Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Необходимость прогнозирования в практической медицине 12
1.2. Клинические критерии прогноза
1.2.1. Шкала комы Глазго 14
1.2.2. Возраст 16
1.2.3. Размер зрачков и фотореакция 18
1.2.4. Экстракраниальные факторы вторичного повреждения 19
1.2.5. Влияние сочетанных повреждений на исход тяжелой ЧМТ
1.3. Внутричерепная гипертензия 23
1.4. Прогностическая ценность изменений на КТ 24
1.5. Биохимические маркеры повреждения
1.5.1. Белок S-100 29
1.5.2. Нейроспецифическая енолаза
1.6. Существующие модели прогноза, их преимущества и недостатки 32
1.7. Резюме 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общие данные 37
2.2. Клинические данные догоспитального этапа 41
2.3. Данные КТ головного мозга и костей черепа 42
2.4. Мониторинг внутричерепного давления 47
2.5. Биохимические маркеры повреждения 47
2.6. Статистическое исследование 48
2.7. Исходы тяжелой ЧМТ и осложнения 48
2.8. Оценка прогностической точности модели прогноза 50
ГЛАВА 3. Клинико-инструментальные критерии прогноза исхода тяжелой ЧМТ
3.1. Прогностическая ценность шкалы комы Глазго 53
3.2. Влияние возраста ребенка на исход тяжелой ЧМТ 56
3.3. Прогностическая ценность диаметра зрачков и фотореакции 61
3.4. Влияние факторов вторичного повреждения на исход 62
3.5. Влияние сочетанных повреждений на исход тяжелой ЧМТ 66
3.6. Прогностическая ценность нейровизуализации
3.6.1. Компьютерная томография в прогнозировании исхода тяжелой ЧМТ
3.6.2. Прогнозирование риска развития внутричерепной гипертензии по данным КТ
3.7. Влияние внутричерепной гипертензии на исход тяжелой ЧМТ 79
3.7.1. Роль среднесуточного показателя ВЧД и его квадратичных отклонений. Понятие об «Энергии» ВЧД
3.7.2 Прогностическая ценность показателя Энергии ВЧД (Е) 84
ГЛАВА 4. Прогностическая ценность юиохимических маркеров повреждения головного мозга
4.1. Динамика уровня белка S-100 в сыворотке крови и антител к нему при ЧМТ у детей
4.2. Прогностическая ценность белка S-100 97
4.3. Прогностическая ценность НСЕ 100
ГЛАВА 5. Персонализированное прогнозирование исходов тяжелой чмт у детей
5.1. Многофакторная прогностическая модель 105
5.2. Оценка точности прогностической модели 111
5.3. Резюме 112
Заключение 114
Выводы 122
Практические рекомендации 123
Список литературы
- Клинические критерии прогноза
- Клинические данные догоспитального этапа
- Прогностическая ценность диаметра зрачков и фотореакции
- Прогностическая ценность белка S-100
Клинические критерии прогноза
С момента разработки Teasdale и Jennett шкалы комы Глазго (GCS) в 1974, она является не только числовым показателем уровня бодрствования, но и отражает тяжесть черепно-мозговой травмы [122, 123, 188].
По данным Management Prognosis Guidelines, 3rd Edition, более 500 исследований посвящено прогностической ценности шкалы комы Глазго (ШКГ), и она остается одним из самых ранних и высокодостоверных предикторов исхода ЧМТ [102]. Восстановление жизненно-важных функций, отсутствие медикаментозной седации и миорелаксации являются условиями применения ШКГ [46, 47, 80, 81, 102]. European Brain Injury Consortium показал, что именно по этим причинам при поступлении в стационар не представляется возможным в 28% определить моторный ответ, а в 44% выполнить подсчет баллов полностью.
Как отечественными, так и зарубежными исследованиями подтверждена сильная корреляционная связь между количеством баллов ШКГ и исходом тя-жлой ЧМТ [29, 34, 36, 46, 50, 102, 104, 105, 123, 148, 165]. Увеличение количества неблагоприятных исходов при уменьшении балльной оценки по шкале комы Глазго подтверждаются результатами, отраженными в таблице 1.1 (L.F.Marshall, 1991).
