Моделирование стохастических объектов с переменным числом однородных структурных элементов Карев Михаил Андреевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Математические модели теоретической биологии .25

1.1 Генезис и развитие математического моделирования биологических процессов 25

1.2 Способ моделирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов 27

Глава 2. Класс моделей функционирования транспозонов 32

2.1 История открытия, изучения и моделирования транспозонов .32

2.2 Математическая модель динамики размножения транспозонов .37

2.3 Математическая модель митотически активных клеток в условиях активизации транспозонов 40

2.4 Компьютерные имитационные модели функционирования транспозонов .44

Глава 3. Класс моделей механизмов укорочения теломер клеток в процессах старения и развития патологических отклонений .48

3.1Роль теломер в старении 49

3.2 Анализ последних исследований в области моделирования укорочения теломер в клеточных системах 51

3.3 Описание класса математических моделей укорочения теломер клеток 53

3.3.1 Математическая модель укорочения теломер клеток 55

3.3.2 Свободнорадикальные повреждения в математической модели укорочения теломер клеток .58

3.3.3 Процесс кроссинговера в математической модели укорочения теломер клеток, учитывающей свободнорадикальные повреждения..60

3.3.4 Математическая модель укорочения теломер клеток в условиях ассиметричной пролиферации стволовых клеток .63

3.3.5 Описание математической модели укорочения теломер в условиях активной теломеразы и при отсутствии данного фермента 65

3.4 Компьютерные имитационные модели укорочения теломер клеток, проверка адекватности модели динамики распределения теломер 71

Глава 4. Способ обработки данных мониторинга АД, основанный на наложении результатов измерений и анализе циркадных ритмов .78

4.1 Оптимизация процедур усреднения в процессе анализа циркадных ритмов АД 79

4.2 Алгоритм обработки данных мониторинга АД .87

4.3 Система управления информационными ресурсами 91

4.4 Программа, реализующая алгоритм обработки и анализа данных мониторинга АД 93

4.5 Анализ результатов компьютерной реализации способа обработки данных мониторинга АД 95

Выводы и заключение 97

Список литературы

• Способ моделирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов
• Математическая модель митотически активных клеток в условиях активизации транспозонов
• Математическая модель укорочения теломер клеток
• Система управления информационными ресурсами

Введение к работе

Актуальность темы. Исследование биологических объектов методами математического и компьютерного имитационного моделирования играет важную роль в современной науке. Большое значение при этом имеет проблема моделирования и анализа объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов. Близких – но не совпадающих, имеющих стохастические отличия. В литературе этому вопросу уделяется значительное внимание^1,2,3. Для большого числа объектов атрибуты структурных элементов такого рода могут быть заданы бинарно. В качестве объектов исследования в настоящей работе рассматриваются биологические структуры. К бинарным атрибутам таких структур могут относиться, например, состояния метилирования и деметилирования ДНК, режимы переключений средних значений показателей (для дня и ночи) циркадного ритма артериального давления (АД) человека, наличие или отсутствие фермента теломеразы в группе клеток, активный и неактивный мобильный генетический элемент, называемый транспозоном, состояния экспрессии гена. Предметом исследования выступают математические модели, построенные путем наложения структурных элементов, рассматриваемых как паттерн. Большинство авторов при построении математических моделей использовали в своих работах методы моделирования, основанные на ветвящихся процессах^4,5, методе Монте-Карло^6,7, либо усредняли значения по количеству паттернов. Однако при моделировании ДНК важно учитывать, что она имеет сложную (в том числе стохастическую) структуру, на которую постоянно влияет большое количество внутренних и внешних факторов. Это же относится к моделированию динамики АД, с которым неразделимо связана сердечно-сосудистая система с её нерегулярными меняющимися показателями. Следовательно, при изучении объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов стохастический^8,9,10 подход является актуальным.

¹ Chia, N. Dynamics of gene duplication and transposons in microbial genomes following a sudden environmental change / N.
Chia, N. Goldenfeld // Physical Review. – 2011. – № 83(2).

² Shan, E. Transposon amplification in rapid intrabaraminic diversification / E. Shan // Journal of Creation. – 2009. – № 23(2).
– P. 110–117.

