Введение к работе
Актуальность проблемы
Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 году Morbus Berger после проведения иммунофлюоресцентного исследования биопсий почечной ткани больных с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом. В последние 10 лет эта форма гломерулонефрита является наиболее часто выявляемой среди всех первичных гломерулонефритов [Hogg R.J., 2010]. Частота IgA-нефропатии является превалирующей во всех этнических группах, однако, в Японии и Корее этот процент наиболее высок [., ., 2007; ., ., 2009]. В Евpопе и США на эту фоpму гломеpулонефpита приходится
39,4–60,0% больных гломеpулонефpитом, в Австралии до 46,5% больных,
в Азии 67,5% [Paolo S.F., 1998]. Учитывая высокую распространенность, становится очевидным, что IgA-нефропатия является одной из основных причин развития терминальной почечной недостаточности. В связи с этим сегодня эта форма гломерулонефрита представляет наибольший интерес для ученых всего мира.
Вопрос об этиологии IgA-нефропатии постоянно обсуждается
в литературе. Обычно указывают на роль простудных заболеваний в развитии процесса. Так, Т. Linne и соавт. (1991) обнаружили инфекцию верхних дыхательных путей у 79,2% детей с IgA-нефропатией. Роль стрептококковой инфекции в развитии заболевания показана в работах последних лет
[Goto T. et al. 2007; Noda K. et al., 2007], авторы указывают на положительный эффект проводимой тонзилэктомии, после которой наблюдается развитие ремиссии заболевания. В последние десятилетия активно исследовалась роль вирусной инфекции в развитии IgA-нефропатии. Так при исследовании биоптатов обнаружены протеины HBsAg, HBcAb, HBeAg [Panomsak S.
et al., 2006; Zhang L. et al., 2006]. При исследовании биопсийной ткани у больных IgA-нефропатией, имеющих гепатит С или цирроз печени, как результат гепатита С, выявлено наличие вируса в биопсийной ткани [Novak L. et al., 2007]. Более 20 лет назад была показана этиологическая роль цитомегаловируса, который был выявлен в почечной ткани и в крови больных IgA-нефропатией [Gregory M.C et al., 1988; Floege J. et al., 1999]. Также имеются работы о роли вируса Эпштейн-Барр [Andre P.M. et al., 1990], энтеровирусов, особенно – вируса Коксаки В4 [Kawasaki Y. et al., 2006] в развитии заболевания. Однако, несмотря на то, что имеются данные, свидетельствующие о значимости инфекционных антигенов в почечной ткани у больных IgA-нефропатией, также имеются работы, в которых авторы не смогли подтвердить этиологическое значение инфекции у этих больных [.
et al., 1996; et al., 2007].
Наряду с изучением этиологических факторов, большое количество работ посвящено исследованию патогенетических механизмов развития заболевания. Изучена роль собственно иммуноглобулина А в развитии этой формы гломерулонефрита [Barratt J. et al., 2004; Maixnerova D. et al., 2006], его влияние на гистологические изменения в почечной ткани [Coppo R, Amore A., 2004].
С конца 80–х годов ХХ века стали появляться работы, посвященные изучению роли лимфоидного инфильтрата почечной ткани в развитии и прогрессировании IgA-нефропатии [. et al., 1998; 2001; 2003;
. et al., 2004]. Поэтому сегодня представляется актуальным определить значимость влияния инфекционных патогенов, находящихся в почечной ткани, субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата, интенсивность выраженности локального иммунного ответа и морфологической картины поражения ткани у больных IgA-нефропатией.
Также следует отметить, что после того, как эта форма гломерулонефрита была описана, длительное время считалось, что это заболевание присуще молодому возрасту - в основном детям или лицам до 30 лет. В 1985 году была опубликована работа C.K. Abrass, в которой автор высказывает мнение о том, что мезангиально-пролиферативная форма гломерулонефрита встречаются довольно редко у пожилых пациентов. Однако уже в 1993 году впервые публикуется работа о развитии IgA-нефропатии у лиц старше 75 лет [Caillette A. et al., 1993]. С этого времени проведено несколько исследований посвященных изучения возрастных особенностей IgA-нефропатии. Однако ученые не могут придти к единому мнению: являются особенности, в частности, морфологической картины, определяемые у молодых и пожилых лиц, особенностью самого заболевания или определяются возрастом больного и связаны с процессом старении организма в целом. В связи с этим представляется интересным изучение местного иммунного ответа и морфометрических показателей почечной ткани у больных IgA-нефропатией с учетом возраста.
