Программный комплекс моделирования и прогнозирования жизнеугрожающих сердечных аритмий Авдеев Степан Александрович

Содержание к диссертации

Введение

1. Обзор математических методов моделирования электрохимических процессов в сердечной мышечной ткани 12

1.1. Электрохимические явления в работе сердца 12

1.1.1. Электрохимические явления в клеточной мембране 13

1.1.2. Электрохимические явления взаимодействия клеток 14

1.2. Модели на основе дифференциальных уравнений . 17

1.2.1. Модель ФитцХью-Нагумо 17

1.2.2. Модель Алиева-Панфилова 18

1.2.3. Недостатки моделей на основе дифференциальных уравнений 19

1.3. Модели на основе неоднородных клеточных автоматов 20

1.3.1. Однородные клеточные автоматы. 20

1.3.2. Модель Моэ 21

1.3.3. Недостатки моделей на основе однородных клеточных автоматов. 23

1.3.4. Неоднородные клеточные автоматы со случайным распределением 25

1.3.5. Неоднородные клеточные автоматы с заданным распределением 28

1.3.6. Неоднородные клеточные автоматы с линейным распределением 31

1.4. Модели на основе адаптивных неоднородных клеточных автоматов.33

1.4.1. Адаптивные неоднородные клеточные автоматы 33

1.4.2. Распределение методом изменяющегося глобального параметра 34

1.4.3. Адаптивное распределение неоднородности с усреднением 37

1.4.4. Адаптивное распределение неоднородности с использованием генетических алгоритмов 39

1.4.5. Адаптивное распределение неоднородности при помощи функции памяти 42

1.5. Классификация неоднородных автоматов по типам определения неоднородности

Выводы. 45

2 Разработка математических методов моделирования активной возбудимой среды 49

2.1. Определение и свойства аккумулятивных функций 49

2.1.1. Определение аккумулятивной функции 49

2.1.2. Свойства аккумулятивной функции. Положительность. Возрастание . 51

2.1.3. Свойства аккумулятивной функции. Ограниченность сверху 57

2.1.4. Управляемая аккумулятивная функция. Свойство соотношения максимальных значений. 60

2.2. Вычисление аккумулятивной функции. Неоднородный клеточный автомат с аккумулятивным распределением 65

2.3. Применение неоднородного автомата с аккумулятивным распределением для моделирования электрофизиологии сердца. Базовая изотропная модель. 70

2.4. Численный метод преобразования выходных данных в электрокардиографическую форму 2.4.1. Моделирование ионных токов и потенциала действия 79

2.4.2. Расчет суммарной электрической оси 85

2.4.3. Генерация искусственного электрокардиографического сигнала.

2.5. Математическая постановка задачи 91

2.6. Выводы 94

3. Программный комплекс для моделирования и прогнозирования электрохимических процессов в желудочках сердца 96

3.1. Программный комплекс для моделирования и прогнозирования электрохимических процессов 96

3.2. Модуль моделирования электрохимических процессов 97

3.3. Модуль генерации электрокардиографических сигналов 100

3.4. Модуль аннотирования электрокардиографических сигналов 101

3.5. Аппаратные требования для программного комплекса моделирования и прогнозирования электрохимических процессов 103

3.6. Выводы 103

4 Проверка адекватности на основе натурного эксперимента и применение метода моделирования активной возбудимой среды к моделированию электрохимических процессов 104

4.1. Проверка адекватности и эффективности модели. Моделирование электрохимических процессов при нормальном сердцебиении 104

4.1.1. Учитываемые факторы и примененные упрощения 104

4.1.2. Математическая модель активной возбудимой среды 107

4.1.3. Геометрические и структурные параметры модели желудочков сердца. 118

4.1.4. Калибровка модели. Параметры искусственных ЭКГ . 122

4.1.5. Калибровка модели. Корреляция интервалов активации и реполяризации. 125

4.1.6. Оценка вычислительной эффективности 127

4.1.7. Выводы 128

4.2. Моделирование электрохимических процессов при аритмиях типа реентри. Исследование параметров активной среды приводящих к жизнеугрожающим аритмиям. 130

4.2.1. Учитываемые факторы и примененные упрощения 130

4.2.2. Математическая модель активной возбудимой среды 133

4.2.3. Моделирование преждевременных сокращений желудочков 144

4.2.4. Моделирование процесса развития жизнеугрожающей аритмии при структурных повреждениях ткани сердца 148

4.2.5. Исследование процесса развития жизнеугрожающей аритмии в отсутствии структурных повреждений ткани сердца 154

4.2.6. Выводы 162

Заключение 166

Список литературы

• Модели на основе дифференциальных уравнений
• Свойства аккумулятивной функции. Положительность. Возрастание
• Модуль моделирования электрохимических процессов
• Калибровка модели. Параметры искусственных ЭКГ

