Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Патогенетические аспекты развития макулярного отека 13
1.2. Традиционные методы лечения макулярного отека при диабетической ретинопатии и тромбозе ретинальных вен 16
1.2.1. Лечение макулярного отека при тромбозе ретинальных вен 16
1.2.2. Лечение диабетического макулярного отека 21
1.3. Современные подходы к лечению макулярного отека: интравитреальное введение кортикостероидов и блокаторов эндотелиального фактора роста сосудов 30
1.4. Субтеноновое введение кортикостероидов при лечении патологии заднего отрезка глаза 35
Глава 2. Материал и методы исследований 42
2.1. Объем исследований 42
2.2. Методы исследований 43
2.3. Клинико-функциональная характеристика пациентов с диабетическим макулярным отеком 47
2.4. Клинико-функциональная характеристика пациентов с посттромботическим макулярным отеком 50
2.5. Описание комбинированного метода лечения макулярного отека диабетического и посттромботического генеза 55
2.5.1. Лазерное лечение диффузного диабетического макулярного отека по методике «решетки» 55
2.5.2. Лазерное лечение макулярного отека при тромбозе центральной вены сетчатки и ее ветвей 56
2.5.3. Техника введения пролонгированного кортикостероида «Дипроспан» в заднее субтеноново пространство 58
Глава 3. Экспериментальное исследование проницаемости структур глаза при субтеноновом введении лекарственных веществ 59
Глава 4. Разработка инъекционной амбулаторной методики введения кортикостероидов в заднее субтеноново пространство и устройства для его осуществления 66
Глава 5. Результаты комбинированного метода лечения пациентов с диабетическим и посттромботическим макулярным отеком 68
5.1. Оценка эффективности комбинированного лечения макулярного отека при диабетической ретинопатии с использованием микропериметрического метода исследования центральной зоны сетчатки 68
5.2. Оценка эффективности комбинированного лечения макулярного отека при тромбозе ретинальных вен с использованием микропериметрического метода исследования центральной зоны сетчатки 82
Заключение 105
Выводы 118
Список литературы 119
- Традиционные методы лечения макулярного отека при диабетической ретинопатии и тромбозе ретинальных вен
- Клинико-функциональная характеристика пациентов с диабетическим макулярным отеком
- Экспериментальное исследование проницаемости структур глаза при субтеноновом введении лекарственных веществ
- Оценка эффективности комбинированного лечения макулярного отека при диабетической ретинопатии с использованием микропериметрического метода исследования центральной зоны сетчатки
Введение к работе
Актуальность проблемы
Сосудистая патология глаз занимает ведущее место среди причин инвалидности по зрению [32]. Основная ее часть приходится на диабетическую ретинопатию и тромбозы вен сетчатки. Диабетическая ретинопатия является наиболее тяжелым, проявлением сахарного диабета, распространенность которого во всем мире по разным данным составляет от 130 до 200млн. человек [2,3,7,13,36]. Тромбоз вен сетчатки стоит на втором месте после диабетической ретинопатии по тяжести течения и прогнозу и составляет около 60% всей острой сосудистой патологии глаза [48]. Одной из основных причин снижения зрения при данных патологиях является развитие макулярного отека [1,5,20,48,49]. Частота его возникновения составляет 42% у больных диабетом I типа и более 80%) - у больных диабетом II типа [101]. По данным Gutman с соавт. при тромбозе височных ветвей центральной вены сетчатки (ЦВС) в 60% - 100% случаев развивается макулярный отек, причем у 1/3 - 2/3 лиц он сохраняется в течение года и более, приобретая хроническое течение [92]. Несмотря на то, что предложено множество схем лечения данной патологии, проблема терапии макулярных отеков на сегодняшний день остается открытой. Разнообразие предложенных методов лечения свидетельствует лишь о недостаточной эффективности проводимой терапии. В лечении макулярных отеков широко используют консервативную терапию с местным или системным введением ангиопротекторов, противоотечных средств и
кортикостероидов, а также лазерную коагуляцию сетчатки. Взгляд на консервативную терапию тромбоза ретинальных вен и связанного с ним макулярного отека не всегда однозначен. Так, ряд авторов полагают (U.Demeler с соавт.), что назначение антикоагулянтов и медикаментов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов снижает риск развития осложнений [73].
Однако Е.М. Kohner с соавтор, на основе своих исследований пришли к выводу, что применение фибринолитических средств, антикоагулянтов, гемодилюции и кортикостероидов не способствовуют улучшению или сохранению зрения [115]. Кроме того, эффективность антитромботической терапии во многом зависит от этиологии, давности венозной окклюзии и типа процесса.