В настоящее время подавляющее большинство пациентов доставляются в стационар после интубации трахеи и на искусственной вентиляции легких, что затрудняет оценку ШКГ. По данным исследованной литературы, летальность при «истинных» 3-5 баллах ШКГ составляет 88% , а среди интубированных пациентов с таким же уровнем бодрствования летальность – менее 65% [105]. Это послужило предпосылкой использовать только двигательный ответ. Для оценки двигательного ответа необходимо однотипно наносить болевой раздражитель, что повышает прогностическую ценность ШКГ [104, 105, 111, 176]. Низкая оценка двигательного ответа характеризуется высоким количеством неблагоприятных исходов [73, 105, 111, 137, 148].
По данным института нейрохирургии им. Бурденко (А.А.Потапов, Л.Б. Лихтерман), имеются достоверные различия по ШКГ между группами выживших и умерших пациентов с тяжелой ЧМТ (р 0,001 ), что позволяет использовать эту шкалу для прогнозирования исхода у пострадавших с тяжелой ЧМТ не только при поступлении, но и в динамике наблюдения. Шкала комы Глазго демонстрирует наилучшие данные по чувствительности и специфичности прогнозирования летального исхода (чувствительность 93%, специфичность 90%) при оценке 5 баллов и менее [44, 46, 47].
По данным НИИ НДХиТ (Ж.Б. Семенова, С.В. Мещеряков, 2015) летальность у детей с тяжелой ЧМТ составляет 25-27%, процент неблагоприятных исходов возрастает с уменьшением баллов ШКГ. Например, при 7-8 баллах ШКГ летальность составляет 7%, а при оценке в 3-4 балла достигает 82%.
К сожалению, повсеместного использования ШКГ для оценки уровня бодрствования и тяжести ЧМТ в Российской Федерации в настоящее время нет. Часто тяжесть ЧМТ завышена, что неизбежно приводит к искажению результатов [28, 39, 40]. В большей степени, это характерно для тяжелой ЧМТ у детей, где количество публикаций, посвященных использованию ШКГ для оценки тяжести травмы, ограничено [1, 16, 29, 35, 37 - 39].
Многочисленными отечественными и зарубежными исследованиями подтверждена прогностическая ценность возраста как предиктора исхода тяжелой ЧМТ у взрослых [9, 27, 34, 36, 47, 50, 71, 74, 102, 120, 144, 167, 191]. В последние годы обсуждается пороговая величина «39 лет», когда с дальнейшим увеличением возраста количество неблагоприятных исходов увеличивается. Связь между возрастом и исходами, включая смерть и неблагоприятные исходы, непрерывна и в достаточной мере характеризуется линейно, выражается лучше линейной или квадратичной зависимостью [184, 191]. Повышение количества неблагоприятных исходов с увеличением возраста в основном связано с угасанием здоровья и увеличением частоты осложнений, в том числе и внутричерепных. Необходимо подчеркнуть, что для каждой возрастной группы характерен тот или иной преобладающий механизм травмы. Например, с повышением возраста увеличивается частота падений с высоты в отношение к ДТП. В возрасте 15-25 лет в 55% причиной травмой является дорожно-транспортное происшествие и только в 5% – падения. В возрасте до 50 лет около 45% получают травмы в результате падения, и только 15% в ДТП [148].
У детей отличия в типе и механизме травмы в разных возрастных группах более выражены. По данным Kurtis Ian Auguste, 2009, среди детского населения в младших возрастных группах преобладают падения, в более старших – ДТП, включая велосипедную и мотороллерную травму, таб. 1.2 [89, 133, 152].
Удивительно низкая частота летального исхода тяжелой ЧМТ у детей описывается в исследованиях ранее 1973 года [112]. Более поздние исследования не показывают похожих результатов, подтверждая лишь меньший процент летальности и неблагоприятных исходов ЧМТ у детей по сравнению со взрослыми [69, 74, 197]. Choon Hong Kan, 2009 г., проанализировав данные 146 детей с тяжелой ЧМТ в возрасте от 2 до 16 лет, не отмечает значимого влияния возрастных и гендерных отличий на исход тяжелой ЧМТ у детей [89]. Подобные результаты отражены и в других исследованиях [152, 189].