Введение к работе

Актуальность работы

В настоящее время одним из перспективных направлений в математическом моделировании является разработка математических моделей, отражающих закономерности и механизмы нарушений сердечного ритма, а также численных методов и комплексов программ для использования в программно-аппаратных комплексах прогнозирования жизнеугрожающих аритмий. Тахикардия и фибрилляция желудочков сердца человека являются причинами нескольких тысяч критических клинических ситуаций ежегодно. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2012 г. наиболее распространенной причиной смертности является смертность от сердечных заболеваний. Отмечается также рост смертности от заболеваний сердца на 16% по сравнению с данными 2000 г. Частой причиной смертности от заболеваний сердечнососудистой системы является «внезапная сердечная смерть», явление тесно связанное с нарушениями ритма и фибрилляцией желудочков, природа которого в настоящее время не до конца изучена. Исследование механизмов развития этих заболеваний позволит повысить информативность их диагностики и разработать новые методы лечения, благодаря использованию новых диагностических программно-аппаратных комплексов.

Электрохимические процессы, происходящие при аритмиях, имеют нестационарный и нелинейный характер, самоподдерживающиеся автономные волны, лежащие в основе этих явлений, называют автоволнами. Автоволновые процессы исследовались начиная с 1980 г. в СССР, советскими учёными Иваницким, Г. Р., Кринским, В. И., Жаботинским, А. М., Белоусовым Б. П. Исследования в этой области продолжаются по настоящее время, на данный момент перспективными являются модели на основе клеточных автоматов, развиваемые как зарубежными учеными Моэ Г. К, Герхардт М., Маркус М., Хесс Б., Веймар Дж. Р., Пурхасанза-де Ф., так и отечественными Андреев С. Ю., Баталов Р. Е., Попов С. В. Преимуществами таких моделей перед классическими моделями на основе дифференциальных уравнений являются более простая адаптация к задаче и меньшая вычислительная сложность, позволяющая производить моделирование в реальном времени.

Основным методом диагностики и анализа нарушений сердечного ритма в клинических условиях на настоящий момент является электрокардиография, запись изменения электрической активности в тканях сердечной мышечной ткани. Любые нарушения сердечного ритма, связанные с изменением характера проводимости в клетках сердца, выражаются также в изменениях электрической активности, что может быть определено по электрическому сигналу, регистрируемому на поверхности тела пациента. Анализ данных электрокардиографии, однако, и по настоящее время, во многом носит эмпирический характер, как результат отсутствия полного понимания взаимосвязи между диаграммами, полученными на выходе электрокардиографического оборудования, и реальными процессами, протекающими на клеточном уровне при жизнеугрожающих аритмиях.

Таким образом, актуальной на настоящий момент является разработка программного комплекса для построения моделей автоволновых процессов, соответ-3

ствующих электрохимическим процессам в сердце человека, с дополнительной возможностью получения результатов в виде электрокардиограмм. Это позволит произвести обобщение научных данных, полученных методами электрокардиографии, математического моделирования и методами оптического отображения электрохимических процессов, что обеспечит возможность создания программно-аппаратных комплексов для более информативной диагностики заболеваний сердца по электрокардиограммам и создания эффективных методов предотвращения жизнеугрожающих аритмий.

Целью настоящей работы является разработка и создание программного комплекса для имитационного моделирования автоволновых электрохимических процессов в сердце человека, приводящих к жизнеугрожающим аритмиям. Научная задача: создание математического метода моделирования электрохимических процессов при жизнеугрожающих аритмиях, эффективного численного метода для преобразования выходных данных модели в электрокардиографический сигнал, программного комплекса.

Реализацию поставленной цели осуществляли путем решения следующих частных задач:

1. Разработка математического метода для моделирования активной возбудимой среды в реальном времени с учетом неконсервативных сил.

2. Разработка обоснование и тестирование численного метода преобразования выходных данных клеточного автомата в электрокардиографические сигналы в реальном времени.

3. Построение двумерного клеточного поля автомата, позволяющего получить при моделировании реалистичную форму электрокардиограмм.

4. Создание модели электрохимических процессов в желудочках сердца при жизнеугрожающих аритмиях на основе клеточных автоматов.

5. Разработка способа моделирования структурных повреждений и нарушений проводимости активной возбудимой среды сердечной мышечной ткани.

6. Разработка программного комплекса для имитационного моделирования различных видов жизнеугрожающих аритмий в реальном времени и изучения их свойств.

7. Комплексное исследование жизнеугрожающих аритмий, вызываемых автоволнами типа реентри, для выявления определяющих факторов их развития, в рамках математической модели, с использованием вычислительного эксперимента.

Объектом исследования являются электрохимические процессы в желудочках сердца человека, связанные с развитием жизнеугрожающих аритмий. Предметом исследования являются клеточные автоматы, связанные с ними алгоритмы и соответствующие комплексы программ для моделирования электрохимических процессов в желудочках сердца человека при жизнеугрожающих аритмиях.