Следует отметить, что сегодня так же нет единого мнения о терапевтической тактике у этих больных. Предлагаемые схемы лечения достаточно неоднозначны. Назначение иммуносупрессивной терапии может сопровождаться развитием осложнений - лейкопенией, тромбоцитопенией, гипертензией, синдромом Кушинга, снижением функции почек за счет развития интерстициального фиброза при приеме цитостатиков и т.д.
Учитывая все вышесказанное, представляется актуальным уточнение этиологии, патогенетических механизмов развития и подходов к терапии у больных пожилого возраста с IgA-нефропатией.
Цель исследования
Целью работы явилось выявление этиопатогенетических особенностей развития и прогрессирования IgA-нефропатии у людей пожилого возраста и разработка новых подходов к лечению данной категории больных.
Задачи исследования
-
Изучение частоты встречаемости инфекционных патогенов в почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста и определение их этиологической значимости.
-
Выявление взаимосвязи между наличием инфекционных патогенов в почечной ткани, клинико-лабораторными и морфологическими изменениями у больных IgA-нефропатией пожилого возраста.
-
Изучение патогенетической роли субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста.
-
Изучение патогенетической роли цитокинов, продуцируемых в почечной ткани у больных пожилого возраста с IgA- нефропатией.
-
Изучение влияния инфекционных патогенов почечной ткани на выраженность местного иммунного ответа у больных пожилого возраста с IgA-нефропатией.
-
Изучение роли интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих CD95(APO-1/Fas), на клинико-лабораторные и морфологические изменения у больных IgA-нефропатией пожилого возраста.
-
Изучение морфометрических особенностей у больных IgA- нефропатией пожилого возраста.
-
Изучение влияния морфометрических показателей на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания у больных IgA-нефропатией пожилого возраста.
-
Проведение сравнительного анализа патогенетических механизмов развития IgA-нефропатии и мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита.
-
Проведение сравнительного анализа различных схем терапии больных IgA-нефропатией.
Научная новизна
Впервые доказана необходимость исследования биопсийной ткани почки на наличие различных инфекционных антигенов не только у людей молодого и среднего возраста, но и у пожилых. Показано, что отсутствие одного антигена не исключает присутствие в ткани другого.
Впервые проведено изучение местного иммунного ответа у больных
IgA-нефропатией и показано, что иммунный ответ отличается у лиц пожилого возраста. Доказано наличие возрастной иммуносупрессии у лиц пожилого возраста в почечной ткани.
Впервые проведен морфометрический анализ почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста, который выявил корреляционную зависимость влияния артериального давления на размеры неповрежденных клубочков, при этом развитие глобального склероза приводит к гиперфильтрации работающих клубочков, в результате уменьшается количество функционирующих клубочков на стандартную площадь среза биоптата.
Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных схем терапии у больных IgA-нефропатией пожилого возраста и показано преимущество проведения противовирусной терапии, как у больных молодого и среднего возраста, так и у пожилых.
Практическая значимость работы
В результате проведенных исследований выявлен идентичный (инфекционный) этиологический фактор развития IgA-нефропатии, как у лиц молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных. Доказана необходимость исследования почечной ткани на наличие нескольких инфекционных антигенов.
Подтверждена необходимость проведения диагностической нефробиопсии с обязательным иммунофлюоресцентным исследованием для оценки состояния местного иммунного ответа у пациентов пожилого возраста с IgA-нефропатией.
Выявленные клинико-лабораторные и иммуноморфологические особенности IgA-нефропатии у лиц пожилого возраста позволяют использовать наиболее значимые методы в диагностике и дифференциальной диагностике анализируемой патологии.