³ Kapitanov, G. A. Mathematical Model of Cancer Stem Cell Lineage Population Dynamics with Mutation Accumulation and
Telomere Length Hierarchies / G. A. Kapitanov // Mathematical Modelling of Natural Phenomena. – 2012. – Vol. 7. – P. 136–
165.

⁴ Rubelj, I. Stochastic mechanism of cellular aging – abrupt telomere shortening as a model for stochastic nature of cellular
aging / I. Rubelj, Z. Vondracek // Journal of Theoretical Biology. – 1999. – Vol. 197. – P. 425–438.

⁵ Wein, L. M. Estimation of replicative senescence via a population dynamics model of cells in culture / L. M. Wein, J. T. Wu
// Experimental Gerontology. – 2001. – Vol. 36. – P. 79–88.

⁶ Proctor, C. J. Modelling telomere shortening and the role of oxidative stress / C. J. Proctor, T. Kirkwood // Mechanisms of
Ageing and Development. – 2002. – Vol. 123. – P. 351–363.

⁷ Qi, Q. Mathematical modelling of telomere Dynamic: diss. … Ph. D. : Qi Qi. – Nottingham. -2011. – 210 p.

⁸ Branciamore, S. Epigenetics and Evolution : Transposons and the Stochastic Epigenetic Modification Model / S.
Branciamore, A. S. Rodin, G. Goroshin, A. D. Riggs // AIMS Genetics. – 2015. – № 1 (2). – P. 148–162.

⁹ Ahmed, S. A. Multichannel Blind Deconvolution Using the Stochastic Calculus for the Estimation of the Central Arterial
Pressure / S. A. Ahmed, M. El-S. Waheed, M. E. Nermeen // Mathematical Problems in Engineering. – 2010. – P. 1–21. –
ISSN 1024-123X.

¹⁰ Grasman, J. Stochastic modelling of length dependent telomere shortening in Corvus monedula / J. Grasman, H. M.
Salomons, S. Verhulst // Journal of Theoretical Biology. – 2011. – Vol. 282. – P. 1–6.

В диссертационной работе моделирование осуществляется на основе процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах. Этот способ описания моделей является современным и очень удобным для построения компьютерных имитационных моделей. Задачи, решаемые в работе, сводятся к оптимизационным и задачам оценивания распределений. В работе реализованы соответствующие вычислительные процедуры, позволившие разработать систему единообразных алгоритмов моделирования и соответствующий им комплекс программ. Итогом численного моделирования является не только проверка адекватности соответствующих моделей, но и их анализ, включающий построение оптимальных режимов, а также оценок моделируемых систем.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка способов построения и анализа стохастических имитационных моделей на основе исследования объектов теоретической биологии, допускающих бинарные описания. Также необходимо создание численных методов и алгоритмов, реализующих данные модели, и их воплощение в виде комплекса программ на языках высокого уровня.

Для достижения поставленных целей в работе были поставлены следующие задачи:

1. Разработать и теоретически обосновать математические модели процессов, протекающих в ДНК и математические модели для анализа, обработки и оценки данных мониторинга АД, использующие общий способ описания на основе процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах.

2. Реализовать комплекс программ для численного стохастического имитационного моделирования на нескольких языках программирования с последующим развитием одного блока комплекса в самостоятельный интернет-ресурс, который сделать на основе оригинальной системы управления контентом.

Методы исследования. Математические модели разработаны на основе
описаний процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах.
Неизвестные параметры вычисляются методом наименьших квадратов (МНК) и
методом доверительных интервалов. Нелинейная регрессия осуществляется
полиномами шестой степени, а также тригонометрическими рядами Фурье. Для
нахождения оптимальных параметров нелинейных регрессионных моделей
применяется метод Ньютона-Гаусса. При доказательстве основных теорем
используются методы из работ Р. Ш. Липцера и А. Н. Ширяева^11,12, А. А. Бутова¹³.
Для создания комплекса программ применяются методы объектно-

ориентированного программирования на языках высокого уровня Borland С++ Builder 6.0, Borland Delphi 7, а также на языке программирования PHP с

¹¹ Липцер, Р. Ш. Статистика случайных процессов (нелинейная фильтрация и смежные вопросы) / Р. Ш. Липцер,
А. Н. Ширяев. – М. : Наука, 1974. – 696 с.