При диабетической же ретинопатии несмотря на интенсивные поиски оптимальной медикаментозной терапии в нашей стране и за рубежом - на сегодняшний день не существует лекарственных средств, эффективность которых была бы подтверждена долговременными клиническими наблюдениями [1,12].
Хирургическое лечение, предпринимаемое рядом исследователей, в частности, витрэктомия при МО с наличием витреальных тракций (Lewis Н с соавт. 1992); декомпрессия венозной ветви, радиальная оптическая нейротомия при ретинальных окклюзиях (Osterloh M.D. с соавт. 1988, Weizer JS с соавт. 2003) - демонстрирует перспективность данного направления, однако высок риск интраоперационных осложнений [136,166].
Общепринятым методом лечения диабетического макулярного отека, эффективность которого доказана крупными исследованиями является лазеркоагуляция сетчатки. По данным Early Treatment Diabetic Retinopathy Study решетчатая лазеркоагуляция сетчатки снижает риск потери зрения у 50% пациентов с диабетом. В крупномасштабных исследованиях по изучению лечения тромбоза ветвей ЦВС (BVOSG) была доказана эффективность аргоновой лазеркоагуляции сетчатки в случаях прогрессирования макулярного отека и остроте зрения 0,5 и ниже [61].
По мнению F.A. L'Esperance возможность лазеркоагуляции сетчатки
должна рассматриваться в любое время, когда появляется угроза структурных
нарушений макулярной области [116]. Хотя положительное действие
лазеркоагуляции в лечении макулярного отека при тромбозе ретинальных вен
доказано многоцентровыми исследованиями - значительного повышения'
остроты зрения удается достичь у небольшого числа пациентов (CVOSG 1995)
[64]. В лечении макулярных отеков широко применяются кортикостероиды.
Они уменьшают выработку медиаторов воспаления, блокируют экспрессию
эндотелиального фактора роста, уменьшают проницаемость гемато-
ретинального барьера [46]. Основными путями введения кортикостероидов
являются парентеральный, пара- и ретробульбарный способы. Однако
особенности анатомии глазного яблока не позволяют создать оптимальную
концентрацию лекарственных веществ в заднем полюсе глаза данными
способами. При обычных путях парентерального введения доставка препарата в
лечебной дозировке резко ограничена гематоофтальмическим барьером, в
среднем около 0,01-0,07% введенной дозы достигает тканей глаза, к тому же внутривенное введение кортикостероидов связано с повышенным риском получения побочных системных эффектов. При парабульбарных и ретробульбарных инъекциях основная часть лекарственного вещества всасывается в капилляры жировой клетчатки орбиты и уходит в общее сосудистое русло из глаза. Кроме того, ретробульбарные инъекции сопряжены с высоким риском травмирования глазного яблока, возникновением ретробульбарной гематомы и повреждением зрительного нерва инъекционной иглой.
В настоящее время большинство исследователей придерживаются мнения о предпочтительности «адресной» доставки лекарственных веществ при лечении патологии заднего отрезка глаза.
В последнее время большой резонанс получила интравитреальная методика введения кортикостероидов (Martidis A, Duker JS, Greenberg РВ 2002, Antcliff RJ, Spalton DJ, Stanford MR 2001). Однако сдерживающим моментом широкого применения данной методики является тот факт, что интравитриальные инъекции кортикостероидов несут определенный риск развития эндофтальмита (Jonas JB, Kreissing I Am J Ophthalmol 2006), повышения внутриглазного давления (Jonas JB, Kreissing I Br J Ophthalmol 2003) с возможностью возникновения стероидной глаукомы (Quaram PA, Gonzales CR 2006г.), формирования катаракты (Thompson JT 2006г.) и отслойки сетчатки [101,112]. Кроме того, интравитреальное введение кортикостероидов
опасно из-за возможного токсического воздействия препаратов на внутренние структуры глаза [171].
Существует ряд работ, показавших, что введение лекарственных веществ и биологически активных трансплантатов в субтеноново пространство является наиболее эффективным и безопасным методом лечения заболеваний сетчатки и зрительного нерва, при его относительной простоте и доступности (А.П.Нестеров, С.Н. Басинский 1991; Сидоренко Е.И. Подыниногин Н.В. 2000) [33,40]. Сравнительная оценка различных методов введения лекарственных препаратов доказала преимущество субтенонового метода (Елисеева Т.О. с соавт. 2000) [18].
Альтернативой интравитреальному введению кортикостероидов может служить их субтеноновое введение. Манипуляция малотравматична и характеризуется минимальным риском осложнений.
Ряд исследователей показали эффективность субтенонового введения пролонгированных кортикостероидов при лечении отеков макулярной области в результате тромбоза ретинальных вен, диабетических и воспалительных макулярных отеков, а также после экстракции катаракты [21,100,102,123].
