Введение к работе
Актуальность работы
Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), - ВИЧ-инфекция, - в финале которой развивается смертельный синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД), признана одним из опаснейших инфекционных заболеваний человека. Главная опасность ВИЧ-инфекции, определяющая ее социальное значение, - практически неизбежная гибель инфицированных в среднем через 10-11 лет после заражения ВИЧ. Начавшаяся в конце 70-х годов пандемия ВИЧ-инфекции, по оценочным данным Программы Организации объединенных наций по СПИДу (ООН СПИД) и Всемирной Организации Здравоохранения к началу 2007 г. унесла жизни более 25 млн. жителей Земли. Еще 40,3 млн. человек к этому времени были инфицированы ВИЧ, и только в течение 2006 г. заразилось 4,9 млн. человек.
Борьба с ВИЧ/СПИДом - одна из целей, сформулированных в Декларации тысячелетия Организации Объединенных Наций, принятой ООН 8 сентября 2000 года. Государства-члены ООН обязались к 2015 году остановить распространение ВИЧ/СПИДа и положить начало тенденции к сокращению масштабов эпидемии.
Настоящая работа относится к направлению, развивающему методы моделирования иммунной системы человека, библиография которого насчитывает сотни работ. В последнее время в моделировании иммунной системы человека достигнуты значительные успехи, причем разработанные модели описывают столь сложную динамику иммунной системы и внедряющихся в нее вирусов, что прогнозировать развитие болезни можно только с помощью численного моделирования. Тем более невозможно без продуманного вычислительного эксперимента предсказать окончательные результаты влияния лекарственных препаратов на течение заболевания. Такая задача сводится к проблеме функционального анализа, требующей изучения отдаленного отклика динамической системы на воздействия, распределенные по интервалам времени. Настоящая диссертационная работа иллюстрирует возможность проведения подобного исследования на основании строгих вариационных методов.
Вирус ВИЧ-инфекции обладает чрезвычайной изменчивостью. Имеющиеся сегодня в арсенале медицины лекарства эффективно подавляют его исходную форму, однако она тут же замещается формой-мутантом, на которую эти лекарства уже не действуют (эффект резистентности). Кроме того, существующие методы химиотерапии ВИЧ-инфекции и СПИД-индикаторных заболеваний крайне агрессивны. Некоторые лекарства для лечения ВИЧ-инфекции вредны настолько, что их применение приводит к негативным последствиям, соизмеримым с основным заболеванием. Таким образом, программы лечения следует прокладывать с использованием всех ресурсов организма и лекарственных препаратов, но при этом на границе области допустимого.
Быстро развивающаяся резистентность вируса к лекарственным препаратам, токсичность многих из них, а также высокая стоимость лечения сводят до минимума возможности их использования для ВИЧ-инфицированных лиц в России. В условиях сложной динамики иммунной системы выработка гибкой стратегии лечения, позволяющей уменьшить лекарственную нагрузку и ее токсический эффект, а также преодолеть развитие резистентности, становится одной из важнейших задач медицины.
В настоящей работе в качестве одного из средств формирования программ лечения ВИЧ-инфекции предлагаются вариационные вычислительные методы оптимального управления. В медико-биологической проблеме СПИДа мы сталкиваемся с ситуацией, с которой давно имеет дело техника: Объект (в данном случае иммунная система) настолько сложен, что человек может проанализировать только его отдельные компоненты или выделенные прямые и обратные материальные и информационные связи. Динамика же объекта в целом может быть исследована с помощью математической модели, а функциональные связи между воздействием на организм и его реакцией в отдаленном времени можно выявить только с помощью специальных численных методов. При решении сложных задач управления возможности математики превосходят естественный интеллект человека. Поэтому в медицине, столкнувшейся с этими задачами, методы теории управления незаменимы, и без их помощи справиться с такими грозными вызовами здоровью человека, как ВИЧ, невозможно. Понимание этого должно сократить время внедрения в медицине математических инструментов, на создание которых точные науки потратили века и огромные усилия.
Настоящая работа претендует на демонстрацию возможностей, математических методов управления в медицине, поэтому медицинские и биологические обоснования использованных в расчетах имитационных моделей динамики ВИЧ-инфекции принимаются без обсуждений. При уточнении и расширении моделей предложенный подход остается работоспособным.
Цель и задачи работы
Цель диссертационной работы состоит в расширении области применения строгих вариационных методов теории управления на медицинскую тематику. В качестве примера приводится исследование динамической модели ВИЧ-инфекции с точки зрения теории оптимальных процессов.