¹² Липцер, Р. Ш. Теория мартингалов / Р. Ш. Липцер, А. Н. Ширяев. – М. : Наука, 1986. – 512 с.

¹³ Бутов, А. А. Элементы стохастического исчисления : методическое пособие / А. А. Бутов. – Ульяновск : УлГУ,
1996. – 25 с.

использованием базы данных MySQL и HTML/CSS/JavaScript для визуализации. Проверка адекватности моделей проводится сопоставлением характеристик экспериментальных данных с результатами компьютерного имитационного моделирования, как на основе прямых сопоставлений (методами МНК, Леви-Прохорова), так и на основе косвенных сравнений.

Научная новизна. Результаты настоящей диссертационной работы являются
актуальными и новыми. В диссертационной работе разработан новый способ
построения и анализа стохастических имитационных моделей объектов
теоретической биологии, допускающих бинарные описания. При разработке

данного способа были построены новые математические и компьютерные
имитационные модели на основе процессов телеграфного типа в

семимартингальных терминах. Сформулированы и доказаны новые теоремы.
Разработан новый способ обработки и анализа данных мониторинга АД, найдено
оптимальное число измерений АД, необходимое для этого анализа. По итогам
имитационного моделирования распределения клеток по длинам теломер оказалось,
что модель явилась косвенным подтверждением физиологического объяснения
«предела Хейфлика». Было определено среднее время достижения данного предела
для популяции фибробластов человека. Также выявлены зависимости

распределения времени прекращения пролиферативной активности популяции клеток от их распределения по длинам теломер.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Математические модели функционирования активных транспозонов.

4. Класс математических моделей укорочения теломер популяций клеток, учитывающий важные онтогенетические факторы.

5. Математическая модель системы переключений режимов при поддержании циркадного ритма артериального давления и способ анализа и обработки данных мониторинга АД.

6. Теорема об оптимальном уровне полиплоидии в клетках с активизированными транспозонами.

7. Теорема о выборе оптимального числа наблюдений при выявлении средних значений циркадного ритма АД.

8. Комплекс программ для численного стохастического имитационного моделирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов.

Достоверность результатов. Достоверность в настоящем диссертационном исследовании обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их исследования, формулировок и доказательств теорем, аналитических и численных методов расчета, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретической значимостью обладают разработанные способы построения и анализа стохастических имитационных моделей на основе исследования объектов теоретической биологии,

допускающих бинарные описания. Практическая значимость диссертационной работы заключается в том, что стохастические имитационные модели и комплекс программ, их реализующий, могут найти применение при анализе медико-биологических данных. Результаты диссертационного исследования также могут использоваться в учебном процессе при обучении студентов математических и медицинских специальностей.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научной конференции молодых ученых УлГУ, проходившей в рамках развития деятельности студенческих объединений УлГУ «Стохастические модели теоретической биологии» (Ульяновск, 2013 год); 9-ой Международной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы математики, физики, химии, биологии» (Москва, 2013 год); 30-ой Международной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы математики, физики, химии, биологии» (Москва, 2015 год); 32-ой Международной научно-практической конференции «Естественные и математические науки в современном мире» (Новосибирск, 2015 год); 6-ой Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы естественных и технических наук» (Ставрополь, 2015 год).

Личный вклад автора. Постановка задач осуществлялась совместно с научным руководителем профессором Бутовым А. А. Разработка математических и компьютерных имитационных моделей, доказательство теорем, анализ полученных результатов и выводы из них сделаны автором самостоятельно.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 7 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. Список работ приведен в конце автореферата.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и заключения, списка литературы из 113 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертационной работы составляет 141 страница, в том числе 110 страниц основного текста (из них 12 страниц списка литературы) и 31 страница приложений. Диссертация содержит 43 рисунка, 6 таблиц и 3 блок-схемы.

