Введение к работе
Актуальность проблемы.
В настоящее время большое внимание уделяется разработке новых, высокоэффективных фармакологических средств, направленных против инфекционных заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, появлением новых, особо опасных возбудителей, например, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), а с другой стороны, ростом заболеваемости "старыми" болезнями, которые многие года не беспокоили людей. Важное место в процессе создания препарата занимают этапы оценки его эффективности и оптимизации схемы применения. При решении этих задач необходимо учесть, что влияние препарата обусловлено целым рядом факторов, определяющих схему его применения, например, дозой, временем и кратностью введения. В то же время, реакция организма оценивается по многим показателям, характеризующим действие препарата на различные подсистемы. Особенно много таких показателей регистрируется в условиях клинических испытаний. Таким образом, исследователю.приходится иметь дело со сложной системой, объединяющей множество входных и выходных сигналов. Сложность системы еще более возрастает в связи с наметившейся в последние годы тенденцией к сочеташюму использованию нескольких препаратов с различными механизмами действия.
Существующие в настоящее время методы и средства для испытаний новых препаратов не учитывают в полной мере всю сложность исследуемой системы и.адекватны лишь для ее фрагментарного изучения. В связи с этим. клиницисты получают относительно малое количество полезной информации по сравнению с существенными материальными и трудовыми затратами. Причем результаты испытаний в значительной степени субъективны.
Таким образом, в настоящее время весьма актуальна разработка методов и средств, которые позволили бы исследовать процесс клинических испытаний как сложную систему, объединяющую ряд входных, воздействующих факторов и реакции по множеству показателей жизнедеятельности и обеспечили бы повышение эффективности испытаний на новый, качественно более высокий уровень по сравнению с существующими подходами. В конечном итоге должна быть разработана специализированная автоматизированная система, предназначенная для про-
- г -
ведения клинических испытаний препаратов как в отношении их переносимости и безвредности, так и в плане оптимизации схем и способов их применения. Очевидно,что методологической основой построения такой системы должен оыть системный анализ. Одним из наиболее перспективных путей практической реализации принципов системного анализа в задачах клинических испытаний препаратов является дальнейшее развитие идей, заложенных в методологию математического планирования эксперимента (МШ). Литературный анализ показал, что использование методов МШ в сочетании с методическими подходами, позволяющими осуществлять анализ и синтез сложной многоуровневой реакции организма на введение препарата, может быть основой для разработки высокоэффективной системы для клинических испытаний препаратов.
Цель работы. Цель работы состоит в разработке экспериментально-статистических методов и автоматизированной системы для повышения эффективности клинических испытаний препаратов на основе методологии математического планирования эксперимента и многомерной классификации.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
сравнительный анализ методов оценки и исследования реакции организма на воздействие фармакологических средств против инфекционных заболеваний; .
разработка системной модели реакции организма по множеству показателей жизнедеятельности в ответ на комбинированное действие факторов, определяющих схему и способ введения препарата;
разработка методов исследования чувствительности организма к воздействию препарата с позиций системного подхода: методы анализа, синтеза и отображения реакции;
разработка автоматизированной системы для клинических испытаний препаратов, реализующей принципы и методы системного анализа; '':'.':
проведение экспериментальных исследований в клинически: условиях с использованием разработанной автоматизированной системы.
Методы исследования. Поставленные задачи решались путем со
четания теоретических и экспериментальных методов исследования. Теоретические исследования оазировались на положениях системного анализа, математической теории эксперимента, методах классификации, аппарате математической статистики. Экспериментальные исследования проводились на Оазе специализированной клиники вирусных инфекций НИИ гриппа РАШ в процессе испытания нового противовирусного химиопрепарэта циклоферона.
Новые научные результаты. При выполнении работы получены новые результаты:
разработан новый подход к оценке чувствительности организма на комплексное воздействие внешних факторов, объединяющий методы математического планирования эксперимента и многомерной классификации;
предложен метод отображения реакции организма по множеству показателей жизнедеятельности в ответ на комбинированное воздействие внешних факторов, определяющих схему и способ применения препарата;
разработан метод сравнительной оценки реакций по различным показателям жизнедеятельности, основанный на их сопоставлении с эталонными моделями ;
разработан критерий кластеризации, адекватный для построения структурно-функционального портрета реакции организма по множеству показателей;
с помощью разработанной автоматизированной системы проведено исследование реакции организма на применение нового противовирусного химиопрепарэта циклоферона. Исследовалось комплексное влияние следующих факторов: дозы, интервала введения препарата и времени прошедшего после окончания курса лечения.
Практическая ценность работы.
разработанные методы и автоматизированная система проведения клинических испытаний препаратов позволяют существенно повысить эффективность клинических испытаний и применения новых фармакологических средств против инфекционных заболеваїгай;
разработанные метода исследования и оптимизации реакции организма в ответ на комбинированное воздействие внешних
факторов могут быть положены в основу разраоотки систем, предназначенных для эффективного решения широкого круга задач, связанных с исследованием и контролем взаимодействия организма и окружающей среды. Основные научные положения, выносимые на защиту:
- системная оценка реакции организма по множеству показа
телей в ответ на комбинированное воздействие факторов сре-
да обеспечивается в результате комплексного использования методов математического планирования эксперимента и многомерной классификации;
- разработанная автоматизированная система перспективна для
внедрения в. клиническую практику в трех аспектах: увеличе
ние количества получаемой полезной информации, получение
качественно новых данных и повышение.уровня объективности
оценки действия препарата по сравнению с существующими в
настоящее время подходами.
Практическая реализация результатов.
Разработанные методы и автоматизированная система реализованы в специализированной клинике вирусных инфекций НИИ Гриппа РАМН в процессе испытаний нового противовирусного химиопрепарата с иммуномодулирующими свойствами - циклоферона. Планируется дальнейшее использование системы при испытаниях каждого нового препарата.
Апробация работы. Основные положения и результаты работы
докладывались и обсуждались:
на международном симпозиуме SYMBIOSIS- 94, 16-20 мая 1994г. СПОГЭТУ;
на университетской научно-технической конференции преподавателей и аспирантов, февраль 1995г., СПоТЭТУ;
на всероссийской научно-практической конференции по курортологии, март 1995 г., учебный центр курортов "Лахта";
на симпозиуме "Тяжелые металлы и ртуть в экосистеме северо-западного региона"^, 21 мая - I июня 1995г.,Санкт-Петербург, НИШ;
на научно-технической конференции " Диагностика, информатика и метрология - % " 4-6 июля 1995 г., Санкт-Петербург;
- на международной научно-практической конференции "Измери-
тельно-информациошше технологии в охране здоровья", 19-22
июля, 1995г., Санкт-Петербург.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в четырех печатных работах, из них в двух статьях и двух тезисах.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из