Введение к работе
Актуальность работы
Рак молочной железы (РМЖ) прочно удерживает первое место в структуре онкологической заболеваемости. Статистические данные последнего десятилетия свидетельствуют о неуклонном росте показателей заболеваемости и смертности в России (Чиссов В.И., 2000). Известно, что опухоль возникает вследствие нарушения процессов обмена веществ в клетках и ослабления контроля за внутриклеточными процессами со стороны организма (Моисеенко В.М., 2002, 2004). Любая онкопатология является мощным неспецифическим стрессом, при котором адаптационные механизмы организма претерпевают изменения и переходят на новый уровень функционирования (Баевский Р.М., 2001). В большей степени в процесс адаптации вовлекается система крови, как одна из интегральных систем организма. В пожилом возрасте в силу уже имеющихся изменений функциональных и обменных процессов создаются условия для более выраженных дизадаптационных нарушений и изменений в системе гемопоэза, иммунной системе крови и.т.д. (Анисимов В.Н., 2003). Развитие опухолевого процесса сопровождается выраженными нарушениями практически всех звеньев иммунитета, а применяемые специальные методы лечения в онкологической практике приводят к угнетению кроветворения,
развитию лейкоцито - и лимфоцитопении. Исходя из этого, оценка состояния кроветворения онкологического больного является необходимой для проведения целенаправленной и обоснованной сопроводительной терапии. Применение полихимиотерапии, при которой одной из самых атакуемых мишеней является костномозговое кроветворение, может также привести к развитию новых клеточных мутаций и клональных заболеваний (Schnitt S.J., 2001.Vincеnt T., 2001). За последние 15 лет получены данные о том, что опухоли молочной железы развиваются на основе выраженных нарушений иммунной системы, возникающих уже при предопухолевых заболеваниях и усугубляются применяемым комплексным лечебным воздействием (Закенфельд Г.К., 2002, Барышников А.Ю., 2003). Однако, нет объективной картины морфологических признаков деградации как лимфоцитов - основных иммунокомпетентных клеток, так и других клеток гемопопоэза, обеспечивающих защитные функции организма. Тем не менее, накапливаются данные о том, что важная информация может быть получена в результате анализа кроветворения у больных с онкопатологией. Отсюда, мы сочли актуальным провести более углубленное изучение кроветворения при РМЖ, выявить возрастные морфологические и функциональные особенности клеток периферической крови и костного мозга с использованием современных методов количественной цитологии, дополнив имеющиеся знания о раке молочной железы, и привнести новые подходы к диагностике и лечению. Результаты данного исследования важны в теоретическом и практическом плане, поскольку они могут стать дополнительным инструментом для оптимизации лечения, своевременного предупреждения тяжёлых побочных осложнений противоопухолевой терапии, определения факторов риска их развития и оценки индивидуального прогноза течения заболевания. В литературе имеется значительное количество работ, посвящённых изучению морфофункциональных характеристик клеток гемопоэза при онкогематологических заболеваниях (острые и хронические гемобластозы), но практически нет сведений по изучению морфологических и цитохимических показателей клеток кроветворения при раке молочной железы. Всё сказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования: определить возрастные особенности кроветворения у больных раком молочной железы до и после комплексного лечения, и установить факторы риска, ассоциирующиеся с неблагоприятным прогнозом заболевания, на основе комплексного изучения морфофункциональных показателей клеток периферической крови и костного мозга.
Задачи исследования:
1. Изучить возрастные особенности морфологических и цитохимических параметров клеток периферической крови и костного мозга у больных раком молочной железы в период развёрнутых клинических проявлений, до лечения.
2. Исследовать морфометрические характеристики лимфоцитов при раке молочной железы у больных различных возрастных групп до лечения.
3. Провести сравнительный анализ морфологических и цитохимических характеристик клеток периферической крови и костного мозга у больных раком молочной железы до и после комплексного лечения с учётом возраста.
4. Определить факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным исходом рака молочной железы и риском развития гематологических осложнений после комплексного лечения на основе выявленных морфологических и цитохимических нарушений в клетках периферической крови и костного мозга.