Методы и средства исследования, применяемые в данной работе: положения биофизики мембранных процессов, теории электрокардиографии, теории неоднородных клеточных автоматов, теории автоволн, методы имитационного моделирования, методы диагностики заболеваний сердца по данным электрокардиографии.

Научная новизна работы:

8. Разработан оригинальный математический метод для моделирования активной возбудимой среды на основе специального вида аккумулятивных клеточных автоматов, позволяющий в реальном времени моделировать произвольные конфигурации неоднородности среды и воздействие нескольких «неконсервативных» явлений в активной возбудимой среде.

9. Разработана математическая модель жизнеугрожающих аритмий, дополнительно учитывающая неконсервативные электрохимические явления кальций-индуцированного выброса кальция и влияния межклеточных токов через щелевые контакты.

10. Разработан, обоснован и протестирован эффективный численный метод для преобразования выходных данных клеточного автомата в электрокардиографические сигналы в реальном времени, отличающийся градиентным методом построения суммарной электрической оси, имеющий вычислительную эффективность в 2,7 раза выше по сравнению с аналогичными методами.

11. Предложен новый аналитический метод оценки риска образования автоволны типа реентри, соответствующей жизнеугрожающей аритмии, в зависимости от среднего времени деполяризации, реполяризации и размера поврежденной области активной возбудимой среды.

12. Разработан программный комплекс для имитационного моделирования, использующий объединенную модель экстрасистолии, множественной экстраси-столии, неустойчивой и устойчивой тахикардии, моделирующей единую природу всех указанных заболеваний и трансформацию одного заболевания в другое в зависимости от электрохимических свойств миокарда.

13. Впервые представлена в виде математических уравнений связь параметров электрокардиограмм, крутизны склона T-волны и вариации амплитуды T-волны, с риском развития образования автоволн типа реентри, приводящих к жиз-неугрожающим аритмиям, в условиях наличия и отсутствия структурных повреждений активной возбудимой среды.

Достоверность и обоснованность полученных в работе результатов подтверждена корректным использованием теории биофизики мембранных процессов и физических основ электрокардиографии, согласованностью полученных в результате моделирования результатов с известными данными из опыта клинической электрокардиографии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Математический метод для моделирования активной возбудимой среды на основе клеточных автоматов с аккумулятивной функцией адаптации неоднородности.

2. Математические модели электрохимических процессов в желудочках сердца человека на основе клеточного автомата, дополнительно учитывающие явления кальций-индуцированного выброса кальция и влияния межклеточных токов на динамику распространения автоволн.

3. Программный комплекс для имитационного моделирования жизнеугрожа-ющих аритмий в реальном времени, обеспечивающий построение оптического отображения автоволн и соответствующих им симулированных электрокардиограмм.

4. Оригинальные результаты вычислительного эксперимента по моделированию жизнеугрожающих аритмий, описывающие в виде математических уравнений в рамках модели условия развития множественной экстрасистолии, неустойчивой и устойчивой тахикардии, а также взаимосвязь этих явлений, возможности их прогнозирования и предотвращения.

Практическая значимость результатов:

1. Разработанные модели и выявленные закономерности развития жизнеугро-жающих аритмий создают предпосылки для разработки новых методов предотвращения и лечения устойчивой желудочковой тахикардии и фибрилляции.

2. Разработанная модель, связывающая альтерации T-волн с идиопатической тахикардией в отсутствии структурных повреждений, позволяет повысить информативность программно-аппаратных комплексов для электрокардиографических исследований по прогнозированию идиопатических желудочковых аритмий на основе анализа альтераций T-волн.

3. Разработанный численный метод преобразования выходных данных клеточного автомата в электрокардиографический формат позволяет повысить информативность программно-аппаратных комплексов для диагностики аритмий за счет использования эталонных сигналов, полученных путем математического моделирования органов сердца методом клеточных автоматов.

4. Разработанный математический метод моделирования активных возбудимых сред в реальном времени открывает дополнительные перспективы в построении и исследовании математических моделей, описывающих не только желудочковые аритмии, но также предсердные и работу органов сердца в целом, а также построении моделей для решения задач в других областях науки.

Апробация результатов работы:

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: X Russian-German conference on biomedical engineering “RGC-2014” (Санкт-Петербург, 2014), Современные техника и технологии “СТТ-2014” (Томск, 2014), 5 International Conference on European Science and Technology (Munich, 2013), Science, Technology and Higher Education (Westwood, 2013), Современные проблемы физики, биофизики и инфокоммуникационных технологий (Краснодар, 2013), Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах (Анапа, 2012), Инновации и перспективы медицинских информационных систем “ИПМИС-2013” (Таганрог, 2013), IV Всероссийская научная конференция для молодых ученых, студентов и школьников (Саратов, 2014), Информационно-вычислительные технологии в науке “ИВТН-2014”

(Москва, 2014), Нейроинформатика, её приложения и анализ данных XXII Всероссийский семинар (Красноярск, 2014), Моделирование неравновесных систем: XVII Всероссийский семинар (Красноярск, 2014).