Существует распространенное мнение, что у детей младшего возраста больше компенсаторных возможностей, и это обуславливает лучшее восстановление после тяжелой ЧМТ [34, 35]. Однако, в силу анатомо-физиологических особенностей, дети подвержены более тяжелым первичным повреждениям головного мозга, чем взрослые. Физиологическая чувствительность предрасполагает к частым вторичным повреждениям.
Таким образом, возраст маленького пациента определяет механизм получения травмы и подчеркивает уязвимость перед факторами вторичного повреждения. Прогностическая значимость возраста ребенка, как предиктора исхода тяжелой ЧМТ, остается неопределенной, что подтверждается сохраняющимися разногласиями в последних исследованиях [1, 24, 37, 38, 89, 107].
Клинические данные догоспитального этапа
Для оценки прогностической значимости данных КТ использовалась шкала, предложенная Maas A.R.et all в 2005 г., таб. 2.2 [139]. В данной шкале оценивается состояние цистерн основания, смещение срединных структур, наличие эпидуральной гематомы и САК.
КТ головного мозга выполнялось в динамике в период с 3-х по 5-е и в период с 7-х по 10-е сутки, а в срочном порядке – при наличии показаний.
Пациентам (N=131), госпитализированным за период с 05.2007, помимо КТ, выполнялось МРТ головного мозга на томографе «Philips Achieva» напряженностью 3 тесла. Дополнительно к параметрам, анализируемым на компьютерной томографии, проводилась оценка повреждений ствола головного мозга. С этой целью использовалась классификация Firshing. В 39% не выявлено повреждений ствола (только супратенториальное повреждение), монолатеральное повреждение среднего мозга были в 42%, билатеральное повреждение среднего мозга – в 14%, повреждение каудальнее среднего мозга в 5%, рис.2.9.
В анализируемой группе пациентов мониторинг ВЧД проводился у 80 пациентов (47,3%). Пациентам, госпитализированным за период с 2004 по 2007 год (N=67), мониторинг ВЧД проводился в 34%, а пациентам, госпитализированным за период с 2008 по 2011 год (N=102), – в 52%. Использовались датчики и мониторы «Codman ICP». Датчик ВЧД устанавливался в первый час после поступления пациента в институт и выполнения КТ головного мозга. В 94% датчик ВЧД имплантировался в паренхиму головного мозга, в 6% – в передний рог бокового желудочка. Фиксировалось внутричерепное давление непосредственно после установления. До 2008 г. показания монитора фиксировались каждые 30 минут, а, начиная с 2008 года, данные непрерывного мониторинга записывались на жесткий диск персонального компьютера. Каждые сутки мониторинга определялось среднесуточное значение ВЧД, его стандартные отклонения.
Исследование сыворотки крови на содержание биохимических маркеров повреждения ЦНС выполнено пациентам, госпитализированным в период 2005-2010 гг. Забор крови проводился на 1-3-й, 6-8-й, 14-15-й и 20-23-й день после травмы. У 64 пациентов в сыворотке крови анализировался уровень белка S-100, у 43 пациентов определялась нейроспецифическая енолаза (НСЕ). Концентрация биомаркеров (S-100 и НСЕ) определялась иммуноферментным методом с помощью наборов реагентов фирмы СanAg (Sweden). В качестве нормальных величин использовали данные литературы, а также указанные фирмой-разработчиком нормативы. Верхней границей нормальных величин в сыворотке крови считали величину 13 мкг/ мл для NSE и 0,090 -0,125 мкг/л для белка S-100.
