем параграфе приводится описание методов, используемых при разработке имитационной стохастической модели для сопоставления фаз старения, описание которой приводится в параграфах 2.2 и 2.4. Согласно [39], одним из основных механизмов продвижения модельного времени является метод продвижения с постоянным шагом, называемый AT. Реализация данного метода довольно проста, на конечном отрезке [0;Т] - область изменения модельного времени, строится разбиение на N равных частей, длина каждой из которых определяется как At = — = t . 1, где і] = 1,...,N, t. - узлы равномерной сетки.

При построении компьютерной имитационной модели сопоставления возрастов используется аналогичный метод, с той разницей, что построение проводится с неравномерным шагом дискретизации времени. Рассматриваемый отрезок времени [0;Г] разбивается на 0 t1 t2 ... tn_1 T узлов, таким образом, получается следующая сетка дискретизации {tii = 0JV,t0 = 0, tjv = Т}, (2.54) с шагом Att =tt- tiA, зависящим от номера /, таким, что возможно Ati+1 Ф Ati. Рассмотрим дифференциальный аналог интегрального уравнения (2.8) dyt=A-(Yt-yt)dt + S-dW, (2.55) где у = (у,)0 , г – процесс «соотношения скоростей» износа, с начальным значением yo N(a0; a2), соответствующие параметры определяются согласно описанию (2.8). Уравнение (2.55) представляет собой стохастическое дифференциальное уравнение (СДУ).

Разработка методов численного решения СДУ, остается актуальным вопросом. Одной из фундаментальных работ описывающей методы численного решения СДУ, является монография Кузнецова [34], в которой описываются методы дискретизации СДУ Ито и Стратоновича, на основе стохастического аналога формулы Тейлора. Существенным недостатком данных методов, является сложность их программной реализации. В стохастических аналогах формулы Тейлора присутствуют повторные стохастические интегралы от функционалов векторного винеровского процесса, программное описание которых и представляет сложную задачу. Также одним из известных методов решения СДУ является метод, разработанный В. Бьюси [27], основанный на общих свойствах случайных процессов, но требующий значительных вычислительных мощностей для компьютерной реализации. С учетом недостатков, описанных выше, в диссертационной работе для построения компьютерных имитационных моделей, используется численный метод Эйлера - Муруямы [34], являющийся одним из вариационных методов построения разностных схем. Простота программной реализации и обуславливает выбор данного метода.

Для построения компьютерной имитационной модели сопоставления возрастов, разработан дискретный аналог уравнения (2.55), полученный с использованием метода Эйлера-Маруямы у =yt +А- tYt -yt)-Att+S-(2.56) где ti определяются согласно (2.54), представляют собой множество узловых точек неравномерной сетки дискретизации отрезка [0;Т]; {4.} 7V(0;1) последовательность независимых стандартно распределенных гауссовских случайных величин. Стоит отметить, что скорость сходимости метода Эйлера - Муруямы имеет порядок 0.5, однако в случае независимости диффузионной части от переменной уравнения, метод Эйлера - Муруямы, оказывается аналогичным методу Мильштейна, имеющему первый порядок [34]. Для генерации последовательности случайных величин {E,t} используется следующий метод композиций, основанной на применении центральной предельной теоремы [37]. Рассматривается последовательность псевдослучайных 80 чисел {j].}12=1 - равномерно распределенных на отрезке [0;1], тогда = 777 6 7=1 приближение стандартной гауссовской случайной величины. Для генерации г/] используется датчик, генерирующий псевдослучайные числа с периодом повторения 248: tjM =(5l5?7l + 3141592221)mod 248(см. приложение 1, Листинг 1). Дискретный аналог уравнения (2.14) имеет следующий вид х = xt + Дґ.+1-у, . (2.57)