Таким образом, выполненная работа соответствует пунктам паспорта специальности 05.13.18 — Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ:

5. Разработка новых математических методов моделирования объектов и явлений.

6. Разработка, обоснование и тестирование эффективных вычислительных методов с применением современных компьютерных технологий.

7. Реализация эффективных численных методов и алгоритмов в виде комплексов проблемно-ориентированных программ для проведения вычислительного эксперимента.

8. Комплексные исследования научных и технических проблем с применением современной технологии математического моделирования и вычислительного эксперимента.

9. Разработка систем компьютерного и имитационного моделирования.

Личный вклад автора

Все выносимые на защиту результаты получены автором самостоятельно. Численные экспериментальные исследования проведены лично автором, либо с его непосредственным участием.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 22 научные работы, в том числе – 4 статьи в изданиях, вошедших в перечень ВАК РФ, 1 статья в международном издании, включенном в систему цитирования Scopus, и 2 свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Внедрение

В данной диссертационной работе изложены результаты исследований, выполненных в 2011 – 2015 годах. Основные результаты исследований были внедрены (что подтверждено соответствующим актом) в ООО НПФ «Мезон» (г. Краснодар акт о внедрении от 16 сентября 2015 года).

Структура и объём работы

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы. Список литературы, состоит из 74 наименований. Работа изложена на 168 стр., включает 8 таблиц и иллюстрируется 19 рисунками.

Модели на основе дифференциальных уравнений

В основе работы сердца лежит ряд электрохимических явлений, от протекания которых напрямую зависят характеристики механических процессов, отвечающих основную функцию данного органа, обеспечения тока крови по кровеносным сосудам организма. Данный факт непосредственной взаимосвязи электрохимических и механических процессов лежит в основе современных методов диагностики разного рода сердечных заболеваний, наиболее известным из которых является электрокардиография. Изменения в характере протекания электрохимических процессов являются основной причиной жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма, поэтому изучение их свойств является актуальной задачей для разработки методов диагностики и лечения сердечных заболеваний.

Процесс распространения электрического импульса в сердце человека состоит из следующих этапов: прохождение электрического тока через синусовый узел, предсердия, атриовентрикулярное соединение, желудочки. Нарушения сердечного ритма, рассматриваемые в данной работе, желудочковая экстрасистолия и тахикардия, связаны с нарушениями проводимости на последнем этапе, этапе распространения электрического импульса через желудочки сердца.

Характер проводимости сердечной мышечной ткани желудочков определяется совокупностью электрохимических явлений: возбудимостью клеточных мембран, протеканием токов по ионным каналам, активным мембранным транспортом. В рамках сердечной мышечной ткани явления могут быть разделены на две группы: явления уровня одиночной клеточной мембраны и явления взаимодействия клеточных мембранВ основе распространения импульса в миокарде лежит принцип возбудимости клеточных мембран, вызывающих инициацию цикла деполяризации и реполяризации клетки от источника электрического импульса и принцип ионных каналов, определяющих механизм изменения потенциала мембраны после инициации [1].

Клеточная мембрана, с электрохимической точки зрения, представляет собой систему из двух элементов, называемых внешней и внутренней стороной мембраны, отличающихся друг от друга ионным составом. Внешняя сторона в большей степени состоит из ионов Na+, Ca2+, внутренняя из ионов K+, а также отрицательно заряженных белковых молекул и органических кислот. В совокупности это обеспечивает наличие мембранного потенциала покоя, около -90 мВ. Под возбуждением или деполяризацией мембраны понимается быстрое кратковременное изменение потенциала на небольшом участке мембраны, в результате которого внешняя поверхность становится заряженной отрицательно по отношению к соседним участкам мембраны, общий потенциал мембраны при этом смещается в положительную сторону.

Деполяризация мембраны в сердечной мышечной ткани приводит к активации ионных каналов Na+ и Ca2+. Ионный канал представляет собой белковую молекулу, образующую поры в мембране, через которую ионы могут проходить с внутренней стороны мембраны на внешнюю и наоборот . Ионные каналы в мембранах миокарда обладают свойством селективности, то есть пропускают только ионы определенного типа, в данном случае Na+ и Ca2+, движущая сила и направление в ионном канале определяется разностью концентраций ионов по разные стороны мембраны.

Ионный ток Na+ вызывает резкое повышение потенциала мембраны до значения около 30 мВ, которое называется потенциалом действия и приводит к активации других клеточных мембран, находящихся вблизи возбужденной, таким образом изначальный импульс распространяется по всему объему сердечной мышечной ткани. Одновременно с этим возрастание потенциала мембраны приводит к закрытию ионных каналов Na+ и прекращению ионного тока Na+.