Содержание аутоантител (АТ) к белку S100 оценивали иммунофермент-ным методом, разработанным в НЦЗД Министерства здравоохранения Российской Федерации совместно с «ООО Герофарм» (патент РФ № 2491291) [43, 57, 58]. В качестве сорбента АТ к S100 был использован химически модифицированный пептид, являющийся фрагментом человеческого белка S100, состоящий из 15 аминокислотных остатков [42, 43, 57, 58]. В качестве физиологической нормы АТ использовали величины контрольных образцов («пулирован-ный контроль», приготовленный из сыворотки крови здоровых людей). Содержание АТ к S100 выражали в единицах оптической плотности (ЕОП) при = 450 нм или в процентах от контрольных величин, принимаемых за 100%. Верхней границей нормальных величин считали значения равные 0,085 ЕОП.
Для обработки формализованной истории болезни использовались программные средства MS Excel 2003 и пакет Statistica v.6, SPSS v.10, MedCalc v.13. Используемые методы: дисперсионный анализ, логрегрессионный анализ, кластерный анализ, методы непараметрический статистики, в частности, рассчитывали коэффициент корреляции по Спирману и Гамма. Уровень статистической значимости, принятый в диссертационном исследовании – p 0.05.
Для построения прогностической модели использовался дискриминант-ный анализ, на основании которого составлена квалификационная таблица и квалификационная матрица с указанием весовых коэффициентов для каждого предиктора.
Исходы тяжелой ЧМТ оценивались по расширенной шкале исходов Глазго через 1 месяц после травмы (Расширенная ШИГ) и по шкале исходов Глазго (ШИГ) через 6 месяцев после травмы.
Для определения статистически значимых прогностических факторов, влияющих на исход через 1 и 6 месяцев после травмы, все пациенты разделены на три группы: 1 группа – пациенты с благоприятным исходом. Сюда включены пациенты, у которых через 1 месяц после травмы была умеренная и легкая несостоятельность, хорошее и полное восстановление по расширенной ШИГ. Через 6 месяцев после травмы в эту группу включены пациенты с хорошим восстановлением и умеренной инвалидизацией (4 и 5 группа по ШИГ). 2 группа – пациенты с неблагоприятным исходом. Эту группу составили пациенты с вегетативным состоянием, тяжелой нейромышечной или познавательной несостоятельностью через 1 месяц после травмы. Через 6 месяцев после травмы – это пациенты с тяжелой инвалидиза-цией и вегетативным состоянием (2 и 3 группа по ШИГ). 3 группа - пациенты с летальным исходом. В исследуемой группе благоприятные исходы через 1 месяц после травмы составили 38,6%, через 6 месяцев после травмы 47,9%. Летальность через 1 месяц после травмы – 25,4 %, общая летальность через 6 месяцев 27,8%. Подробно исходы травмы через 1 месяц и 6 месяцев отражены в таблицах 2.3 и 2.4.
Прогностическая ценность диаметра зрачков и фотореакции
Повреждения, выявленные на КТ, соответствовали VI группе по классификации Маршалла и оценивались в 5 баллов по Роттердамской КТ шкале. Такие повреждения предполагают летальный исход в 45%-65% случаев. Своевременное оказание специализированного хирургического лечения и интенсивной терапии определило благоприятный исход в этой ситуации.
По данным литературы, у детей с тяжелой ЧМТ, несмотря на отсутствие изменений на первичной КТ, в 40% возможно развитие внутричерепной гипер 78 тензии. Развитие ВЧГ, наличие внутричерепных масс-эффектов, степень сдав-ления базальных цистерн и величина смещения средней линии достаточно сильно коррелируют между собой [80, 139, 143]. В нашем исследовании в группе пациентов с диффузными повреждениями I – II по Маршаллу развитие ВЧГ отмечено в 30%. При таких повреждениях ВЧГ хорошо поддавалась медикаме-тозной коррекции, и только 3% пострадавшим из этой группы была выполнена декомпрессивная краниоэктомия. Методом непараметрического статистического анализа было установлено, что ВЧГ достоверно чаще развивается при внутричерепных повреждениях III - IV по Маршаллу, 87% и 99% соответственно, выявлена значимая корреляционная связь умеренной силы (коэффициент Гамма = 0.641, р 0.05). Внутричерепная гипертензия в 31% была рефрактерной к медикаментозной терапии и потребовалась декомпрессивная краниоэктомия.