Способ моделирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов

Математическое моделирование является одним из основных инструментов изучения человеком явлений окружающего его мира. Начало этому методу было положено в XV веке. К прародителям математического моделирования относятся такие великие ученые, как Леонардо да Винчи, рассмотревший в рамках еще зарождавшейся в XV-XVI веках механики движение животных [2], и выдающийся математик XVIII века Л. Эйлер, создавший математическую модель сердца [46]. Знаменитый физик XIX века Герман Гельмгольц также использовал в своих работах по физиологии зрения и слуха в качестве инструмента математическое моделирование [18]. Австрийский биолог Грегор Мендель считается основоположником генетики. Его работы (см. [64], [88]) являются прекрасной иллюстрацией плодотворности применения математических идей для проникновения в самую сущность биологических явлений. Сформулированные им на строгом математическом уровне закономерности наследования моногенных признаков были первым шагом на пути к современной генетике. В настоящее время эти закономерности называют Законами Менделя [17]. Старение – это процесс непрерывного разрушения, присущий всем объектам живой и неживой природы. На данный момент существует несколько десятков теорий старения. Первая же осознанная четкая модель старения сформулирована также на математическом языке Б. Гомперцом [70] в 1825 году. Она до сих пор наиболее просто и ясно описывает смертность человека. В ХХ веке экспериментальный подход в биологических исследованиях начал сталкиваться с определенными границами и на смену ему пришли математические методы. Развитие методов обработки результатов экспериментов прежде всего методами математической статистики определяло систематическое использование математики. А на базе использования таких методов возникла специальная наука – биометрия. Сокращение описания результатов эксперимента, выявление эмпирических функциональных связей и подбор формул для их описания также обусловливала использование математики. Примером могут служить многочисленные уравнения роста (см. например [110], [68]). К таким уравнениям, например, в нелимитированной среде относится уравнение американского математика, статистика Альфреда Лотки, а также итальянского математика и физика Вито Вольтерра [84]. Известна их совместная модель взаимодействия двух видов типа «хищник-жертва», называемая уравнением Лотки-Вольтерры [68]. В последние десятилетия изучение систем высокой степени сложности породило ряд новых направлений таких, например, как теория автоматов, теория игр, динамическое программирование. Матричные методы, теории групп, топологические методы также часто используются при исследовании биологических объектов.

В связи с усложнением математических средств, используемых в биологии, все более широкое применение находят вычислительные машины. Автоматизация, быстрота выполнения операций машинами позволяют подвергать обработке большой объем данных и открывают новые перспективы для биологических исследований. При этом анализ и уточнение данных могут производиться непосредственно в ходе выполнения эксперимента, так что исследователю предоставляется возможность получать необходимые результаты тогда, когда еще существует возможность изменения направления эксперимента. Более того, в программе выполнения алгоритма на электронно-вычислительной машине (ЭВМ) могут задаваться бинарные (и не только) условия, влияющие на ход выполнения эксперимента. То есть ЭВМ может сама по заранее заданной программе вести эксперимент, меняя ход его выполнения в зависимости от получаемых результатов. К тому же некоторые эксперименты, связанные с исследованиями быстро протекающих процессов, вообще принципиально невыполнимы без использования быстродействующих технических средств и вычислительных машин. Еще большее значение имеют ЭВМ для создания в биологии математических моделей. Биологические системы часто описываются нелинейными уравнениями, системами из большого числа дифференциальных уравнений или сложными логическими схемами, так что после формулировки основных положений анализ модели без использования вычислительной техники оказывается столь трудоемким, что она становится непродуктивной.

Проникновение математических методов и математического метода мышления вообще в различные области биологических исследований показывают, что этот процесс интенсивно продолжается и еще далек от завершения. Направления и исследования по существу являются лишь первыми шагами и, по-видимому, отражают лишь основные тенденции процесса прогрессирующего использования математических методов в биологии и медицине.

При построении математических моделей фундаментальной основой послужила схема, рассмотренная в [37]. Однако в большинстве случаев к этапам, описанным в монографии Самарского добавлялись этапы (а иногда и происходила их замена), необходимые для стохастического имитационного моделирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов.

На первом этапе моделирования происходит изучение объекта. Общие сведения об объекте могут быть получены путем реальных экспериментов, либо статистическим анализом. По итогам выполнения первого этапа моделирования выдвигается ряд важных гипотез и предположений относительно моделируемого объекта. Причем основной гипотезой является возможность выделения у изучаемого объекта однородных структурных элементов, а также их бинарных атрибутов. На данном этапе также происходит определение целей моделирования и уточнение объекта, так как некоторые формальные аспекты могут не влиять на поведение объекта и модели.