Дальнейшее изменение потенциала мембраны определяется токами через ионные каналы Ca2+. Постепенное увеличение концентрации ионов Ca2+ внутри клетки приводит к активации дополнительных каналов K+. Совокупность токов K+ и Ca2+ определяет медленное снижение потенциала действия, данная фаза называется фазой медленной реполяризации, её длительность составляет около 300 мсек. Так как для поддержания канала Ca2+ в открытом состоянии требуется высокий потенциал, в конечном счете, падение потенциала действия приводит к закрытию ионных каналов Ca2+ и последующей быстрой реполяризации мембраны за счет токов K+.

Особенность распространения возбуждения в активной возбудимой среде сердечной мышечной ткани, таким образом, в том, что возбуждение любой мембраны приводит к быстрому возбуждению соседних мембран в спокойном состоянии. При этом мембраны в состоянии реполяризации могут находиться достаточно долгий период и до его полного завершения их повторное возбуждение невозможно. Период, в течение которого активация мембраны невозможна, называется периодом рефракции.

Так как целью данной работы является построение модели уровня клеточной ткани, рассмотренные электрохимические процессы внутри мембраны не требуется моделировать напрямую, достаточно произвести моделирование их следствий, то есть наличия периода возбуждения и периода рефракции. Основным объектом моделирования при этом будут электрохимические процессы, связанные с взаимодействием клеток в ткани, рассматриваемые в следующем параграфе.

Перечисленные явления определяют общий характер электрохимических процессов в одиночной клеточной мембране, однако, моделирование процессов при жизнеугрожающих аритмиях требует учета дополнительных факторов, возникающих на уровне мышечной ткани, в результате взаимодействия клеток миокарда через межклеточные соединения, так называемые щелевые контакты [2,3]. Учет этих явлений важен для правильного моделирования длительности периода рефракции в разных областях сердечной мышечной ткани желудочков, так как этим в значительной степени определяется образование и затухание жизнеугрожающих аритмий. В данной работе рассматривается три наиболее важных фактора взаимодействия клеток, влияющих на длительности периода рефракции:

Свойства аккумулятивной функции. Положительность. Возрастание

Получаем, что в точке (x,y,t+t) значение функции также больше или равно нулю, и также больше или равна нулю частная производная в этой точке. Таким образом, свойство доказано.

Свойство 2. Аккумулятивная функция возрастает или не изменяет значение при увеличении значения параметра t. В результате возрастания функция принимает тем большее значение, чем больше точка удалена от областей X0xY0.

Первое утверждение следует из свойства 1 и формулы частной производной по t Так как g(x,y,t) всегда больше или равна 0, то и её частная производная по t, согласно формуле (2.5) также всегда больше или равна 0 в соответствии со свойствами определенного интеграла.

Для доказательства возрастания максимального значения функции по мере удаления от областей X0xY0, рассмотрим уравнение (2.5). Так как частная производная по t всегда больше или равна нулю, и принимает ненулевые значения только для нулевого значения функции, то для любой пары {х,у) будет существовать только одно значение ta в котором частная производная по времени не равна нулю. Очевидно, от значения производной в этой точке зависит также максимальное значение функции для данной пары (х,у): y+a x+a

Если точка {хъу\) находится на расстоянии меньше а от области X0xY0, в которой в момент времени t0 значения неравны 0, то максимальное значение для нее согласно формуле (2.5) будет равняться max(g(x1,};1,0) gnan +а, (2.8) так как среднее по ненулевым значениям, к которому производится нормировка функцией к{х,у,і), в этих условиях дает значение gmin.

Если точка (хъу2) находится на расстоянии больше а, но меньше 2а от области X0xY0, то в интегральное выражение (2.7) не будут включены точки со значением gmin, однако будут включены точки со значением gmi„+a, поэтому максимальное значение для нее будет равняться gmin+2a. Так как, а 0, то максимальное значение в точке {хъуг) больше максимального значения в точке (хьу{).

Пусть на некотором расстоянии па от области X0xY0 максимальное значение функции равно gmin+na. Тогда по формуле (2.8) получим, что на расстоянии (п+\)а, максимальные значения будут равны gmin+na+a, то есть gmin+(n+l)a Таким образом, по меньшей мере, для целых значений п можно записать следующее правило: max(g(x, у, t):na г(х, у) (п + \)а) gmin + (п + \)а, где г(х, у) = у)-(хі,уД:(хі,у є(Х0

Для дробных значений п ненулевое среднее будет складываться частично из значений gmin+{m-\)a, частично из значений gmin+ma, где т минимальное целое, большее п. Поэтому максимальное значение при таком п также будет лежать между максимальными значениями для значений т и т-\, по свойствам среднего значения. Общая динамика возрастания функции таким образом сохраняется и при дробных значениях п. В соответствии с методом математической индукции это доказывает возрастание максимального значения функции по мере удаления от области инициации X0xY0.