При тяжелой ЧМТ измерение ВЧД является неотъемлемой частью муль-тимодального мониторинга, особенно в ситуациях, когда качественная оценка неврологического статуса невозможна. В нашей клинике в течение многих лет используется пьезоэлектрический датчик, который устанавливается в паренхиму вещества головного мозга, а при определенных показаниях в передний рог бокового желудочка. Персональный компьютер позволяет сохранять в памяти непрерывный ряд данных мониторинга ВЧД.
Пороговое значение ВЧД, требующее коррекции, можно считать установленным, что нашло свое отражение в существующих современных рекомендациях [80, 81, 108, 133, 139, 143]. Прогностическая ценность значений ВЧД широко обсуждается в отечественной и зарубежной литературе [19, 69, 84, 100, 108, 129, 133, 157, 160].
Показатель ВЧД в течение всего времени мониторинга может меняться и на непродолжительное время превышать пороговое значение. При этом среднесуточный показатель ВЧД остается в пределах нормы, и необходимости в коррекции таких повышений ВЧД нет. Сам по себе средний показатель ВЧД остается статичной величиной, так как совершенно разные исходы характеризуются приемлемым средним значением ВЧД. В таких ситуациях, когда величина среднего значения ВЧД не отличается, прогностически значимым фактором может быть среднеквадратичное отклонение ВЧД, характеризующее динамику течения процесса.
Элементарное представление о суммарной интенсивности любого случайного процесса дает среднее значение квадрата, которое представляет собой простое среднее значение квадрата значений процесса в пределах данной реализации [7]. Среднее значение квадрата (М) данной реализации определяется в виде: ( «Измерение и анализ случайных процессов», Дж.Бендат, А. Пирсол ) Удобнее рассматривать физический процесс в виде суммы статистической и динамической составляющей: Е= М+ Статистическую составляющую, можно получить, вычисляя среднее значение (М): М Динамическая составляющая () определяется дисперсией процесса – величиной, равной среднему квадрату отклонения его ординат от среднего значения, другими словами, величиной равной среднему квадрату среднеквадратичного отклонения. В случае с мониторингом ВЧД случайным процессом являются показания датчика ВЧД, или непрерывный случайный ряд показаний ВЧД. Таким образом, интенсивность или энергию процесса (Е) можно охарактеризовать следующей формулой: Е2= M2+Std2 М - квадрат среднего значения ВЧД Std2 - квадрат среднеквадратичного отклонения ВЧД
В анализируемой группе пациентов мониторинг внутричерепного давления проводился у 80 пациентов (47,3%). Каждые 30 секунд фиксировалось показание ВЧД, определялось среднесуточное значение ВЧД, стандартные отклонения значений ВЧД от среднего. Е вычислялось согласно представленной выше формуле. Среднее значение Е и его отклонения в каждой возрастной группе отражены на рисунке 3.17. Не выявлено зависимости Е от возраста и от пола, рис. 3.18.
Прогностическая ценность белка S-100
Метод математического моделирования наиболее информативный и перспективный в прогнозировании. Легкость кодирования предикторов исхода, использование персонального компьютера для создания и ведения базы данных, доступность прикладных программ для проведения математических расчетов стали предпосылками для создания многофакторных моделей прогноза.
Нами была разработана формализованная история болезни, при помощи которой данные всех пациентов кодировались и были занесены в общую базу данных в среде MS Excel 2003. Учитывались демографические признаки, данные догоспитального этапа, клинического и неврологического осмотра, показатели интегральных шкал оценки тяжести состояния, данные нейровизуализаци-онных и инструментальных исследований, лабораторные данные. Определение содержания биохимических маркеров в сыворотке крови было выполнено не у всех пострадавших. В связи с этим, для группы, в которой определялось содержание биохимических маркеров (N=64), дополнительно была разработана модель с включением в качестве предиктора белка S-100.
Конечной точкой для анализа прогноза явился показатель ШИГ. Прогноз был представлен последовательным исходом, включавшим три категории: 1 – смерть, 2 – неблагоприятный исход (вегетативное состояние и тяжелая инвали-дизация), 3 – благоприятный исход (умеренная инвалидизация и хорошее восстановление).
