Введение к работе
Актуальность работы. Цис-дихлсродиаммштлатииа(Ш (ДЦП) повсеместно применяется в качестве противоопухолевого препарата широкого спектра действия. Считается общепризнанным, что противо-оігухолевая активность ДДП основана на взаимодействии продуктов ее акватации и гидролиза о азотистыми основаниями ДНК. Биофизическими и бкогммичеокими исследованиями показано, что атомы платины присоединяются к тем участкаи ДНИ. где стоят подряд два или более гуаниновнх остатка. В настоящее время существуют дЬе взаимоисключающие гипотезы о строении получающегося аддукта. Первая предполагает связывание одного атома платины с двумя У? атомами соседних гуаниновых остатков, а вторая - прямое хелатирование атома платины через Sf и Об атомы одного гуанинового остатка. Установить строение аддукта методами рентгеноструктурного анализа, электронной микроскопии, ЯМР-спектроскопии и др. не удалось, однако без это" информации нельзя веста целенаправленный синтез координационных соединений платины, обладаю'цих гфотивоопухолевнмя. свойствами. Поэтому актуальным является получение и изучение комплексов платини с гуанинеодержаними лигандами, в том числе комплекса платины с ДНК, которые могут выступать в качестве структурных моделей аддукта атомов платины с гуаниновымя остатками ДНК и за счет своего структурного соответствия обладать противоопухолевыми свойствами.
Цель работы. Синтез и исследование комплексов платины с гуа-никсодержащими лигандами для выяснения строения аддукта, получающегося в результате присоединения атомов платины к гуаниновым остаткам ДНК, и поиск среди синтезированных комплексов соединений, Обладающих противоопухолевой активностью.
Научная новизна. Синтезированы 10 координационных соединений платины с гуанином, гуанозином, гуанозинмонофосфатом и ДНК, из них В впервые. Комплексы исследовались методами ИК, ЭПР, электронной, ГМР и BXAFjS' спектроскопии, масс-спектрометрии ВВА.
Установлена, что три синтезированных комплекса с гуанином, гуанозином и гуаяоэинмонофосфатом относятся к платиновым синям, однако в отличие от всех известных до настоящего времени платиновых синей эти комплексы злектронейтрлльны и не содержат металл-металлических связей. Гуалозйнмснофосфатную синь образуют две цэ-пи атомов платины, в которых мостинами являются гуаниновые оотаткя
и фосфатные группы.
Показано, что при взаимццейстЕии продуктов гидролиза ДЩ1 с ДНК к молекуле ДНК могут присоединяться биядерные гидроксокомп-лексы платины. В полученном адцукте координированы азотистые основания и фосфатные группы Л^К. Обнаруженная у комплекса платины с ДНК противоопухолевая активность может быть объяснена присоединением атомов платины комплекса к донорным атомам молекулу опухолевой ДНК.
Практическое 8Начение работы. Синтезированный комплекс платины с ДНК обладает высокой противоопухолевой активности) и внедрен для лечения онкологических больных в Кибвскои НИИ Онкологии U3 Украины и Киевском НИИ Экспериментальной и клинической хирургии Ш Украины.
Основные положения, ешосимые на защиту.
1. Гуанинсодержащие сини представляют собой электронейтральные
' олигомеры, не содержащие металл-металлических связей.
-
Фосфатные группы гуанозинмонофосфата и ДНК способны к координации с атомами платины и образованию полиядерных соединений.
-
Полиядерные продукты реакции ДЦП с ДНК обладают противоопухолевыми свойствами. Их активность основана, по-видимому, на при соединении нескольких атомов платины к молекуле опухолевой ДНК
Публикадии. По теме диссертации опубликованы 3 статьи, тезисы 8 докладов на меедународных, всесоюзных и республиканских конференциях и совещаниях, получены положительные решения по международной заявке на изобретение и по заявке на авторское свидетель ство СССР.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсувдения результатов, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 105 страницах, иллюстрирована 34 рисунками и 13 таблицами.