Второй этап посвящен интерпретации биологических связей и закономерностей в математический язык. Также на этом этапе устанавливаются параметры имитационной модели. Математические модели настоящей работы построена на основе описаний процессов телеграфного типа в семимартингальных терминах. Сутью этих методов является описание закономерностей процессов, протекающих в биологических системах, в терминах стохастического исчисления. Факторы, влияющие на состояния биологической системы, но не известные биологу или не учитываемые при исследовании, участвуют в таком описании в форме стохастических компонент случайных процессов. Это дает возможность формулировать в строгом математическом виде биологические закономерности, определяющие динамику развития и функционирования биологических систем. Данные закономерности, представленные в форме стохастических уравнений, являются легко алгоритмизуемыми. Таким образом, возникает возможность компьютерного имитационного моделирования процессов функционирования объектов с переменным числом близких по строению структурных элементов.

Математическая модель митотически активных клеток в условиях активизации транспозонов

В данном параграфе рассматривается модель митотически активных (т.е. не постмитотических, и не клеток с затухающей митотической активностью) клеток. Для митотически активных клеток характерно явление полиплоидии. Митоз -часть клеточного цикла, в котором хромосомы в клеточном ядре разделяются на два идентичных набора. В общем, митоз часто сопровождается цитогенезом, который делит цитоплазму, органеллы и клеточную мембрану в две новые клетки, содержащих примерно равные доли этих компонентов. Митоз и цитогенез вместе определяют митотическую фазу деления клеток человека - разделение материнской клетки на две дочерние, генетически идентичных друг другу и их родительской клетке. Митоз проходит только в эукариотических клетках, причем существуют различные вариации его протекания. Основным результатом митоза и цитогенеза является передача генома родительской клетки двум дочерним. Однако не всегда такая передача успешна. Во время митоза могут возникать ошибки, особенно в начале эмбрионального развития человека [85]. Так эндоредупликация (или эндорепликация) происходит, когда хромосомы дублируются, но клетка впоследствии не разделяется. Это приводит к образованию полиплоидных клеток. Наряду с многими, как положительными, так и отрицательными эффектами этого явления, наблюдается некоторая взаимосвязь его с эффектами активизации транспозонов.

Пусть B = (Q,T,F = (F) t 0 ,P) - стохастический базис с обычными условиями Деллашери [14]. При t є [0,1] заданы точечные процессы Aл = (At Wi и Bм = (Bt/і)0 t 1, определяющие позиции активных транспозонов на хромосомах с нормированными длинами (равными 1). В таких обозначениях наличие активных транспозонов может быть обозначено единичным значением процесса телеграфного типа

Взаимосвязь явления полиплоидии с эффектами активации транспозонов проявляется в существовании некоторых компромиссных уровней (как полиплоидии, так и активации транспозонов), которые позволяют достигать значений, оптимальных с точки зрения угроз канцерогенеза, с одной стороны, и мутагенеза активации транспозонов, с другой стороны.

Пусть в клетке существует к \ (идентичных) копий хромосомы. Тогда локусы активности транспозонов, разрушающие работу нормальной ДНК могут

Однако, полиплоидия (и это особенно наглядно демонстрирует поведение гепатоцитов) приводит к угрозе канцерогенеза, которую можно в первом приближении представить в виде вероятности её роста Ф2т(к) = \-е-ртк (2.17) с задачей Ф2т(к) = \-е-ртк -мпіп, (2.18) где р - коэффициент канцерогенной активации генов на любой из к аллельных хромосом при к -полиплоидии. Таким образом при формировании полиплоидных структур (наряду с иными задачами и причинами её возникновения) решается задача оптимизации, аддитивно формирующаяся из подзадач (2.16) и (2.18): - некоторый, экспериментально (на основе эволюционного обоснования полиплоидии) определяемый коэффициент пропорциональности.

Заметим, что количество активных транспозонов существенно ниже их общего числа. Это приводит к соотношению 1«//, а также к тому, что = -1п/?»1, поскольку общая генетическая масса активных транспозонов существенно меньше общего объема хромосомы.