Научная новизна работы
Определены возрастные особенности морфологических и цитохимических параметров клеток периферической крови и костного мозга у больных раком молочной железы до и после комплексного лечения, включавшего хирургическое, лучевую и полихимиотерапию.
Установлена функциональная недостаточность кроветворения, сопровождающаяся морфологическими дефектами в основных клеточных линиях периферической крови и костного мозга как до, так и после комплексного лечения, наиболее выраженная в старшей группе больных, что свидетельствовало о наличии неэффективного эритропоэза, количественной и качественной неполноценности гранулоцито - и лимфоцитопоэза.
Определены количественные изменения активности миелопероксидазы, кислой и щелочной фосфатазы, неспецифической эстеразы, отражающие снижение фагоцитарной и бактерицидной функций нейтрофилов и активности клеточного обмена иммунокомпетентных клеток – лимфоцитов.
С помощью компьютерной морфоцитометрии выявлена гетерогенность циркулирующих лимфоцитов, и разработана лимфоцитограмма периферической крови для больных раком молочной железы с учётом возраста. Выделены модальные классы лимфоцитов, позволяющие дополнительно оценивать тяжесть течения заболевания.
Курсы полихимиотерапии, независимо от возраста, значительно ухудшали морфологические и цитохимические показатели клеток периферической крови и костного мозга, указывая на повышенный риск побочных гематологических осложнений, обусловленных токсичностью противоопухолевой терапии, и вероятность развития новых клеточных мутаций и клональных заболеваний.
Научно-практическая значимость работы
Разработаны дополнительные диагностические тесты, оценивающие нарушения кроветворения при раке молочной железы и позволяющие корректировать и осуществлять сопроводительную терапию, тем самым повышая вероятность благоприятного исхода заболевания.
Определены факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным исходом заболевания и риском развития гематологических осложнений: высокие значения морфологических дефектов, содержания полисахаридов в клетках периферической крови и костного мозга и площади клеточных ядер лимфоцитов с низкой активностью гидролаз, снижение активности миелопероксидазы в нейтрофильных гранулоцитах (90%, СЦК1,60).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Состояние кроветворения у больных раком молочной железы характеризуется функциональной и количественной недостаточностью клеток периферической крови и костного мозга, как в период развёрнутых клинических проявлений болезни, до лечения, так и после комплексного лечения, включавшего хирургическое, лучевую и полихимиотерапию, наиболее выраженные у больных пожилого возраста.
Установлены индивидуальные и общие закономерности нарушений гемопоэза, выражающиеся в увеличении морфологически дефектных клеток в трёх основных клеточных линиях, наличии неэффективного эритропоэза и количественной и качественной неполноценности гранулоцито - и лимфоцитопоэза.
2. Изучены морфометрические параметры лимфоцитов при раке молочной железы и выделены модальные классы лимфоцитов для лиц зрелого и пожилого возраста. Наиболее информативным морфометрическим параметром является площадь ядра клетки, которая может быть использована
в качестве дополнительного теста определения тяжести и исхода заболевания.
3. Анализ выявленных морфологических и цитохимических нарушений в клетках периферической крови и костного мозга позволяет: оценить состояние кроветворения у больных раком молочной железы; определить факторы, ассоциирующиеся с неблагоприятным течением и исходом заболевания; использовать мониторинг изучения морфологического и функционального состояния клеток кроветворения как до, так и в период применения цитостатической терапии для обоснованной терапии в целях профилактики и лечения осложнений, обусловленных токсичностью противоопухолевых препаратов.
Практическое внедрение полученных результатов
Полученные результаты внедрены в практику ГУЗ «Онкологический диспансер» г. Нальчика, КБР.
Апробация работы
Результаты диссертационной работы доложены на научной конференции «Состояние онкологической помощи в ЮФО по итогам 2008г.» - Нальчик 2008г. и Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученных.- Нальчик 2011г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из которых 4 опубликованы в рекомендованных ВАК журналах.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста.
Работа состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 188 источника, 95 отечественных и 93 зарубежных.