Свойство 1 является вспомогательным, положительность аккумулятивной функции при любых значениях переменных обеспечивает более удобное её приложение к решению задач по моделированию различных сил. Если сила по её физическому смыслу может принимать только положительные значения, то её можно моделировать напрямую, в любом другом случае легко произвести сдвиг области значений на нужную величину в область отрицательных значений или изменить знак области значений на отрицательную полуось с помощью простейших линейных операций.

Наиболее же важным из рассмотренных является свойство 2 -пространственное возрастание аккумулятивной функции по мере удаления от области ненулевых начальных значений g0(x,y). Данное свойство показывает, что аккумулятивная функция соответствуют определению «консервативных» сил, отвечающих за затухание или усиление в зависимости от кратчайшего расстояния до источника. Это может быть использовано в качестве, например, модели усиления ионных токов Ca2+ при массовой реполяризации, характерной для нормального сердцебиения, если считать что траектория распространения возбуждения на моделируемых участках близка к прямолинейной. Следует также заметить, что для этого функция должна в любой точке иметь предельные значения в пределе при t стремящемся к бесконечности, данное свойство будет доказано далее.

Свойство 3. Аккумулятивная функция ограничена сверху для любой пары фиксированных значений (x,y). Действительно, если в какой-либо момент времени ta, функция приняла ненулевое значение g{x\,y\,ta) = с Ф О в точке {х\,у\), то её производная по Г в этой точке, согласно формуле (2.4) будет равна 0. Из равенства 0 производной следует, что значения не будут изменять при дальнейшем возрастании t Следовательно, значение функции будет оставаться равным с, а значение производной равным 0. Таким образом, получаем, что функция ограничена сверху для фиксированных (х,у).

Если же функция ни при каком значении аргумента времени t не принимает значения отличные от 0, для точки {х\,у\), то такую функцию можно считать ограниченной сверху по определению.

Данное свойство подтверждает существование максимального значения по переменной t для данной функции для любой фиксированной точки (х,у). Момент времени to, после которого значение функции не меняется, далее будем называть временем активации аккумулятивной функции. Свойство 4. Аккумулятивная функция ограничена сверху на любом ограниченном множестве значений (х,у)е Mt =XlxYl. Для любого конечного множества точек Mh может быть найдено конечное значение te, такое, что для любых (х, у, t), t te g(x, у, t) = g{x, у, te).

Модуль моделирования электрохимических процессов

Моделирование структурных нарушений в рамках данного метода может быть произведено аналогично методу заданного распределения неоднородности, рассмотренному в параграфе 1.3.5, путем добавления константного измерения в переменную g, не учитываемого затем в функции адаптации у, однако учитываемого в функции перехода д.

Изотропность также может быть обеспечена методом добавления константного измерения со случайным распределением и использования метода перехода из стадии покоя в стадию возбуждения при превышении этого случайного порога величиной функции входной переменной со, описанного в параграфе 1.3.4.

Таким образом, мы получаем следующую базовую изотропную модель, предоставляющую все необходимые математические средства для моделирования электрохимических процессов в сердечной мышечной ткани, в рамках задач поставленных в данной работе:

В - множество соседей, используется обычная прямоугольная сетка. Входные значения со конечного автомата в модели определяются, как суммарный уровень возбуждения в окрестности, радиуса г, ячейки. Параметр г определят размер множества клеток-соседей В, выбирается для модели в целом и непосредственно определяет максимальное расстояние, на котором может быть передано возбуждение от одной клетки автомата к другой. Большие значения г позволяют более детализовано и реалистично моделировать фронт возбуждения, однако увеличивают вычислительную сложность моделирования. Для задач, в рамках данной работы, после проведения оценки вычислительной сложности и получаемой формы фронта волны было выбрано значение г = 2. Таким образом, множество В представляет собой окрестность фон Неймана размера 2, то есть 8 ячеек имеющих общую вершину с данной на прямоугольной сетке, и 16 ячеек, имеющих общую вершину хотя бы с одной из этих 8 ячеек. - функция входной переменной, в данном автомате возвращает пару значений, а - общий уровень возбуждения активации в окрестности клетки и ь - общий уровень возбуждения реполяризации в окрестности клетки. cv({qj}) = :Zj=l, E"y=z,=3 L (2.25) V і І ) - область значений функции входной переменной со, q - вектор состояния, состоящий из четырех переменных: Состояния u,v - аналогичны соответствующим переменным в модели [5], рассмотренной ранее в параграфе 1.3.4: и - уровень возбуждения, частично аналогична соответствующему состоянию в модели Мое, но, в то же время, соответствует переменной u модели ФитцХью-Нагумо. Переменная может принимать множество значений от 0 до umax,, при этом 0 соответствует невозбужденному состоянию, остальные состояния u определяют различные стадии активации. Параметр umax, таким образом, определяет время, в течение которого ячейка может находиться в состоянии возбуждения, v – уровень восстановления, определяет состояния ячейки mi,j в стадии восстановления, при этом 0 соответствует началу восстановления, переменная принимает значения из множества натуральных чисел, с верхней границей vmax. Переменная vmax определяет базовое время восстановления клетки после активации, t – таймер задержки реполяризации, определяет увеличение длительности потенциала действия (t 0), параметр tmax определяет одинаковое его максимальное значение для всех клеток модели, так как в базовой изотропной модели не учитываются явления изменения длительность потенциала действия в разных областях сердечной мышечной ткани. z – индикатор состояния, показывает какой из процессов, деполяризации или реполяризации протекает в настоящий момент времени. g – вектор неоднородности, в базовой изотропной модели состоящий только из одного измерения, обеспечивающего неоднородность, методом случайного распределения. g0 – начальное состояние вектора неоднородности, в базовой изотропной модели единственное его измерение , задается случайным образом и может принимать одно из двух значений 1 и 2. Параметр не может быть использован для выбора скорости распространения волны, так как любое его изменение влияет также на форму фронта распространения, необходимое соотношение скоростей активации и реполяризации в данной модели достигается за счет калибровки скорости реполяризации, времени задержки tmax. Параметры неоднородности g и g0 являются векторными и при необходимости, в зависимости от условия задачи, могут быть расширены следующими типами параметров неоднородности: 1. Случайное распределение, в векторе g0 параметр задается при помощи псевдослучайного распределения, далее в адаптивной функции у его значение не изменяется. 2. Заданное распределение, в векторе g0 параметр задается вручную, далее в адаптивной функции у его значение не изменяется. Позволяет, например, моделировать структурные повреждения тканей. 3. Аккамулятивное распределение, в векторе g0 вручную задается положение источника ненулевыми значениями, далее в адаптивной функции у используется аккумулятивная функция вида (2.22), где u(x,y,i)=\. Позволяет моделировать «консервативные» силы, отвечающие за затухание в зависимости от расстояния до источника. 4. Управляемое аккумулятивное распределение, в векторе g0 вручную задается положение источника ненулевыми значениями, далее в адаптивной функции у используется аккумулятивная функция вида (2.22). Позволяет моделировать «неконсервативные» силы, отвечающие за затухание или усиление в зависимости от пройденной траектории. Управляющий член выбирается в этом случае следующего вида:

Калибровка модели. Параметры искусственных ЭКГ

Уравнение (4.8) моделирует неполную корреляцию длительности интервалов активации и реполяризации, характерную для процессов распространения возбуждения в желудочках сердца человека. Ячейки, значения p для которых больше или равны pmax-pmin будут находиться в этой фазе одинаковое количество циклов pmin, поэтому первыми из них реполяризуются те ячейки, которые прошли активацию раньше. Выбором параметров pmin и pmax можно произвести калибровку модели для выбора необходимого уровня корреляции интервалов деполяризации и реполяризации в соответствии с известными экспериментальными данными. tmax – параметр, определяющий длительность фазы восстановления после реполяризации, в течение которой клетка не может перейти в возбужденное состояние. В модели нормального сердцебиения между отдельными ударами сердцебиения проходит достаточно большой промежуток времени, чтобы разницей в данном времени можно было пренебречь, поэтому данный параметр одинаковый для всех клеток модели. vdown, vup – скорости активации. vdown-repo, vup-repo – скорости реполяризации. Скорость реполяризации всегда меньше скорости активации, этим объясняется большая ширина T-волны на электрокардиограмме. В то же время стадия поздней реполяризации намного короче стадии поздней деполяризации. Использование отдельных параметров vdown-repo и vup-repo позволяет учитывать эти явления в модели (vdown-repo vdown, vup-repo vup). tup – скорость таймера, отвечающего за удлинение потенциала действия в зависимости от положения относительно источника. Функция представляет собой функцию перехода модели Пурхасанзаде, расширенную для двукратного прохождения состояний, и моделирующую, таким образом, реполяризацию. Между деполяризацией и реполяризацией добавлена задержка при помощи переменной состояния t, при этом правила, определяющие длительность задержки различны для разных клеток автомата, и определяются переменной неоднородности g. Такой подход позволяет моделировать особенности распространения реполяризации в сердечной мышечной ткани, в частности частично обратное направление распространения реполяризации, по сравнению с направлением распространения возбуждения реполяризации.