Таким образом, учитывая возможность создания терапевтической концентрации лекарственных веществ в заднем полюсе глаза при их субтеноновом введении, преимущество данного метода перед другими путями введения, а также эффективность лазеркоагуляции сетчатки в ряде случаев — представляется обоснованным изучение возможности лечения макулярных
отеков сочетанием субтенонового введения пролонгированных кортикостероидов с лазеркоагуляцией сетчатки.
Цель исследования
Изучить эффективность сочетания лазеркоагуляции сечатки с введением пролонгированных кортикостероидов в заднее субтеноново пространство при лечении макулярных отеков.
Задачи исследования
В эксперименте на кроликах оценить проницаемость оболочек глаза для лекарственных средств при их субтеноновом введении;
Разработать технологию безопасного введения кортикостероидов в субтеноново пространство глазного яблока и устройство для его осуществления;
Оценить эффективность комбинированного метода лечения диабетического макулярного отека;
Оценить эффективность комбинированного метода лечения посттромботического макулярного отека;
Исследовать функциональное состояние сетчатки с использованием микропериметрии в ходе лечения макулярных отеков;
Определить показания и противопоказания к применению комбинированного метода лечения макулярного отека при диабетической ретинопатии и тромбозе ретинальных вен.
Научная новизна
1. Изучена проницаемость оболочек глаза в эксперименте при моделировании
субтенонового и ретробульбарного введения вещества с размером молекулы, схожим с размером молекулы Дипроспана. Доказана проницаемость склеры для Дипроспана, более выраженная при субтеноновом введении препарата, чем при ретробульбарном;
Изучена светочувствительность сетчатки в макулярной зоне при макулярном отеке с использованием метода микропериметрии. Установлена диагностическая ценность микропериметрии для оценки функционального состояния сетчатки в центральной зоне;
Доказана эффективность комбинированного метода лечения диффузного диабетического и посттромботического неишемического макулярного отека, включающего проведение лазеркоагуляции сетчатки с последующим введением пролонгированного кортикостероида «Дипроспана» в заднее субтеноново пространство.
Практическая значимость
Определены формы тромбоза ЦВС с вторичным макулярным отеком, для которых эффективен комбинированный метод лечения;
Использование разработанного метода лечения диффузного диабетического и посттромботического неишемического макулярного отека позволяет социально реабилитировать пациентов за счет повышения остроты и качества зрения;
Разработанный способ введения препаратов в заднее субтеноново пространство и устройство для его осуществления применим в амбулаторных условиях;
Относительная безопасность субтенонового введения пролонгированных кортикостероидов в сравнении с интравитреальным введением, его эффективность, а также возможность повторных инъекций позволяет рекомендовать его для широкого использования в клинической практике.
Положения, выносимые на защиту
Разработанный и примененный в клинике комбинированный метод лечения диффузного диабетического и посттромботического неишемического макулярного отека является эффективным.
Введение пролонгированных кортикостероидов в заднее субтеноново пространство обеспечивает адресную доставку лекарственного вещества к заднему полюсу глаза. Это позволяет создавать депо лекарственного вещества в проекции макулярного отека с постепенной его диффузией через склеру к очагу поражения.
Микропериметрические исследования могут служить критерием эффективности лечения макулярных отеков при сосудистой патологии глаз.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийской
научной конференции молодых ученых ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» (Москва, 2007), на научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии (Москва, 2008), на клинической конференции МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова (Москва,2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, 1 из них в центральной офтальмологической печати. Получен 1 патент РФ на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 139 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы. Библиография включает 172 источника, из них 48 отечественных и 124 иностранных авторов. Работа иллюстрирована клиническими примерами, 12 таблицами и 22 рисунками.
Традиционные методы лечения макулярного отека при диабетической ретинопатии и тромбозе ретинальных вен
Наиболее часто в комплексном лечении тромбоза ретинальных вен и связанного с ним МО из средств консервативной терапии применяются фибринолитики (стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена, плазминоген), дезагреганты (трентал, фосфаден, аспирин и др.), антикоагулянты (гепарин), антиоксиданты (эмоксипин, токоферол) и кортикостероиды [47,48].
По данным U.Demeler при венозной окклюзии назначение антикоагулянтов и медикаментов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов снижает риск развития осложнений [73]. Однако Е.М. Kohner с соавтор, на основе своих исследований пришли к выводу, что применение фибринолитических средств, антикоагулянтов, гемодилюции (метод трансфузионной терапии, предусматривающий дозированное разбавление крови плазмозамещающими растворами) и кортикостероидов не способствовали улучшению или сохранению зрения [115].