Обосновано включение в традиционные схемы лечения IgA-нефропатии противовирусного препарата (реаферон) в сочетании с препаратом группы индукторов интерферона (амиксин), что позволяет достигнуть наиболее выраженной клинико-лабораторной ремиссии заболевания, как в группе молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Инфекционные антигены почечной ткани играют этиологическую роль в развитии IgA-нефропатии не только у лиц молодого и среднего возраста, но и у пожилых больных.
-
Наличие инфекционного антигена в почечной ткани влияет на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания больных IgA-нефропатией не только у лиц молодого и среднего возраста, но и у пожилых больных.
-
Патогенетические механизмы развития IgA-нефропатии у лиц пожилого возраста отличаются от таковых у лиц молодого и среднего возраста и зависят от интенсивности местного иммунного ответа (субпопуляционный состав лимфоидного инфильтрата, экспрессия цитокинов и фракций комплемента в ткани), развивающегося непосредственно в ткани почки. Показано, что в старшей возрастной группе происходит замедление процессов регенерации.
-
У больных пожилого возраста уменьшение содержания В-клеток в ткани приводит к ослаблению местного гуморального иммунного ответа с низкой продукцией антител, а соответственно, способствует повышению чувствительности больного к развитию инфекционного поражения ткани почки.
-
У больных пожилого возраста выявлено ускорение процессов апоптоза интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих CD95(APO-1/Fas) и показано их влияние на показатели артериального давления и развитие морфологических изменений почечной ткани, как у пациентов молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.
-
Вовлечение в патологический процесс интерстициального пространства почки при IgA-нефропатии не отличается у лиц молодого, среднего возраста и у пожилых больных. Интерстиций является наиболее активной частью нефрона независимо от возраста больного, что обусловлено богатым лимфоидным инфильтратом.
-
Выявлены возрастные особенности морфометрических показателей у больных IgA-нефропатией: показано достоверное увеличение диаметра и площади клубочка, увеличение диаметра сосудистого пучка у больных пожилого возраста.
-
Обоснован механизм развития гиперфильтрации клубочков у пожилых больных: развитие глобального склероза приводит к гиперфильтрации оставшихся неповрежденных клубочков, вследствие этого уменьшается количество функционирующих клубочков на стандартную площадь среза биоптата. В результате наблюдается увеличение площади интерстициального пространства на 1 клубочек.
-
Стандартные схемы терапии IgA-нефропатии, включая комбинацию с противовирусным препаратом (реаферон) и с препаратом группы индукторов интерферона (амиксин), могут быть использованы как лиц у молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на V конференции Российского Диализного общества (Москва 2007); конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста – жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, 2008); XIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва 2008); на Международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2010, 2011); на конференции посвященной 140-летию больницы Святого Великомученика Георгия (Санкт-Петербург, 2011); на XLVIII конгрессе ERA-EDTA (Прага, 2011).
Публикации
Основные результаты диссертационного исследования изложены в 26 публикациях. Опубликовано 16 статей в журналах, рекомендуемых ВАК. По материалам диссертации написаны 4 раздела в главе «Иммунные нефропатии» (иммунопатогенетические механизмы развития и прогрессирования гломерулонефрита; идиопатический мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит; мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит с отложением IgM; IgA-нефропатия) многотомного руководства для врачей «Внутренние болезни» в томе «Нефрология. Книга I. Заболевания почек» проф. Рябова С.И., проф. Ракитянской И.А. под общей редакцией проф. Рябова С.И. (издательство СпецЛит). Также опубликовано 2 статьи в сборниках научных трудов, 3 тезиса докладов, получен патент на изобретение «Способ лечения IgA-нефропатии», регистрационный номер 2445080 (заявка №2010141920 с приоритетом от 14.10.2010.)
Реализация результатов исследования
Результаты диссертационной работы включены в лекционный курс и семинары по внутренним болезням для студентов медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ), а также используются в программе последипломного обучения на кафедре факультетской терапии СПбГУ.
Результаты научного исследования внедрены в лечебную работу городской больницы Святого Великомученика Георгия.
Связь с научно-исследовательской работой Института
Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Структура и объем диссертации
