Введение к работе
Актуальность темы
Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня – значимая проблема цивилизованного мира. Данная опухоль занимает первые строчки в структуре мужской онкологической заболеваемости большинства развитых стран. Каждый шестой мужчина в США рискует в течение жизни заболеть РПЖ. Осознание значимости проблемы и последовавшее масштабное ее изучение, подкрепленное мощным государственным финансированием в ряде развитых стран в последние десятилетия позволили получить обнадеживающие результаты – вряд ли при каком-либо другом онкологическом заболевании доступен такой широкий спектр методов диагностики и лечения. Настоящей революцией благодаря простатическому специфическому антигену (ПСА) стала возможность диагностировать данное заболевание на доклиническом этапе – выявляемость возросла почти в 2 раза, в первую очередь, за счет ранних стадий заболевания.
Успех ранней диагностики РПЖ породил целый ряд новых проблем, главной среди которых является вопрос выбора стратегии и тактики ведения пациента в каждом индивидуальном случае. Поскольку РПЖ – в большинстве случаев заболевание, во-первых, свойственное людям пожилого возраста, а, во-вторых, нередко медленно прогрессирующее, необходимо знать, всегда ли нужно таким пациентам активное лечение, способное существенно снизить качество их жизни. С другой стороны, в практике любого уролога встречается достаточно случаев, когда РПЖ невысокого на момент первичного обследования онкологического риска характеризуется в дальнейшем крайне агрессивным течением, в течение считанных месяцев унося жизнь пациента несмотря на проводимое лечение. Таким образом, под качественным аспектом ранней диагностики мы понимаем дифференциацию уже выявленного РПЖ на высоко- и низкоагрессивные формы – важнейшую задачу, осуществление которой позволило бы, с одной стороны, избежать назначения негативно влияющего на качество жизни лечения пациентам с низким онкологическим риском и, наоборот, максимально его радикализировать пациентам из группы высокого риска.
Значение онкомаркеров в диагностике РПЖ трудно переоценить – ПСА произвел революцию в диагностике заболевания, однако, и он не лишен недостатков. Используемое сейчас в США пороговое значение 2,5 нг/мл привело к тому, что более двух третей биопсий простаты не выявляют РПЖ, а среди выявленных велико количество латентных форм, не угрожающих жизни пациента. Последнее расценивается как гипердиагностика заболевания, а лечение таких форм – как гиперлечение.
Другой проблемой является выявление при биопсии простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН), являющейся формой дисплазии эпителия с явлениями клеточной атипии. В зависимости от выраженности ПИН подразделяется на высокую и низкую степени (ВС и НС). В отношении ПИН-НС большинство специалистов во мнении едины – это доброкачественный процесс, требующий лишь периодического контроля уровня ПСА. В свою очередь, ПИН-ВС нередко расценивается как «предрак». Тем не менее, однозначной тактики ведения таких пациентов до сих не выработано: четкие данные о необходимости многократного проведения повторных биопсий отсутствуют.
И при выявлении ПИН, и в случаях, когда РПЖ уже выявлен, молекулярная диагностика может прояснить многие вопросы. Одним из ее вариантов является иммуногистохимическое (ИГХ) исследование, позволяющее визуально оценить, где именно в ткани и насколько интенсивно экспрессируется исследуемый вид молекул. Чрезвычайно важным является вопрос отбора маркеров для проведения такого рода исследования. Нами проанализированы публикации более чем о 100 маркерах, признанных перспективными в диагностике РПЖ и выбраны 7 из них, которые могут иметь диагностическую ценность при определении их в ткани: белок теплового шока 70 (HSP-70), альфа-метил-КоА-рацемаза (АМАКР), E-кадгерин (E-cad), тканевой ПСА, матриксные металлопротеиназы 2 и 13 и их тканевой ингибитор (ТИМП-1).
На сегодняшний день весь исследовательский потенциал направлен на поиски новых маркеров и, как правило, диагностическое значение каждого из них изучается в отдельности. Однако, искусство обследования больного – это умение рационально использовать весь «арсенал» диагностических средств. И если открытие новых маркеров – прерогатива специалистов в области биохимии, патоморфологии и т.д., то внедрение методик – задача ни чья иная, как клиницистов, а в нашем случае, - урологов. Поскольку ни один из открытых сегодня маркеров не является идеальным с точки зрения диагностической эффективности, лишь создание нового комплексного метода исследования маркеров позволило бы нивелировать недостатки каждого из маркеров.