Ранее ряд офтальмологов назначали внутривенно стрептокиназу. В ходе лечения было отмечено восстановление кровотока в пораженном сосуде, но вместе с тем выявлено усиление ретинального отека. Кроме того, в работах многих авторов указывается на развитие тяжелых кровотечений при системном применении стрептокиназы. Л.А. Кацнельсон (1983) с соавт. опубликовал данные о высокой эффективности местного введения стрептодеказы при лечении тромбозов вен сетчатки [26]. Были отмечены местные аллергические реакции при ретробульбарном введении стрептодеказы у 95% больных после 2-3 инъекций препарата. Для уменьшения этих явлений лечение обязательно проводилось на фоне ретробульбарного введения дексазона. М. Reim с соавт. сообщили о применении рекомбинантного активатора плазминогена у 5 пациентов с тромбозом ЦВС. M. Oncel с соавт. экспериментально подтвердили целесообразность назначения тканевого активатора плазминогена при ретинальных венозных окклюзиях. По данным этих авторов через четыре часа после его применения в 100% случаев вены были проходимы, а в контрольной группе - в 8% случаев [135].
Elman с соавт. (1996), анализируя результаты лечения с применением активатора плазминогена у 96 больных пришел к выводу, что оно эффективно, но в ряде случаев приводит к внутриглазным кровоизлияниям и инсультам, поэтому не может считаться безопасным [82].
Таким образом, несмотря на то, что средства консервативной терапии оказывают положительное действие на течение тромбоза ретинальных вен-риск развития ряда серьезных осложнений, таких как кровотечения, кровоизлияния и аллергические реакции, требует крайне осторожного применения.
Нестабильность и недостаточность лечебного эффекта от применения консервативной терапии привели офтальмологов к поиску более стойких способов лечения данной патологии. В последний десятилетия предпринимаются попытки хирургического лечения тромбоза ретинальных вен и связанного с ним МО. Из хирургических методов наиболее известна витрэктомия с или без пилинга внутренней пограничной мембраны, декомпрессия венозной ветви, введение тканевого активатора плазминогена в верхнюю вену сетчатки, радиальная оптическая нейротомия [151,153,155,166]. M.D.Osterlon с соавт. предложили метод венозной декомпрессии. На первом этапе проводилась витрэктомия, затем рассекалась фиброзная ткань, образующая общее ложе для артерии и вены в области артериовенозного перекреста и артерия полностью отделялась от вены. В ходе операции, по мнению авторов, могут развиться такие осложнения как: отслоение сетчатки, гемофтальм, послеоперационный глиоз с тракцией [136].
J.N. Weiss (1998) впервые использовал введение тканевого активатора плазминогена в верхнюю височную ветвь ЦВС. Для этого после выполнения витрэктомии была проведена катетеризация верхней височной ветви ЦВС около ДЗН и введен по направлению к нему болюс с активатором плазминогена [165].
При лечении ретинальных окклюзии с МО ряд авторов применяет такую хирургическую методику как оптическая нейротомия [166]. В основе метода лежит разрез заднего склерального кольца с целью декомпрессии зрительного нерва с центральной ретинальной артерией и веной. После такой операции некоторые офтальмологи регистрировали повышение остроты зрения. Однако учитывая возможный риск развития осложнений, вплоть до слепоты как результат окклюзии ЦАС или травматической нейропатии - R.C.Sergott (1990) предлагает использовать этот вид лечения только в тех случаях, когда другая терапия оказалась неэффективной или если задержка операции приведет к необратимым изменениям зрительного нерва.
Несмотря на перспективность хирургических вмешательств, по мнению ряда авторов, их результаты не всегда однозначны, а также высок риск интраоперационных осложнений. Большинство исследователей сходится во мнении, что одним из наиболее эффективных методов лечения МО при тромбозе ретинальных вен является лазеркоагуляция сетчатки [37,38,39,54,118,147]. По мнению F.A. L Esperance возможность лазеркоагуляции должна рассматриваться в любое время, когда появляется угроза структурных нарушений макулярной области [116]. Механизм действия лазеркоагуляции сетчатки на сегодня до конца не изучен, но, вероятно, связан с разрушением неперфузируемых зон сетчатки и уменьшением высвобождения вазопролиферативного фактора, увеличением обмена между хориоидеей и сетчаткой, а также усилением функции пигментного эпителия.
В крупномасштабных исследованиях по изучению лечения тромбоза ветвей ЦВС (BVOSG) была доказана эффективность аргоновой лазеркоагуляции сетчатки при МО [61]. В последующем, Hayreh SS с соавт. (1995) подтвердили выводы, сделанные BVOS [94]. Было предложено проведение решетчатой лазеркоагуляции зон МО, выявленных ангиографически, в случаях прогрессирования отека и остроты зрения 0,5 и ниже. Лазеркоагуляты наносились в направлении от главных сосудистых аркад к краю фовеолярной аваскулярной зоны, с экспозицией 0,1с, диаметром пятна ЮОмкм со слабой или умеренно выраженной интенсивностью ретинального ожога.
