Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Исторические аспекты развития знаний о полипоидной хориоидальной васкулопатии 14
1.2. Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация и полипоидная хориоидальная васкулопатия 15
1.3. Эпидемиология полипоидной хориоидальной васкулопатии 18
1.4. Факторы риска полипоидной хориоидальной васкулопатии 19
1.4.1. Системные факторы риска 19
1.4.2. Местные факторы риска 20
1.5. Генетические аспекты полипоидной хориоидальной васкулопатии 21
1.6. Гистопатология полипоидной хориоидальной васкулопатии 22
1.7. Клинические признаки полипоидной хориоидальной васкулопатии 24
1.8. Классификация полипоидной хориоидальной васкулопатии 25
1.9. Диагностика полипоидной хориоидальной васкулопатии 26
1.9.1. Флюоресцеиновая ангиография 26
1.9.2. Ангиография с красителем индоцианином зеленым 27
1.9.3. Коротковолновая аутофлюоресценция глазного дна 29
1.9.4. Оптическая когерентная томография сетчатки 29
1.9.5. Оптическая когерентная томография-ангиография 31
1.9.6. Компьютерная микропериметрия 33
1.9.7. Алгоритм диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии 34
1.10. Естественное течение полипоидной хориоидальной васкулопатии 34
1.11. Лечение полипоидной хориоидальной васкулопатии 36
1.11.1. Лазеркоагуляция полипоидных образований 36
1.11.2. Глюкокортикостероиды 37
1.11.3. Ингибиторы ангиогенеза 37
1.11.4. Фотодинамическая терапия 40
1.11.5. Комбинированные методы лечения полипоидной хориоидальной васкулопатии 41
1.11.6. Прогнозирование эффективности лечения полипоидной хориоидальной васкулопатии 43
1.11.7. Лечение резистентной полипоидной хориоидальной васкулопатии 45
Глава 2. Материалы и методы исследования 48
2.1. Общая характеристика клинического материала 48
2.2. Методы обследования органа зрения 52
2.2.1. Ангиография с красителем индоцианином зеленым 52
2.2.2. Коротковолновая аутофлюоресценция глазного дна 52
2.2.3. Оптическая когерентная томография 53
2.2.4. Оптическая когерентная томография-ангиография 54
2.2.5. Компьютерная микропериметрия 54
2.2.6. Цветная фоторегистрация глазного дна 55
2.3. Методы статистической обработки полученных результатов 55
Глава 3. Усовершенствование подходов к диагностике полипоидной хориоидальной васкулопатии 58
3.1. Анализ результатов комплексного обследования пациентов 58
3.1.1. Офтальмоскопия 60
3.1.2. Коротковолновая аутофлюоресценция глазного дна 60
3.1.3. Оптическая когерентная томография с модулем улучшенной визуализации хориоидеи 63
3.1.4. Оптическая когерентная томография-ангиография 71
3.2. Определение комплекса наиболее информативных неинвазивных методов для диагностики полипоидной хориоидальной васкулопатии 72
3.3. Разработка алгоритма отбора пациентов для проведения ангиографии с красителем индоцианином зеленым 74
Глава 4. Эффективность ранибизумаба в лечении пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией 83
4.1 Результаты первичного осмотра пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией, ранее не получавших лечения 83
4.2. Анализ клинико-функциональных результатов лечения полипоидной хориоидальной васкулопатии в исследуемой группе 85
4.3. Математическая модель прогнозирования результатов лечения полипоидной хориоидальной васкулопатии 93
Глава 5. Эффективность афлиберцепта в лечении резистентной к ранибизумабу полипоидной хориоидальной васкулопатии 100
5.1. Результаты первичного осмотра пациентов с полипоидной хориоидальной васкулопатией, резистентной к терапии ранибизумабом 100
5.2. Анализ клинико-функциональных результатов лечения афлиберцептом пациентов с резистентной полипоидной хориоидальной васкулопатией 102
Заключение 108
Выводы 123
Практические рекомендации 125
Список сокращений и условных обозначений 126
Список литературы 128
- Ингибиторы ангиогенеза
- Оптическая когерентная томография с модулем улучшенной визуализации хориоидеи
- Анализ клинико-функциональных результатов лечения полипоидной хориоидальной васкулопатии в исследуемой группе
- Анализ клинико-функциональных результатов лечения афлиберцептом пациентов с резистентной полипоидной хориоидальной васкулопатией
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Полипоидная хориоидальная
васкулопатия (ПХВ) представляет собой подтип неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) (Астахов Ю.С. с соавт., 2008; Балашевич Л.И. с соавт., 2011; Schmidt-Erfurth U. et al., 2014; Takahashi K. et al., 2008;). Данная патология более распространена среди населения стран Азии и Африки, у представителей европеоидной расы ПХВ встречается в 8–13% всех случаев «влажной» формы ВМД (Lafaut B.A. et al., 2000; Yadav S. et al., 2017). Патогномоничным признаком ПХВ являются полипы – аневризматические расширения, расположенные на концах сети аномальных сосудов хориоидеи – ветвящейся сосудистой сети (ВСС) (Yannuzzi L.A. et al., 1985).