В общей группе пациентов на первом этапе было выбрано 45 предикторов. Критерии выбора были следующими: результаты собственных исследований (Глава 3), наличие литературных данных о прогностической ценности и достоверность собранной информации. Проведен дискриминантный анализ, оставлены предикторы, имеющие статистически значимую связь с результирующим признаком (исходом). Такими признаками стали следующие: возраст (группа), наличие гипоксии на догоспитальном этапе, Шкала комы Глазго, состояния зрачков, тяжесть сочетанных повреждений (шкала ISS), КТ классификация Маршала. Для шкал (ШКГ и ISS) использовано числовое значение. Для остальных предикторов использованы градации, приведенные в таб. 5.1.
Проведена классификация (таб.5.2) и составлена классификационная матрица для базовой модели, где отражены веса предикторов (коэффициенты) и константы для каждой группы исходов (таб.5.3).
Для любого пациента, используя классификационную матрицу базовой модели, можно вычислить дискриминантную функцию для каждого исхода, используя представленную в таб. 5.4 формулу. Необходимо перемножить значение каждого предиктора и соответствующего коэффициента, после чего сложить полученные значения между собой и с константой.
Дискриминантная функция вычисляется для каждого исхода (ДФ1, ДФ2, ДФ3). Более вероятен тот исход, где значение дискриминантной функции выше. Точность прогнозирования благоприятного исхода (ШИГ 4,5) не ниже 90%(0,90), смерти (ШИГ 1) – не ниже 80%(0,80), неблагоприятного исхода (ШИГ 2,3) –выше 61%(0,61).
На клиническом примере №5, подробно изложенном в 3 главе (раздел 3.5), покажем возможность прогнозирования с использованием полученной модели.
Пациент Г. 11 лет. Травму получил в ДТП, был доставлен бригадой скорой помощи в институт через 30 минут. Состояние тяжелое, уровень бодрствования 6 баллов ШКГ. На самостоятельном дыхании, протекция дыхательных путей воздуховодом, гипоксии на догоспитальном этапе не было, гемодинамика стабильная. Зрачки равновеликие, узкие. Выполнена интубация трахеи, переведен на ИВЛ. На КТ головного мозга выявлен перелом лобной кости справа с переходом на височную кость и основание черепа, в проекции перелома плащевид-ная эпидуральная гематома объемом около 10 мл, толщиной около 8 мм., диффузно-аксональное повреждение, мелкие очаги повышенной плотности в правой лобной доле и в области моста, охватывающая цистерна не сдавлена. Внутричерепные изменения соответствовали диффузным повреждениям II по классификации Маршалла (рис. 3.9). КТ грудной клетки – ушиб легких средней степени тяжести. Рентгенограмма правой голени – открытый поперечный перелом н/з обеих костей правой голени со смещением по длине и ширине. Тяжесть сочетанных повреждений составила 34 балла по шкале ISS. Используя квалификационную матрицу (таб. 5.3) и уравнение (таб.5.4), вычислим дискриминантную функцию (ДФ) для каждого возможного исхода: ДФ1( ШИГ1)= 20,967 ДФ2(ШИГ 2,3)= 26,6462 ДФ3(ШИГ 4,5)= 30,38378 Максимальное значение дискриминантной функции (ДФ3) соответствует благоприятному исходу через 6 месяцев после травмы. Фактический исход тяжелой ЧМТ в этом наблюдении – хорошее восстановление.
Для группы (N=64), в которой определялось содержание нейроспецифи-ческих маркеров, к предикторам базовой модели добавлено значение белка S-100 в сыворотке крови в первый день. Дискриминантный анализ показал, что содержание белка S-100 в сыворотке крови в мкг/л в первые сутки имеет статистически значимую связь с результирующим признаком (исходом). Проведена классификация, таб.5.5, и составлена классификационная матрица, где отражены веса всех предикторов (коэффициенты) и константы для каждой группы исходов, таб. 5.6.