Клинико-функциональная характеристика пациентов с диабетическим макулярным отеком
Обследовано 27 пациентов с диабетической ретинопатией и диабетической макулопатией в возрасте от 52 до 75 лет. У всех пациентов наблюдался двусторонний диффузный макулярный отек (54 глаза). Таким образом, в исследование включены данные 27 пациентов- 54 глаза, парные глаза которых составили контрольную группу (27 глаз). У всех пациентов была диагностирована непролиферативная диабетическая ретинопатия. Сахарным диабетом I типа страдало 10 человек (37%), сахарным диабетом II типа - 17 человек (63%). Длительность заболевания, в среднем, составила 15-20 лет.
Исходная максимально корригированная острота зрения у обследованных пациентов составила 0,1-0,5 (в среднем 0,24+0,03). Из сопутствующей соматической патологии у 18 человек наблюдалась гипертоническая болезнь, у 9 - ишемическая болезнь сердца.
Биомикроскопия выявила факосклероз у 9 человек (33%) и начальное помутнение хрусталика, преимущественно в кортикальных слоях у 18 человек (67%), деструкцию стекловидного тела у всех пациентов. Исходный уровень ВГД был в пределах нормы от 18 до 23 (21+0,01). Периметрия выявила единичные относительные скотомы в парацентральной области.
При осмотре глазного дна были выявлены следующие изменения: множественные микроаневризмы в области заднего полюса глаза у всех пациентов (54 глаза), расширенные с неравномерным калибром вены, единичные или множественные геморрагии точечные (в поверхностных слоях сетчатки) и в виде пятен (в глубоких слоях сетчатки), единичные ватообразные фокусы в области сосудистых аркад (17 глаз) и парапапиллярно (6 глаз), диффузное расположение твердых экссудатов в макулярной области (49 глаз) и виде «кольца» (2 глаз), массивные отложения твердого экссудата с захватом фовеа (3 глаза). Утолщение сетчатки в макулярной зоне больше 2 ДД отмечалось на всех глазах с накоплением жидкости в интраретинальных кистах (38 глаз), серозной отслойкой нейроэпителия (7 глаз).
Рис.3 Глазное дно пациента с непролиферативной диабетической ретинопатией и диффузным макулярным отеком
При флюоресцентной ангиографии определялись множественные микроаневризмы с сохранением гиперфлюоресценции в позднюю фазу. У всех пациентов были выявлены разные по площади и количеству зоны капиллярной неперфузии. По данным ангиографии на всех глазах отмечалась выраженная диффузия красителя из патологически измененных сосудов сетчатки. Признаком кистовидного макулярного отека являлась гиперфлюоресценция кист в фовеа, формирующих в позднюю фазу характерную для кистовидного отека «фигуру цветка» с накоплением красителя в радиально расположенных кистах. Ватообразные фокусы, кровоизлияния и твердые экссудаты на ангиограммах выглядели в виде участков гипофлюоресценции.
Рис.4 Флюоресцентная ангиограмма, артериовенозная фаза (видны микроаневризмы, геморрагии, зоны капиллярной неперфузии, экстравазальный выход красителя)
С помощью оптической когерентной томографии в программе макулярного картирования была выявлена средняя толщина сетчатки в области фовеа (в 1мм зоне) и составила в среднем 509+16,22мкм в основной группе и 477+14,37мкм в контрольной группе, а также средний объем сетчатки в макуле (в 6мм зоне) - составил 8,92+0,1мм3 и 8,83+0,1мм3 соответственно. У всех наблюдаемых пациентов отсутствовала фиксация ЗГМ к макулярной области, что было выявлено при анализе витреоретинального интерфейса.
Светочувствительность сетчатки в макулярной области и точка фиксации были определены на 12 глазах основной группы пациентов. Средняя светочувствительность при заданных параметрах исследования (паттерн, проецирующий 45 стимулов на центральную зону 10 градусов по стратегии 4— 2, стимул интенсивности типа «Goldmann» III представлялся в течение 200мсек. при фоновом освещении l,27cd/m ) составила 8,3+0,5dB, стабильная фиксация была на 7 глазах, нестабильная - на 5 глазах, преимущественно центральная фиксация на 12 глазах.