Выделение ПХВ среди разнообразия форм и подтипов ВМД обусловлено не
столь однозначной эффективностью стандартной методики лечения (ингибиторов
ангиогенеза) при данной патологии, что подтверждается данными
рандомизированных клинических исследований (Koh A. et al., 2012; Kokame G. et al., 2010). Следует отметить, что практически все работы по изучению ПХВ проводятся среди населения стран Азии. Учитывая возможные различия в течении заболевания и ответе на лечение у представителей различных рас, особую актуальность приобретают исследования в странах Европы.
В связи с тем, что полипы и ВСС расположены под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ), существует ряд сложностей в диагностике ПХВ. В частности, ангиография с флюоресцеином является малоинформативной в выявлении данного подтипа неоваскулярной ВМД вследствие экранирования излучения от сосудистой оболочки клетками РПЭ. «Золотой стандарт» диагностики ПХВ на сегодняшний день – ангиография с красителем индоцианином зеленым (ИЗАГ), позволяющая визуализировать изменения на уровне хориоидеи (Japanese Study Group of Polypoidal Choroidal Vasculopathy, 2005). Несмотря на высокую информативность, данный метод является инвазивным и может приводить к развитию осложнений (в том числе
угрожающего жизни анафилактического шока), а также имеет ряд противопоказаний (Hope-Rose M. et al., 1994; Wolf S. et al., 1992). В последнее время появляются неинвазивные диагностические методы, позволяющие осуществлять детальную визуализацию структур хориоретинального комплекса (ХРК). В связи с этим наблюдается некая полярность в вопросе диагностики ПХВ: одни специалисты считают, что следует проводить ИЗАГ всем пациентам с серозной макулопатией (Koh A. et al., 2013), другие рекомендуют устанавливать диагноз ПХВ на основании результатов только неинвазивных методов диагностики без применения индоцианиновой ангиографии (Шаимов Т.Б. с соавт., 2018).
Особого внимания заслуживает лечение ПХВ. Инъекции ингибиторов ангиогенеза при данном подтипе не всегда столь же эффективны, как в случаях типичной неоваскулярной ВМД. Проведенные РКИ продемонстрировали сравнительно лучшие результаты комбинированной методики, включающей интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза ранибизумаба, а также фотодинамическую терапию (ФДТ) с фотосенсибилизатором вертепорфином в лечении ПХВ (Koh A. et al., 2017; Saito M. et al., 2014). Однако в настоящее время данный фотосенсибилизатор не имеет разрешения к применению в РФ, в связи с чем основным методом лечения данного подтипа неоваскулярной ВМД остаются инъекции ингибиторов ангиогенеза, из которых наиболее применяемым на сегодняшний день является ранибизумаб. Следовательно, целесообразным представляется изучение исходных показателей, которые потенциально могут влиять на эффективность ранибизумаба у пациентов с ПХВ. Этому были посвящены немногочисленные исследования среди пациентов азиатской расы (Ho M. et al., 2014; Yamashiro K. et al., 2012), тем не менее однозначных результатов получено не было. Появление ингибитора ангиогенеза афлиберцепта ознаменовало новую веху в лечении различных патологий, в том числе и ПХВ. По результатам одного из крупнейших за последнее время РКИ, PLANET (2014-2017), афлиберцепт в виде монотерапии не уступает по эффективности комбинированному лечению, включающему инъекции афлиберцепта и ФДТ с вертепорфином. Исследователи объясняют подобный успех афлиберцепта его
высоким сродством к молекулам фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF-A) и плацентарного фактора роста (PlGF), а также более длительным периодом полураспада. Кроме того, в нескольких работах среди пациентов азиатской расы установлена эффективность афлиберцепта в лечении ПХВ, резистентной к другим видам терапии (Bansal A. et al., 2017; Hatz K. et al., 2014). Подобных исследований среди лиц, принадлежащих к европеоидной расе, в доступной литературе не найдено.