В уравнении (2.57) выражение А ,1 = 0,Ы представляет собой неравномерный шаг дискретизации модельного времени. Такой выбор обусловлен необходимостью наиболее точного вычисления времени пересечения процессом (2.57) некоторой границы УГ/) 0. В модели, УГр рассматривается как возраст животного, вводимый пользователем программы, относительного которого требуется получить соответствующий возраст человека. Величина Att определяется следующим выражением

На основе (2.28) - (2.32) и их дискретных аналогов разработана компьютерная программа, принципы работы которой представлены на рисунке 3. Текст компьютерных программ написан на языке программирования высокого уровня Borland Delphi 7.0 (фрагмент компьютерной программы представлен в Приложении 1, Листинг 2). Общий вид программы представлен на рисунке 25 приложения 1. Рисунок 3 – Схема последовательности этапов компьютерного моделирования сопоставления возрастов человека и ЛЖ. Схема, представленная на рисунке 3, состоит из 19 блоков. Блоки 1–5 соответствуют выбору и анализу онтогенетических моментов экспериментатором. В блоке 6 вычисляются средние видовые скорости. В блоке 7 осуществляется хранение начальных данных. Математическая модель и соответствующие параметры учитываются в блоках 8-10. Блок 11 – проводится разработка дискретных аналогов рассматриваемых уравнений. Дискретные модели реализуются в виде компьютерной программы (блок 12). В блоках 14 – 16 происходит переход к неравномерной сетке дискретизации. В блоке 17 выводится требуемый возраст сопоставления. В блоке 18 результаты компьютерного моделирования сопоставляются с экспериментальными данными с помощью метрики Леви-Прохорова. Визуализация данных в виде графиков осуществляется в блоке 19. Таким образом, результатом математического и компьютерного имитационного моделирования являются компьютерные программы сопоставления возрастов человека и ЛЖ, с возможностью учета индивидуального возраста.

Математическое описание зависимости атеросклеротических изменений, уровня доступности энергетических ресурсов и требуемой мощности

В параграфе также исследуется процесс, описывающий атеросклеротические изменения. Кровь, является одним из основных транспортером энергетических веществ в организме, она доставляет питательные вещества и кислород во все части тела. Однако стоит отметить, что в крови также происходит транспортировка холестерина, при избыточном содержании которого происходит его отложение на внутренней поверхности сосудов, что впоследствии приводит к затрудненному ходу крови. Избыточное содержание холестерина в крови связано со многими факторами, такими как, например, ожирение или неправильное питание. Однако способствовать атеросклеротическим изменениям, происходящим внутри сосудов, могут и другие факторы такие как: возрастные изменения в гормональной системе, повреждение эндотелия, накопление в гладкомышечных клетках натрия и кальция. Таким образом, атеросклероз классифицируется как болезнь старения, влияние на которую оказывают многие независимые факторы [109].

Увеличение закупоренности сосудов приводит к снижению пропускной способности, а как следствие и снижению уровня доступности энергетических веществ.

Обозначим R = (Rt) 0 - уровень пропускной способности сосудов. Процесс U = (Ut)t 0 - изменение уровня закупоренности сосудов с возрастом.

В рамках данной модели будем считать, что процессы, отвечающие за пропускную способность и закупорку сосудов взаимообратные, то есть Rt = (Ut)1. (3.30) На стохастическом базисе В = (П,Т, F = 0Ft)t o,P) зададим процесс Ut = U0+X + S-Wt, (3.31) где Л 0 - угловой коэффициент сноса винеровского процесса; 102 Ф О - коэффициент диффузии; W = (Wt\ -стандартный винеровский процесс; U начальный показатель закупоренности сосудов, предполагается что U0 = 0. Процесс (3.31) рассматривается в виду предположения о росте закупоренности сосудов в течение жизни человека, также учитываются различные, как внешние, так и внутренние случайные факторы в форме аддитивного винеровского процесса.