В исследование включены 47 пациентов (49 глаз) с тромбозом ЦВС и ее ветвей невоспалительного генеза. Среди обследованных больных было 22 мужчины (47%) и 25 женщин (53%). Возраст пациентов варьировал от 29 до 79 лет. Причинами развития тромбоза явились осложнения гипертонической болезни и атеросклероза. Тромбоз развился на фоне гипертонического криза в 18 случаях, после выполнения тяжелой физической нагрузки в 16 случаях, без установленной причины ВІЗ случаях. Патологический процесс локализовался на правом глазу у 25 пациентов, на левом глазу - у 22 пациентов. В 27 случаях (55%) диагностирован тромбоз центральной вены сетчатки, в 22 (45%) - тромбоз ветви центральной вены сетчатки. Основную группу составили 23 глаза, на которых планировалось проведение аргоновой лазеркоагуляции сетчатки в сочетании с введением в заднее субтеноново пространство пролонгированного кортикостероида «Дипроспан». Контрольную группу составили 26 глаз, где планировалось проведение лазеркоагуляции сетчатки без субтенонового введения кортикостероида.
В ходе офтальмоскопии выявлены стушеванность границ диска зрительного нерва в 34 случаях, формирование шунтов на диске зрительного нерва отмечено в 3 случаях. У всех пациентов наблюдалась извитость и расширение ретинальных вен, сужение артериол. В случаях ишемического тромбоза отмечалась отечность диска и перипапиллярной сетчатки. Кроме этого, наблюдались интраретинальные кровоизлияния неправильной формы,различной величины, в макулярной области имеющие циркулярное направление. При тромбозе ветви (22 случая) интраретинальные кровоизлияния носили секторальный характер и распологались в области окклюзированного сосуда. На периферии сетчатки и в макулярной зоне у ряда пациентов офтальмоскопировались мелкоточечные геморрагии, а также микроаневризмы. По ходу сосудистых аркад, в области кровоизлияний, в 11 случаях наблюдались беловатые фокусы с четкими границами, представляющие неперфузируемые зоны с ишемической дегенерацией нервных волокон и ганглиозных клеток. Макула была вовлечена в патологический процесс у всех пациентов (49 случаев).
Экспериментальное исследование проницаемости структур глаза при субтеноновом введении лекарственных веществ
Проницаемость оболочек глаза для лекарственных веществ была оценена методами спектрофотометрии и флюорометрии. Работа проводилась в институте проблем химической физики РАН. В связи с тем, что используемый нами пролонгированный кортикостероид «Дипроспан» для субтенонового введения, обладает низкой эмиссионной способностью, что не позволяет определить его спектры поглощения и флюоресценции в образцах тканей и стекловидном теле — для эксперимента был выбран раствор флюоресцина.
Работами ряда исследователей было доказано, что проницаемость склеры во многом зависит от молекулярного веса вещества: чем он выше, тем ниже проницаемость (Boubriak О.А. с соавт. 2000г., Hamalainen К.М. с соавт. 1997г.). Между тем, другие авторы пришли к выводу, что размер и форма молекулы вещества в большей степени определяет проницаемость склеры, чем молекулярный вес (Ambati J с соавт. 2000г.)
Учитывая тот факт, что молекулы «Дипроспана» и флюоресцеина схожи, и флюоресцин является выраженным люминофором, что позволяет определять его электронные спектры поглощения и спектры флюоресценции - результат проницаемости флюоресцеина мог оказаться наиболее приближенным к проницаемости «Дипроспана», что, по нашему мнению, является обоснованным. Схема 1. Структурные формулы дипроспана (1) и флюоресцеина(2)
Экспериментальная работа выполнялась на 6 глазах 3 кроликов породы шиншилла весом 2,0-2,5кг. После эпибульбарной анестезии в правые глаза животных было введено 0,3мл 10% флюоресцина в заднее субтеноново пространство, а в левые — такое же количество ретробульбарно. Через 1 час осуществляли забор глаз с последующим выделением образцов склеры и комплекса хориоидея-сетчатка в области заднего полюса глаза, а также стекловидное тело путем аспирации шприцом (время забора материала рассчитывалось из соображений, что при внутривенном введении флюоресцина, он выводится из организма через кровоток через 30 минут, таким образом, определяемый в тканях глаза препарат через 1 час, предположительно, диффундирует через склеру из субтенонового пространства.
Электронные спектры поглощения были измерены на спектрофотометре "Specord М-40", а спектры флюоресценции - на приборе "Элюмин 2М".
Для снятия спектров стекловидного тела использовали кварцевые кюветы с длиной оптического пути 1=1 см, растворитель - дистиллированную воду. Микропипеткой отбирали 40 мкл стекловидного тела и разбавляли 2 мл дистиллированной воды, затем снимали спектры поглощения и флюоресценции. Предварительно, для сравнения снимали спектры поглощения и флюоресценции чистого раствора флюоресцеина, который разбавляли в 2105 раз. Выделенные образцы склеры и комплекс хориоидея-сетчатка наносили на препаративные стекла и снимали спектры флюоресценции.