В свете вышеизложенного становится очевидным, что в настоящее время проблемы диагностики и лечения ПХВ приобретают все большую актуальность. Нерешенными вопросами остаются: роли неинвазивных методов, а также ИЗАГ в диагностике данного подтипа «влажной» формы ВМД, определение предикторов эффективности ранибизумаба, а также места афлиберцепта в терапии ПХВ, в том числе форм, резистентных к другим методам лечения. Стоит подчеркнуть, что поиск ответов на данные вопросы особенно востребован среди пациентов европеоидной расы в связи с отсутствием актуальных результатов исследований. Необходимость усовершенствования диагностической и лечебной тактики при ПХВ определила цель настоящей работы.
Цель: на основе комплекса современных методов обследования усовершенствовать подходы к диагностике полипоидной хориоидальной васкулопатии как подтипа возрастной макулярной дегенерации и оценить эффективность ее лечения ингибиторами ангиогенеза.
Задачи:
1. На основании расчета чувствительности и специфичности отличительных
признаков полипоидной хориоидальной васкулопатии определить комплекс
неинвазивных методов, обладающих наибольшей информативностью в
диагностике данного подтипа неоваскулярной возрастной макулярной
дегенерации.
2. Предложить алгоритм отбора пациентов для проведения ангиографии с
красителем индоцианином зеленым с целью подтверждения диагноза
«полипоидная хориоидальная васкулопатия».
3. Провести анализ клинико-функциональных результатов
интравитреального введения ингибитора ангиогенеза ранибизумаба среди
пациентов европеоидной расы с полипоидной хориоидальной васкулопатией,
ранее не получавших лечения.
4. Определить наиболее значимые исходные показатели, являющиеся
предикторами эффективности интравитреального введения ранибизумаба среди
пациентов европеоидной расы с полипоидной хориоидальной васкулопатией,
ранее не получавших лечения.
5. Оценить эффективность ингибитора ангиогенеза афлиберцепта в лечении
пациентов европеоидной расы с полипоидной хориоидальной васкулопатией,
резистентной к терапии ранибизумабом.
Научная новизна
1. Впервые предложен алгоритм отбора пациентов для проведения
ангиографии с красителем индоцианином зеленым с целью подтверждения
диагноза «полипоидная хориоидальная васкулопатия».
2. Впервые определены исходные показатели, оказывающие влияние на
результат монотерапии полипоидной хориоидальной васкулопатии
ранибизумабом у пациентов европеоидной расы, ранее не получавших лечения.
3. Впервые проведен анализ эффективности афлиберцепта в лечении
пациентов европеоидной расы с полипоидной хориоидальной васкулопатией,
резистентной к ранибизумабу.
Практическая значимость
1. Определен комплекс неинвазивных диагностических методов (оптическая когерентная томография с модулем улучшенной визуализации хориоидеи, коротковолновая аутофлюоресценция глазного дна, оптическая когерентная томография-ангиография), который позволяет выявить признаки, обладающие наиболее высокими чувствительностью и специфичностью в диагностике
полипоидной хориоидальной васкулопатии по отношению к «золотому стандарту» диагностики – ангиографии с красителем индоцианином зеленым.
2. Установлено, что применение предложенного диагностического
алгоритма отбора пациентов предоставляет возможность проведения ангиографии
с красителем индоцианином зеленым строго по показаниям, тем самым снижая
количество необоснованно проводимых исследований.
3. Получены уравнения регрессии, позволяющие прогнозировать
индивидуальные функциональные (максимально корригированная острота
зрения) и анатомические (центральная толщина сетчатки) исходы терапии
ранибизумабом у пациентов европеоидной расы с полипоидной хориоидальной
васкулопатией, ранее не получавших лечения.
4. Предложен дифференцированный подход к лечению полипоидной
хориоидальной васкулопатии у пациентов европеоидной расы: у лиц, ранее не
получавших лечения, при наличии единичных полипов возможно применение
ранибизумаба, а в случаях множественных полипов следует рассматривать другие
методы терапии; при развитии резистентности к ранибизумабу рекомендован
переход на афлиберцепт.
Положения, выносимые на защиту
1. Проведение установленного комплекса неинвазивных методов исследования (оптическая когерентная томография с модулем улучшенной визуализации хориоидеи, коротковолновая аутофлюоресценция глазного дна, оптическая когерентная томография-ангиография) дает возможность избежать необоснованного назначения ангиографии с красителем индоцианином зеленым всем пациентам с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией.
