Введение к работе
Актуальность темы
С момента открытия вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) уже насчитывается около десяти тысяч научных публикаций, посвященных изучению данного вируса и его патогенному влиянию на клетки и организм в целом. Однако, несмотря на растущий поток информации, проблема лечения СПИД и поиск путей защиты от вируса остаются неизменно актуальными. Существующие сегодня противовирусные соединения быстро теряют свое действие, что объясняется отбором мутантных вирионов, способных к репродукции в присутствии противовирусного соединения. Быстрая мутационная адаптация вируса к угнетающим его условиям окружающей среды является также основной причиной неспособности иммунной* системы организма к своевременному генерированию реакций, ведущих к полной нейтрализации вируса. Таким образом, основным требованием, выдвигаемым к противовирусным соединениям, является их способность к блокированию или, по крайней мере, к существенной задержке репродукции вируса, что должно обеспечивать эффективное развитие иммунологического ответа организма.
Тот факт, что репродукция вируса находится в зависимости от белков клетки, позволяет предложить принципиально новый подход для противодействия мутационной изменчивости вируса. Так, с целью достижения противовирусного эффекта, в качестве мишени могут быть выбраны клеточные белки, которые выполняют существенную роль в процессе репродукции вируса. Т.к. все клеточные белки в норме защищены от мутирования клеточным механизмом репарации, дальнейшая репродуктивная способность вируса теоретически должна будет зависеть от' более сложного мутационного отбора вирионов. Одним из кандидатов на роль мишени противовирусных соединений является исследуемый в настоящей диссертационной работе клеточный белок циклофилин А, который, как это было установлено, специфически ассоциирован с частицами ВИЧ-1 (Thali М., Bukovsky A., Kondo Е., Rosenwirth В., Walsh С. Т., Sodroski J. & Gottlinger H.G. Nature 372:363-5 (1994), Franke E. K., Yuan H. E. & J. Luban. Nature 372:359-362 (1994)).
Цель и задачи исследований
Цель настоящей работы состояла в изучении природы обнаруженного феномена включения клеточного цитоплазматического белка циклофилина А в состав частиц ВИЧ-1. В задачи исследований входило:
1. Точное картирование детерминанты ВИЧ-1 в составе
полипротеина Gag, ответственной за включение циклофилина А в состав
вирионов.
2. Изучение влияния соединений, связывающих циклофилин А, на
способность вируса к репродукции.
3. Изучение влияния обнаруженного в вирусных частицах
циклофилина А на жизненный цикл ВИЧ-1 на различных этапах.
Научная новизна н значимость работы
S работе обнаружено специфическое включение клеточного белка циклофилина А в составе частиц ВИЧ-1, и отсутствие этого белка у других ретровирусов.
Показана функциональная значимость циклофилина А в жизненном цикле ВИЧ-1, а именно на начальных этапах инфицирования клетки.
Впервые продемонстрирована возможность угнетения репродукции вируса путем воздействия на клеточный белок.
Структура и объем диссертации