Блок-схема функции перехода ячейки автомата (модель электрохимических процессов при нормальном сердцебиении) - распространение возбуждение моделируется как для возбуждения деполяризации так и для возбуждения реполяризации с помощью вектора входных значений - самопроизвольная реполяризация ячеек моделируется с помощью переменных состояний, уровня восстановления u и таймера t. В целом функция перехода (4.7) определяет поведение клетки после инициации, со сменой 8 последовательных фаз, первые 3 из которых аналогичны фазам в модели возбудимой среды: 1. Фаза возбуждения (u 0, v = 0, z =1). Происходит увеличение переменной u до достижения значения umax. Фаза необходима для обеспечения изотропности распространения возбуждения. u = u + uup

Перед переходом в эту фазу и фазы спокойного состояния (u = 0, v = 0, z = значение переменной неоднородности p устанавливается исходя из положения источника активации, для клеток, являющихся источниками устанавливаются минимальные ненулевые значения, в остальных клетках значение остается равным 0.

Возбужденное состояние (u = umax, v vmax, z = 1) Последовательно увеличивается значение переменной v, до достижения vmax. Данная фаза связана с изменением потенциала возбуждения ячейки, вызванного током ионов Na+, на графике потенциала возбуждения ячейки этому соответствует первый подъем. v = v + vup

Фаза восстановления. (u = umax, v = vmax, z = 1) Происходит уменьшение значений переменных u и v до 0, первой уменьшается до 0 переменная u. Таким образом, в этой фазе клетки перестают участвовать в возбуждении соседних ячеек. u = u - udown v = v - vdown Нейтральная фаза. (u = 0, v = 0, t (p), z = 1), в этой фазе изменение клетки останавливается на время, связанное с полученным значением переменной неоднородности p. Таким образом моделируется изменение длительности потенциала действия по мере удаления от источника активации, связанное с насыщением клеток ионами Ca2+ высвобожденными из АТФ. переменной u до достижения значения umax. Фаза полностью аналогична фазе возбуждения деполяризации. u = u + uup

Возбужденное состояние (реполяризация) (u = umax, v vmax, z = 3), в этой фазе последовательно увеличивается значение переменной v, до достижения vmax. Данная фаза связана также с уменьшением потенциала возбуждения ячейки, в отличие от фазы 2, переменная v изменяется с меньшим приращением (vup-repo vup). v = v + vup-repo

Фаза восстановления (реполяризация). (u = umax, v = vmax , z = 3), в фазе восстановления происходит уменьшение значений переменных u и v до 0, первой уменьшается до 0 переменная u. Таким образом, в этой фазе клетки перестают участвовать в возбуждении соседних ячеек. Финальная фаза реполяризации связана с быстрым уменьшением потенциала действия до 0, с точки зрения электрохимических процессов данное явление объясняется прекращением ионных токов Ca2+ , и, как следствие, резкое возрастание суммарного тока при завершении реполяризации. Для моделирования малой длительности этой фазы в результате указанного явления, переменная v, в отличие от шага 3, убывает с большим приращением (vdown-repo vdown). u = u - udown v = v - vup-repo 8. Сброс состояния (u = 0, v =0, z = 4). Фаза завершает реполяризацию, переменная p в течение этой фазы последовательно возрастает до 0, после чего ячейка переходит в невозбужденное состояние. Перед сбросом выполняется задержка, аналогичная задержке в нейтральной фазе, постоянной для всех клеток длительности tmax, не вносящей неоднородности.

Для проведения исследования построенной модели активной возбудимой среды необходимо было произвести её применение к моделированию органов сердца. В данной работе рассматривается применение модели к изучению механизмов желудочковых аритмий: экстрасистолии, желудочковой тахикардии, желудочковой фибрилляции. Для исследования указанных явлений была построена упрощенная модель желудочков сердца. В качестве модели возбудимой среды была использована модель, описанная в параграфе 4.1.2, геометрические параметры модели показаны на Рис. 10.

При построении данной модели требовалось решить задачу обеспечения адекватной траектории электрической оси сердца в процессах деполяризации и реполяризации желудочков, а также задачу обеспечения достаточной вычислительной эффективности для моделирования в реальном времени.

Размеры и структурное строение желудочков сердца во многом определяет механизм распространения потенциала действия при деполяризациях и реполяризациях, что требует соблюдения основных анатомических соотношениях при построении его модели. Анатомические соотношения размеров сердца и отдельных его камер известны из литературы по нормам эхокардиографии [48, 49]. Соотношение длины сердца к его поперечному размеру приблизительно равняется 3/2 (15 см и 10 см соответственно), размеров левого и правого желудочков 4/3, для соблюдения этих соотношений был выбран размер клеточного автомата 100 на 85 клеток. Больший размер 100 клеток выбран по максимально возможному размеру, позволяющему производить моделирование в реальном времени на персональном компьютере, повышение максимального размера ведет к экспоненциальному росту времени выполнения, а снижение к появлению артефактов на электрокардиограмме в области T-волны.