На рис.9 показаны спектры поглощения стекловидного тела при субтеноновом и ретробульбарном способах введения флюоресцина и спектр чистого флюоресцина. В спектрах 1 и 2 интенсивные полосы поглощения в УФ области 260-270нм соответствуют поглощению стекловидного тела. Основная полоса поглощения флюоресцина находится в средней части видимого спектра 590нм. 250 300 350 400 450 500
Вводимый раствор флюоресцина (в ампуле) имеет концентрацию 100мг/мл. Формула флюоресцина С2оНп05, молекулярная масса 332.3, исходя из этого ЮОмг/мл соответствует концентрации О.ЗМ (моль/л). Для снятия спектра поглощения (спектр 3, рис.9) этот раствор разбавляли в 2 105 раз, т.е. получали концентрацию 1.5 10"6 М.
Оптическая плотность раствора определяется по формуле: D = ecl (1), где є - молярный коэффициент поглощения (М см-1); с - концентрация; 1 — оптический путь;
Из спектра 3 на рис.9 определяем оптическую плотность раствора флюоресцина на длине волны 490нм (максимум полосы поглощения) D=0.146. Зная концентрацию, находим є = 9.73 104 NT1 см-1.
Оптическая плотность стекловидного тела при субтеноновом введении флюоресцина (спектр 2, рис.9) составляет 0,04, откуда, используя найденное значение є, находим концентрацию флюоресцина в стекловидном теле: 0.04/9.73104 = 4.1110-7. Поскольку, для эксперимента отбирали 40мкл стекловидного тела и разбавляли 2мл воды, то концентрация флюоресцина в стекловидном теле в 51 раз больше, т.е. 2.Г10_5М
При ретробульбарном способе введения флюоресцина (спектр 1, рис.9) полоса поглощения флюоресцина слишком мала (на уровне шумов), что свидетельствует о его малой концентрации.
Из соотношения спектров флюоресценции стекловидного тела при разных способах введения флюоресцина (спектры 1 и 2, рис. 10) выявлено, что при ретробульбарном введении достигаемая в стекловидном теле концентрация флюоресцина в 15 раз меньше, чем при субтеноновом введении. 500 535 550 575 600
Для возможности осуществления процедуры субтенонового введения кортикостероидов менее инвазивно (не с формированием разрезов, а через прокол конъюнктивы и подлежащей теноновой оболочки) и в амбулаторных условиях — нами было разработано специальное устройство «шприц-канюля», которая представляет собой упруго-эластичную трубку для введения в заднее субтеноново пространство лекарственных средств, содержащее шприц и инъекционную иглу, размещенную в трубке, при этом рабочая часть иглы изогнута по радиусу, соответствующему радиусу кривизны глазного яблока, а на головке инъекционной иглы установлена большим диаметром к шприцу цилиндрическая ступенчатая втулка, внутренняя поверхность которой конгруэнтна внешней поверхности головки иглы, при этом на внешней цилиндрической поверхности втулки с меньшим диаметром выполнена резьба, втулка снабжена крышкой с внутренней резьбой, а трубка выполнена над осевым отверстием крышки и заодно с ней, рабочий конец трубки оплавлен. Способ доставки лекарственных средств к заднему полюсу глаза с использованием «шприца-канюли» заключается в следующем: после инстилляции раствора анестетика в конъюнктивальную полость, конъюнктиву с подлежащей теноновой оболочкой фиксируют хирургическим пинцетом, отступя 10мм от лимба в нижненаружном сегменте глазного яблока, затем прокалывают конъюнктиву и подлежащую тенонову оболочку концом изогнутой рабочей части инъекционной иглы устройства и вводят раствор анестетика, который находится в одном шприце с лекарственным средством, затем конец инъекционной иглы убирают внутрь трубки путем поворота крышки втулки и трубку продвигают по поверхности склеры в заднее субтеноново пространство в направлении макулярной области, после чего вводят лекарственное средство, затем трубку извлекают из субтенонова пространства и в конъюнктивальную полость закапывают глазные капли с антибиотиком.
Шприц-канюля для введения лекарственных веществ в заднее субтеноново пространство Данная методика, по введению кортикостероида в заднее субтеноново пространство с использованием «шприца-канюли», была апробирована на глазах экспериментальных животных (кролики породы шиншилла 2,5кг): после закапывания анестетика в конъюнктивальную полость, вводили 0,3мл кортикостероида «Дипроспан» в субтеноново пространство. Достоверность попадания препарата в заднее субтеноново пространство была подтверждена проведением В-сканирования глазного яблока до и после процедуры. После выполнения манипуляции в области заднего полюса глаза между склерой и теноновой капсулой определялось щелевидное пространство, отсутствующее до начала введения кортикостероида.