Следовательно, задача (2.19) редуцируется в приближенную задачу поскольку Ч ) = Ф(х) + о(х). Теорема 1. Решение задачи (2.20) существует и определяется трансцендентным уравнением

Для визуализации моделей настоящей главы была разработана компьютерная имитационная модель. Разработка и анализ представленных имитационных моделей осуществлялись согласно этапам общей схемы имитационного моделирования, рассмотренной во втором параграфе Главы 1. Все этапы построения компьютерной имитационной модели представлены в виде следующей универсальной для этого класса моделей схемы, представленной на рисунке 2.1. Рисунок 2.1 – Схема программы построения класса компьютерных имитационных моделей функционирования транспозонов. В качестве основы для реализации вычислительных алгоритмов использован язык программирования Borland C++ Builder 6. Блок настроек интерфейса программы позволяет задавать различные параметры, такие как интенсивность появления и интенсивность элиминирования транспозонов, длина оперона или отдельного гена, число и максимальная длина экзона, максимальная длина транспозонов, интенсивность канцерогенеза, позволяет выбирать время моделирования, дискретность и количество траекторий. Общий вид программы представлен на рисунке А.1 приложения А.

Интерфейс программы также позволяет визуализировать процесс встраивания транспозонов с возможностью подсчета мутаций (делеций, инверсий), порожденных встраиванием. Также мутации с вероятностью могут быть исправлены. Стоит отметить, что имеют место прямые зависимости между встраиванием транспозона и появлением мутации, также как и вырезанием и исправлением мутации. Длина отдельного экзона, длина транспозона и координата положения экзона в гене или опероне выбирается случайным образом исходя из равномерного распределения на отрезке от 0 до заданного параметра протяженности гена или оперона. Процесс встраивания транспозона схематично изображен на рисунке А.2 приложения А. Фрагмент программы реализации метода расчета и вывода динамики размножения транспозонов в генах человека на протяжении жизни при различных параметрах, а так же визуальное представление встраивания транспозона в ген представлен в листинге А.2 приложения А. Вычислительный алгоритм для программной реализации стохастической модели (2.1) представлен на блок-схеме 2.1.

На рисунке А.3 приложения А слева направо представлены динамики размножения транспозонов при различных параметрах. Динамика размножения транспозонов в генах человека на протяжении жизни зависит от различных параметров. При интенсивности появления равной интенсивности элиминирования динамика выглядит как на рисунке 2.3 (а), при интенсивности появления большей интенсивности элиминирования как на рисунке 2.3 (б), а при интенсивности появления меньшей интенсивности элиминирования как на рисунке 2.3 (в). При построении стохастических кривых бралось усреднение значений по 800 траекториям.

Одной из целей настоящей главы было определение компромиссных уровней (как полиплоидии, так и активации транспозонов), которые позволяют достигать значений, оптимальных с точки зрения угроз канцерогенеза, с одной стороны, и мутагенеза активации транспозонов, с другой стороны. На рисунке 2.2 представлен график зависимости искомого целевого функционала от уровня полиплоидии.

Математическая модель укорочения теломер клеток

В настоящей модели процесс изменения числа клеток в популяции практически представляет собой многомерный семимартингал [14]. Изменения состояния клеток определяются скачками точечных (считающих) процессов. Такое представление позволяет моделировать независимые реализации процесса развития популяции. Также это дает возможность в любой момент времени строить эмпирические функции распределения клеток по длинам их теломер и выявлять зависимости показателей популяции от параметров модели. Например, позволяет устанавливать зависимость достигаемого популяцией клеток числа удвоений численности (PD) от уровня свободных радикалов или интенсивности деления клеток, зависимость времени прекращения пролиферации популяции от соотношения параметров модели, зависимость относительного числа делящихся клеток, а соответственно, и пролиферативного потенциала культуры от PD и т.д.

В модели рассматриваются следующие механизмы изменения длины теломер: регулярное укорочение теломер, возникающее при делении клетки, укорочение вследствие накопления однонитевых повреждений теломер, вызванных оксидативным стрессом, а также учитывается деление клеток с активной теломеразой, которое происходит без укорочения длины теломер вследствие наращивания концевых участков ДНК перед репликацией.