Цель исследования
Оптимизировать диагностику и прогнозирование течения рака предстательной железы.
Задачи исследования
-
Определить диагностическую ценность ПСА сыворотки крови, его изоформ и модификаций.
-
Оценить и провести сравнительный анализ экспрессии маркеров HSP, ММП-2 и -13, TIMP-1, AMACR, E-кадгерина, тканевого ПСА у пациентов:
-
с ПИН низкой степени и доброкачественной гиперплазией простаты;
-
с ПИН высокой степени;
-
с локализованным раком простаты
-
с местнораспространенным раком простаты
-
с генерализованным раком простаты
Оценить диагностическую значимость маркеров HSP, ММП-2 и -13, TIMP-1, AMACR, E-кадгерина, тканевого ПСА в прогнозировании экстрапсулярного распространения РПЖ.
Оценить диагностическую значимость маркеров HSP, ММП-2 и -13, TIMP-1, AMACR, E-кадгерина, тканевого ПСА в прогнозировании метастазирования РПЖ.
Научная новизна
По результатам 10-летнего опыта применения ПСА в клинике показана недостаточная его диагностическая эффективность.
Изучен характер локализации и уровень экспрессии комплекса маркеров HSP, ПСА, АМАКР, E-cad, ММП-2 и -9, ТИМП-1 при различных состояниях и заболеваниях предстательной железы: простатической интраэпителиальной неоплазии высокой и низкой степеней, доброкачественной гиперплазии простаты, хроническом простатите, локализованном, местнораспространенном и диссеминированном РПЖ. Установлено, что ИГХ-оценка экспрессии указанного комплекса маркеров эффективна при проведении дифференциальной диагностики между ПИН-ВС и РПЖ, уточнении стадии РПЖ.
Выявлены ИГХ-критерии оценки риска развития РПЖ у пациентов с ПИН-ВС.
Выявлены ИГХ-признаки локализованной, местнораспространенной и диссеминированной форм РПЖ.
Получены данные о низкой диагностической значимости ММП-13 как при ПИН-ВС, так и при РПЖ.
Практическая значимость
Исследованный комплекс маркеров может быть рекомендован для применения в практическом здравоохранении.
Практическое значение имеет ИГХ-исследование экспрессии маркеров HSP, ПСА, АМАКР, E-cad для дифференциальной диагностики спорных случаев ПИН-ВС и РПЖ, а также прогнозирования развития РПЖ.
Исследование экспрессии маркеров АМАКР, E-cad, ММП-2 и ТИМП-1 позволяет описать биомаркерный профиль агрессивности опухоли, уточняющий стадию, риск метастазирования, объем метастатического поражения при РПЖ
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Использование ПСА сыворотки крови в диагностике РПЖ характеризуется высокой частотой ложноположительных результатов, приводя к выполнению ненужных биопсий. Применение изоформ и модификаций ПСА не позволяет существенно повысить специфичность маркера (за исключением плотности ПСА у пациентов с объемом простаты более 50 см3)
-
ИГХ-исследование экспрессии маркеров HSP, ПСА, АМАКР, E-cad может использоваться для дифференциальной диагностики спорных случаев ПИН-ВС и РПЖ, а также прогнозирования развития РПЖ у пациентов с ПИН-ВС.
-
Исследование экспрессии маркеров АМАКР, E-cad, ММП-2 и ТИМП-1 позволяет описать профиль агрессивности опухоли, коррелирующий со стадией заболевания, риском метастазирования, объемом метастатического поражения при РПЖ.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры и клиники урологии ММА им. И.М. Сеченова 12 мая 2009 г.
Внедрение результатов исследования в практику
Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в урологической клинике ММА им. И.М.Сеченова при обследовании больных с подозрением на рак предстательной железы, а также у пациентов с уже верифицированным раком простаты. Результаты проведенных исследований используются при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре урологии ММА им. И.М.Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ (из них 5 в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ).
Результаты исследования представлены на:
Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья» (13 февраля 2008 г.), Москва.
1058 заседании Московского Общества Урологов (24 июня 2008 г.)
V заседании Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов (16 октября 2008 г.)
XXIX конгрессе Международного Общества Урологов (Societe Intenationale d’Urologie – SIU), 21 ноября 2008 г., Сантьяго, Чили
Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии», Саратов, 16 мая 2009 г.
Структура и объем диссертации.
Похожие диссертации на Оптимизация диагностики и прогнозирования рака предстательной железы с использованием молекулярных маркеров
-