Основным предположением рассматриваемой модели является то, что пропускная способность сосудов и уровень доступности энергетических ресурсов должны обеспечивать нормальное функционирование организма, т.е. превышение (и быть может, нестрогое) средней удельной мощности, необходимой для выживания. В таком предположении целесообразно рассмотреть следующее неравенство: где B(t) определяется выражением (3.29), V(t) определяется выражением (3.24), с учетом (3.30):

В уравнении (3.40) введем следующие замены = a 0, — = c 1тогда V0-u а уравнение (3.40) примет вид : Qxp{j3t} + a Qxp{j3t + yt} = c. (3.41) В уравнении (3.41) введем следующие замены: {3 + y = 6 0,Gxp{t} = x 0. Тогда (3.41) представляет: xр+a-xв=c, (3.42) уравнение (3.42) не имеет явного решения в общем случае, но с требуемой точностью может быть вычислено численно. Обозначим x0 - решение уравнения (3.42). Предложение. В предположениях (3.35) - (3.42) глобальный максимум функции (3.35) достигается в точке t0=\nx0, (3.41) где x0 - решение уравнения (3.42).

Далее рассматривается задача о пересечении винеровским процессом с линейным сносом некоторой границыA 0. Здесь A = Y(t0), т.е. рассматривается значение (3.35) в точке (3.41). Обозначимт = inf(t 0: Ut А) - первый момент пересечения процессом (3.31) границы А. Тогда справедливо равносильно О + Ъ-Е[Г ) = А, таким образом Е(Т ) =

Основные принципы и методы построения компьютерной модели зависимости атеросклеротических изменений и уровня доступности энергетических ресурсов организма совпадают с методами, описанными в параграфе 2.6 главы 2. Неравномерная сетка дискретизации используется с целью определения более точного момента пересечения выражения (3.31) границы (3.35). Величина шага At{ - неравномерной сетки дискретизации определяется следующим образом: Att = — /fc -Utj\ s) + j /fe -UtjI A (3.46) где Yt и Ut дискретные аналоги выражений (3.35) и (3.31) соответственно; N - параметр дискретизации; є 0 - требуемая точность. Дискретный аналог выражение (3.31): Utl+1 = Ut. + A-Ati + S- д/Atj ft., (3.47) где ti - множество узловых точек неравномерной сетки дискретизации отрезка [0;Л; Аґ 0 определяются выражением (3.46); 107 {} - независимые одинаково распределенные случайные величины с

Текст компьютерных программ написан на языке программирования высокого уровня Borland Delphi 7.0 (см. Приложение 2, Листинг 4). Графики функций (3.24), (3.29) и процесса (3.31) представлены в приложении 2 на рисунках 27 - 29. Результаты компьютерного имитационного моделирования представлены на рисунке 9. Общие принципы работы компьютерной программы представлены на рисунке 10. Требуемый уровень адекватности достигается выбором параметров модели в предположения о нормальном распределении отклонений. Естественно такое рассмотрение при выборе параметров является довольно примитивным и является демонстрационным, допускает легкие обобщения и может служить основой для первичного построения моделей изменения процессов липидного обмена.

Схема, представленная на рисунке 10, состоит из 10 блоков. Блок 1 соответствует анализу первоначальных данных изменения показателей, описываемых в модели. Хранение начальных данных осуществляется в блоке 2. Математические модели (3.23) - (3.35) и соответствующие параметры учитываются в блоке 3. Блок 4 – разработка дискретных аналогов математических моделей. Отладка и настройка параметров модели осуществляется в блоке 5. Дискретные аналоги математических моделей (3.23) – (3.35) реализуются в виде компьютерной имитационной программы (блок 6). В блоках 7 – 9 происходит переход к неравномерной сетке дискретизации. В блоке 10 выводится момент времени, соответствующий пересечению (3.34) и (3.35). Визуализация данных в виде графиков осуществляется в блоке 11. Результатом математического и компьютерного имитационного моделирования являются компьютерные программы зависимости атеросклеротических изменений и уровня доступности энергетических ресурсов организма.