Предполагается, что популяция клеток распределены бинарно: I - клетки с активной теломеразой, деление которых осуществляется с последующим восстановлением теломерных участков ферментом теломеразой; II - клетки, в которых отсутствует теломераза и, соответственно, при каждом делении происходит регулярное уменьшение длины теломеры. По мере укорочения теломерных участков происходит снижение интенсивности деления клеток, а при достижении теломерами критической длины, клетки утрачивают способность к пролиферации. Все клетки подвержены повреждениям ДНК свободными радикалами, вследствие чего также происходит уменьшение длины теломер.

Количество клеток в каждой группе в момент времени t определяется функциями G(t) и F(t) соответственно. Общее число клеток в популяции представляет собой сумму этих величин. Каждая группа клеток представляет собой совокупность подгрупп, которые составляют клетки с различной длиной теломеры. Подобное представление дает возможность наблюдать распределение популяции клеток по длинам теломер в любой момент времени.

Пусть считающий процесс BG =(B?)t Q представляет собой число актов деления клеток при активной теломеразе (группа I). Процесс RG = (i%0 - есть число клеток группы I, у которых произошло повреждение теломеры свободными радикалами. Аналогично процессы BF = (BF)t 0, RF = (Rf)t 0 представляют собой число актов деления и повреждения теломер клеток соответственно в группе II. Число апоптозов клеток в группах I и II определяются точечными процессами D =(Д ), 0 и DF = (DF)t 0 соответственно. В ходе развития клеток снижается активность теломеразы (например, при дифференцировке стволовых клеток), после чего, пройдя определенное число актов деления (лимит Хейфлика), утрачивается возможность пролиферации. В рассматриваемой модели число клеток, утративших активность теломеразы (т.е. перешедших из I во II группу) определяется считающим процессом S = (St)t 0, а соотношения процессов BG,RG,BF,RF,DG,DF,S определяют значения функций G(t) и F(t). Пусть N(t) - общее число клеток в популяции в момент времени /, которая включает в себя клетки двух групп: N(t) = G(t) + F(t), (3.26) где G(t) - число клеток с активной теломеразой; F(t) - число клеток, утративших действие данного фермента. Число клеток популяции, способных к восполнению теломерных участков при делении за счет активности теломеразы, выражается равенством: M{t) G(t)= &t(0 (3-27) к=\ где M(t) - максимальная (по всем клеткам популяции) длина теломеры в момент времени /, выраженная в условных единицах, которые представляют собой среднее число пар оснований (ПО) нуклеотидов, теряемых вследствие «недорепликации» при делении клетки, gk(t) - число клеток с активной теломеразой (группа I), длина теломеры которых равна к. Значение процесса gk(t), k = 1,2,..JH(t) в каждый момент времени t выражается следующим соотношением:

Опишем подробнее каждое слагаемое в (3.28). Начальное количество клеток группы I с теломерой длины к равно gk(0). Процесс Bk(t), к = 1,2,..М() представляет собой число делений клеток с теломерой длины к. Процесс Rkj(t), к = 1,2,..,M(t), і = 1,2,...,к -1, определяет число клеток, которые вследствие случайных повреждений свободными радикалами утратили участок теломеры длиной /. Поэтому, общее число клеток, которые имели теломеру длины к и по причине свободнорадикальных повреждений произошло укорочение, равно

Также приведем описание слагаемых в (3.30). Процесс Bk(t), к = 1,2,..M(t) представляет собой число клеток, при делении которых происходит регулярное укорочение теломер двух образовавшихся дочерних клеток на одну условную единицу. Т.е., длина теломеры этих клеток уже равна к-1, и следовательно, выражение вычитается. Соответственно, число дочерних клеток, длина теломеры которых стала равной к после деления клеток с теломерой длиной к + 1, равно

Система управления информационными ресурсами

Практически вся информационная часть сайта состоит из редактируемых на странице блоков-модулей (контейнер с информацией, выводящейся по определенному шаблону и доступной для редактирования администратором). Это контейнер содержащий в себе информацию, выводящуюся по определенной схеме при помощи модулей системы. Это основное наполнение сайта информацией. Список этих блоков задается при установке системы и не подлежит изменению администратором, только программист может добавить новый модуль в список. Редактирование этих элементов доступно после авторизации на сайте в роле администратора, они выделены пунктирной линией. Описываемая система позволяет решить большинство проблем, связанных с разработкой сайтов. Стоит заметить, что сайт полностью адаптирован под мобильные устройства (планшетные компьютеры, смартфоны и т.д.).