Оценка эффективности комбинированного лечения макулярного отека при диабетической ретинопатии с использованием микропериметрического метода исследования центральной зоны сетчатки
В результате проведенного лечения и в основной и контрольной группах офтальмоскопически и по данным ФАГ было отмечено уменьшение количества микроаневризм, исчезновение или уменьшение геморрагии, частичная или, ряде случаев, полная резорбция депозитов экссудата, уменьшение зон ишемии и ретинального отека.
В местах лазерного воздействия были сформированы умеренно пигментированные лазеркоагуляты с краевой зоной флюоресценции.
Следует отметить, что в отдаленном периоде наблюдения имела место грубая посткоагуляционная атрофия пигментного эпителия и хориокапилляриса на 7 глазах основной группы (26% случаев) и 9 глазах контроля (33% случаев), а также развитие преретинального фиброза на 2 глазах (7,4%) случаев) в основной группе и на 4 глазах (14,8% случаев) в контроле. Динамика максимально корригированной остроты зрения
Динамика максимально корригированной остроты зрения на глазах с диффузным макулярным отеком в основной и контрольной группах представлена в таблице 1 и на рис. Таблица 1. Динамика максимально корригированной остроты зрения на глазах с диабетическим макулярным отеком до и после лечения основная группа контрольная группа Рис.13 Максимально корригированная острота зрения у больных с диффузным МО в различные сроки наблюдения после лечения Так, к 3 месяцам наблюдения после проведенного лечения острота зрения с коррекцией составила 0,42+0,05 в основной группе и 0,39+0,04 в контрольной, что свидетельствует о статистически значимом улучшении зрения в обоих группах, более выраженном на глазах основной группы.
К 6 месяцам наблюдения достигнутая максимально корригированная острота зрения сохранялась в основной группе 0,42+0,04 и претерпевала некоторое ухудшение в контроле 0,38+0,04. В дальнейшем, в отдаленном периоде, отмечалось постепенное улучшение остроты зрения в основной группе, которая составила к году наблюдения 0,50+0,03. В контроле же, достигнутое на ранних сроках незначительное улучшение остроты зрения отмечалось и через 1 год после лазеркоагуляции сетчатки.
В основной группе стабилизация максимально корригированной остроты зрения на сроке 1 год была достигнута в 78% случаев и улучшение в 89% случаев. В контрольной группе стабилизация максимально корригированной остроты зрения на сроке 1 год достигнута в 30% случаев, улучшение в 55,5% случаев.
Результаты лечения диабетического МО по данным оптической когерентной томографии Анализ средних по группе значений толщины сетчатки в центральной зоне сетчатки до и после проведенного лечения отражен в таблице 2 и на рис.14 Таблица 2. Динамика изменения толщины сетчатки в центральной зоне у пациентов с диабетическим МО Сроки наблюдения Толщина сетчатки в центральной зоне, мкм.
По данным ОКТ толщина сетчатки в центре до лечения в основной группе составила 509+16,22мкм, а в контроле - 477+14,37мкм. Через 1 месяц после проведенного лечения толщина сетчатки в центральной зоне уменьшилась у всех пациентов в обеих группах в среднем на 23,9 % в основной группе и на 4% — в контроле, в последующие 3 месяца толщина сетчатки у меныдилась в среднем на 23,3% и 12,7% соответственно от исходных данных. К 6 месяцам наблюдения толщина сетчатки в центральной зоне уменьшилась на 29,6% в основной группе и оставалась прежней в контроле. Через 1 год после проведенного лечения толщина сетчатки в центре уменьшилась в среднем на 40,8% по сравнению с данными до начала лечения в основной группе и на 8,8% - в группе контроля.
Сравнительный анализ показателей ОКТ при лечении ДМО у пациентов с диабетической ретинопатией двумя методами: проведением лазеркоагуляции сетчатки и сочетанием лазеркоагуляции сетчатки с субтеноновым введением пролонгированного кортикостероида «Дипроспан» - выявил большую эффективность комбинированного метода лечения для уменьшения толщины сетчатки в макулярной области и достижения хорошего морфологического результата.
![Роль коррекции процессов перекисного окисления липидов в комплексной терапии аденовирусных заболеваний глаз [Электронный ресурс]](/i/i/4344/184543.png "Роль коррекции процессов перекисного окисления липидов в комплексной терапии аденовирусных заболеваний глаз [Электронный ресурс] Жукова Екатерина Альбертовна")