При выполнении работы были поставлены следующие конкретные задачи:
-
Преобразовать исследуемую математическую модель ВИЧ-инфекции к виду, позволяющему использовать методы теории оптимального управления: привести модель в каноническую форму, выделить управляющие переменные;
-
Сформировать математические критерии качества модели, соответствующие медицинским критериям продолжительности жизни и состояния человека;
-
Поставить задачу оптимизации иммунологии ВИЧ-инфекции;
-
Разработать на основе метода последовательных улучшений управления алгоритм решения поставленных оптимизационных задач;
-
Построить с помощью предложенного алгоритма оптимальные программы лечения ВИЧ-инфекции.
Научная новизна
В диссертационной работе математическими методами изучается малоисследованный вопрос об учете резистентности вируса иммунодефицита при выборе программ лечения инфекции. Использованный численный метод оптимизации позволяет решить поставленные задачи оптимального управления в точной постановке, без использования каких-либо искусственных предположений и упрощений, неизбежных при аналитических исследованиях и решении задач подобной сложности. Построенный алгоритм поиска оптимальных схем лечения, позволяет выявить присутствующий в модели конфликт резистентной и чувствительной популяций вируса, вмешаться в этот конфликт с помощью управляющих переменных модели (химиотерапии) и использовать этот конфликт для сохранения работоспособности моделируемой иммунной системы.
Практическая ценность
Практическая ценность результатов диссертационной работы заключается в том, что предлагаемые инструменты могут быть использованы:
-
Для прогнозирования процесса развития заболевания при различных стратегиях лечения;
-
Для систем расчета индивидуальных программ лечения, легко перестраиваемых и модифицируемых при изменениях в течении болезни или появлении новых лекарственных препаратов;
-
Для построения систем экспресс-апробации разрабатываемых препаратов. Компьютерная реализация модели способна в течение часов дать предварительное заключение об их эффективности, подробностях воздействия на организм и рекомендации по их использованию, на что в сегодняшней практике уходят годы.
На защиту выносятся:
-
Разработка оптимизационной управляемой модели динамики ВИЧ-инфекции;
-
Формирование математических критериев качества модели, соответствующих медицинским критериям продолжительности жизни и состояния человека;
-
Формирование математических оптимизационных критериев качества, отражающих жизненные показания;
-
Формулировка оптимизационной задачи иммунологии ВИЧ-инфекции на основе исследуемой модели;
-
Квантовый локально-оптимальный алгоритм последовательных улучшений управления;
-
Построение оптимальных схем применения противовирусных препаратов при ВИЧ-инфекции;
-
Обоснование выбора начальных условий для моделирования и начальных приближений для оптимизации;
Апробация работы и научные публикации
Результаты работы докладывались, обсуждались и получили одобрение специалистов на следующих научных конференциях и семинарах:
-
XLII научная конференция МФТИ (Долгопрудный 1999);
-
Вторая международная конференция «Устойчивость и управление для нелинейных трансформирующихся систем» (Москва, 2000);
-
Международная конференция «МАТЕМАТЕМАТИКА, ИНФОРМАТИКА И УПРАВЛЕНИЕ» (МИУ, Иркутск, 2000);
-
XII конференция молодых ученых, (ИМАШ РАН, Москва, 2000);
-
I Евразийский конгресс по Медицинской физике и инженерии "Медицинская физика-2001" (секция "Математические, компьютерные и информационные технологии в медицине") (МГУ, Москва, 2001);
-
Научный семинар ИМАШ РАН под руководством академика К.В.Фролова (Москва, 2003);
-
Научный семинар РАН по проблемам математической иммунологии под руководством академика Г.И.Марчука, (Москва, 2005);
-
Научный семинар МГУ по вычислительным методам физики под руководством профессора Ю.П.Пытьева, (Москва, 2005);
-
Научный семинар МГУ по математической теории интеллектуальных систем под руководством профессора Кудрявцева В.Б., (Москва, 2005);
-
Научный семинар ВЦ РАН по вычислительной математике под руководством члена-корреспондента РАН Ю.Г.Евтушенко, (Москва, 2006);
-
IX международная конференция "Интеллектуальные системы и компьютерные науки", (Москва, 23-27 октября 2006);
-
Научные семинары кафедры системных исследований МФТИ (Москва, 2002-2007);
Публикации
По материалам диссертации опубликовано пять печатных работ, в том числе две – в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Список работ приведен в конце автореферата.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 110 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения и списка использованных источников, насчитывающего 78 наименований.