Пациенту предлагается измерять артериальное давление несколько раз в сутки. Измерения должны производиться и в ночное время. Для загрузки, просмотра и диагностики артериальной гипертонии был разработан веб-ресурс на базе оригинальной системы управления контентом. Данный интернет-ресурс представляет сайт в сети интернет с удобным интерфейсом ввода и просмотра данных. Для начала работы необходимо зарегистрироваться (либо авторизоваться) на сайте, затем пользователю будет предложено заполнить специальную анкету. Анкета является неотъемлемой и важной частью для достоверного подсчета значимых показателей. В ней пользователь указывает свой пол, возраст, вес, рост, примерное время отхода ко сну и пробуждения, хронические болезни, такие как сахарный диабет, нарушение ритма сердца, варикозная болезнь нижних конечностей, ХСН, наличие инсультов, инфарктов и т.д. Эти данные необходимы для более точного прогнозирования и корректировки введенных пользователем данных по систолическому АД, диастолическому АД и частоте сердечных сокращений (ЧСС).

После заполнения анкеты пользователь может начинать загружать данные в программу. Предусмотрено два способа загрузки данных измерения: каждый раз после измерения или используя импорт заполненного файла в формате .csv. Шаблон для заполнения скачивается с того же ресурса (таблица В.2 приложения В). Затем, перейдя на вкладку «Просмотр данных», выбрав по фильтру период мониторинга, пользователь может просмотреть свои данные в виде таблицы, графика, либо уже обработанные алгоритмом анализа данных мониторинга АД. Также имеется возможность выгрузить данные либо за определенный период, либо полностью в формате .csv.

Результаты усредненного суточного мониторинга АД (УСМАД) позволяют получить ряд индексов, такие как степень ночного снижения АД (СНСАД), тип суточного профиля, степень гипертонии (таблица В.3 приложения В). Также возможно вывести ряд дополнительных индексов, таких как нагрузка давлением, вариабельность АД, утренний пик подъема и другие, однако на практике данные измерения применяются редко. СМАД позволяет рассчитать дополнительные индексы, такие, например, как вариабельность АД, утренний пик АД, нагрузка давлением, амбулаторный индекс жесткости артерий и т.д. Однако их прогностическое значение в настоящее время неясно и, чаще всего, к ним относятся, как к экспериментальным, и не применяют на практике. На практике для анализа суточного ритма чаще всего используют простой и надежный метод на основе анализа показателя СНСАД. Его применение подразумевает первоначальный расчет средних значений АД для времени сна и бодрствования. По введенным пользователем данным, программа мониторинга рассчитывает среднее АД, средние показатели САД, ДАД и СрАД для дня и ночи. При оценке средних величин, полученных при мониторировании АД, учитываются нормативы средних величин АД, рекомендованные российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и Всероссийским научным обществом кардиологов [35].

В физиологических условиях у большинства здоровых людей в ночное время происходит снижение АД по сравнению с дневными показателями. Для оценки суточного ритма АД используют показатель степени ночного снижения АД (СНСАД), который и показывает разницу между дневным средним и ночным. В зависимости от СНСАД выделяют несколько типов суточного профиля АД: 1) Night-peakers, пациенты с ночной гипертензией. 2) Non-dipper, пациенты с недостаточным снижением АД. 3) Dippers, нормальный циркадный ритм АД. 4) Over-dippers или extreme-dippers, пациенты с чрезмерным ночным снижением АД. Оценка нагрузки давлением производится на основе подсчета показателя индекса измерений САД для дня и для ночи и ДАД для дня и для ночи.

Алгоритм построения УСМАД позволяет получить суточный мониторинг в домашних условиях с учетом сезонных, недельных и суточных колебаний артериального давления, а программная реализация и размещение в сети делает доступным данный комплекс программ для большего числа пользователей