2. Применение полученных на основании результатов исследования математических моделей при известных исходных значениях максимально корригированной остроты зрения, центральной толщины сетчатки, площади сосудов ветвящийся сосудистой сети, а также количества полипов позволяет прогнозировать индивидуальный функциональный и анатомический результаты
монотерапии ранибизумабом у пациентов европеоидной расы с полипоидной хориоидальной васкулопатией, ранее не получавших лечения.
3. У пациентов европеоидной расы, ранее не получавших лечения, при наличии единичных полипов возможно применение ранибизумаба, а в случаях множественных полипов следует рассматривать другие методы терапии; при развитии резистентности к ранибизумабу рекомендован переход на афлиберцепт.
Внедрение результатов работы в практику
Предложенный алгоритм отбора пациентов для проведения ангиографии с красителем индоцианином зеленым, а также разработанные рекомендации по лечению пациентов европеоидной расы с полипоидной хориоидальной васкулопатией внедрены и активно применяются в клинической практике Головной организации, Чебоксарского и Калужского филиалов ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва), а также в работе офтальмологической службы МНОЦ МГУ (Москва).
Апробация работы
Материалы диссертации доложены в рамках клинических конференций ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва) в 2016 и 2017 гг.; на XIV научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2016» (Москва); на конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии-2016» (Москва); на конференции «16th EURETINA Сongress» (Копенгаген, 2016); на конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии-2017» (Москва); на конференции «17th EURETINA Сongress» (Барселона, 2017), на X Российском общенациональном офтальмологическом форуме «РООФ-2017» (Москва); на XVI Научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2018» (Санкт-Петербург); на VIII Всероссийском с международным участием семинаре –
«круглом столе» - «Макула-2018» (Ростов-на-Дону); на конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии-2018» (Москва).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного исследования.
Объем и структура работы
Диссертационное исследование изложено на 153 страницах машинописного текста, иллюстрировано 37 рисунками и 9 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 211 источников, из них 33 отечественных и 178 зарубежных.
Работа выполнена в ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России под руководством заместителя генерального директора по научной-клинической работе, доктора медицинских наук, профессора Доги А.В. Комплекс методов диагностики проводился на базе отделения лазерной хирургии сетчатки, интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза осуществлялось на базе отделения витреоретинальной хирургии Головной организации ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Москва).
Ингибиторы ангиогенеза
Ингибиторы ангиогенеза в настоящее время являются стандартом лечения неоваскулярной ВМД [163]. Тем не менее в отношении ПХВ эффективность анти-VEGF терапии не столь однозначна. Попытки установить причину относительной более низкой эффективности ингибиторов ангиогенеза при ПХВ предпринимались неоднократно, однако до настоящего времени сохраняется неопределенность относительно роли эндотелиального фактора роста, а также последствий его ингибирования при данном подтипе неоваскулярной ВМД.
Один из первых ингибиторов ангиогенеза (бевацизумаб) показал положительные краткосрочные результаты в лечении пациентов с ПХВ, которые выражались в достоверном снижении центральной толщины сетчатки, а также повышении остроты зрения. Однако влияние бевацизумаба на облитерацию полипов и ВСС было минимальным, что приводило к повторной активации патологического процесса [118]. По данным исследования A. Tsujikawa c cоавт. (2010), применение данного ингибитора ангиогенеза у пациентов с ПХВ сопровождалось улучшением МКОЗ на сроке наблюдения 3 месяца. Несмотря на это, к 12-му месяцу острота зрения снижалась до первоначальных значений [184].
H.J. Cho с соавт. (2012) провели исследование, посвященное сравнительной эффективности бевацизумаба и ранибизумаба в лечении ПХВ. Значимых различий в отношении степени редукции полипов, изменении ЦТС и остроты зрения на протяжении 6 месяцев выявлено не было [55].
Несколько крупных рандомизированных исследований были посвящены эффективности ингибитора ангиогенеза ранибизумаба в лечении ПХВ.
Многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование EVEREST (2008–2011) [105] оценивало эффективность терапии ПХВ, используя критерий полного/неполного закрытия полипов. Все пациенты (61 человек) были разделены на три группы: в 1-й группе проводилась фотодинамическая терапия (ФДТ) с ФС вертепорфином, во 2-й группе – ФДТ в комбинации с анти-VEGF препаратом ранибизумабом, в 3-й группе – только интравитреальные инъекции ранибизумаба. Через 6 месяцев от начала лечения ФДТ с вертепорфином в виде монотерапии и в комбинации с ранибизумабом продемонстрировала лучшие результаты по сравнению с монотерапией ранибизумабом: полное закрытие полипов наблюдалось у 71,4%, 77,8% и 28,6% пациентов соответственно. Среднее изменение МКОЗ составило 10,9±10,9 (ФДТ+ ранибизумаб), 7,5±10,6 (ФДТ) и 9,2±12,4 (ранибизумаб). Несмотря на неблагоприятный прогноз в отношении полного закрытия полипов, монотерапия ранибизумабом продемонстрировала улучшение зрительных функций, вследствие чего было решено продолжить исследование (EVEREST II, 2013-2016) на большей выборке. В исследовании EVEREST II оценивали результаты лечения 321 пациента, которых разделили на 2 группы: группу комбинированной терапии (ФДТ с вертепорфином + ранибизумаб) и группу монотерапии ранибизумабом. Через 12 месяцев от начала лечения в группе монотерапии ранибизумабом острота зрения улучшилась в среднем на 5,1 буквы, а полный регресс полипов наблюдался у 34,7% пациентов. Группа комбинированного лечения показала более высокие результаты: острота зрения улучшилась в среднем на 8,3 буквы, а полный регресс полипов имел место в 69,3% случаев [104].
В исследовании LAPTOP (2009–2012) 93 пациента путем рандомизации были разделены на две группы: группа ФДТ с ФС вертепорфином и группа монотерапии ранибизумабом. Более высокая доля исследуемых с улучшением остроты зрения ( 0,2 единицы по шкале LogMAR) наблюдалась в группе пациентов, которым проводились инъекции ранибазумаба – 30,4% против 17,0% в группе ФДТ-монотерапии. Оценка регресса полипов не проводилась [147].
Эффективность различных доз ранибизумаба оценивалась в нескольких работах. В исследовании PEARL (2007–2010) 13 пациентам с ПХВ с активной экссудацией и геморрагиями в течение первого года ежемесячно проводились интравитреальные инъекции 0,5 мг (0,05 мл) ранибизумаба. В исследовании PEARL 2 (2010–2014) 19 пациентов с активной симптоматическoй ПХВ ежемесячно в течение 6 месяцев получали 2,0 мг (0,05 мл) ранибизумаба. Первичной конечной точкой была стабилизация остроты зрения (потеря не более 15 букв по шкале ETDRS). Кроме того, проводилась оценка изменений центральной толщины сетчатки, размеров полипоидных поражений. В обоих исследованиях у всех пациентов удалось достичь стабилизации остроты зрения. Острота зрения улучшилась на 15 букв по шкале ETDRS в 23% и 26% случаев, а полипоидные поражения уменьшились у 38% и 79% в исследованиях PEARL и PEARL 2 соответственно [109, 112].
Еще одним объектом научных исследований стал появившийся относительно недавно ингибитор ангиогенеза афлиберцепт – препарат с повышенной связывающей способностью по отношению к VEGF-A и PlGF. Несколько исследований продемонстрировали обнадеживающие результаты применения афлиберцепта при ПХВ [24, 83, 110, 148, 160]. В завершившемся недавно многоцентровом исследовании PLANET (2014–2017) показана высокая эффективность афлиберцепта в лечении ПХВ как в виде монотерпии, так и в комбинации с ФДТ [123].
Анализ вышеописанных работ наглядно демонстрирует необходимость проведения дополнительных исследований, посвященных оценке эффективности ингибиторов ангиогенеза при ПХВ, а также факторов, на нее влияющих, особенно среди пациентов европеоидной расы.
Оптическая когерентная томография с модулем улучшенной визуализации хориоидеи
Центральная толщина хориоидеи
С целью определения различий показателя ЦТХ у пациентов с ПХВ и типичной неоваскулярной ВМД, включенных в данное исследование, проведен ROC-анализ (Рисунок 4). Рисунок 4 – ROC-кривая для показателя ЦТХ
Площадь под характеристической кривой (AUC) составила 0,94, что свидетельствовало о высоком качестве изучаемого диагностического теста.
На графике выбрана «точка отсечения» (значение показателя ЦТХ с наиболее оптимальным соотношением чувствительности и специфичности) равная 269,5 мкм. Показатели чувствительности и специфичности выбранной «точки отсечения» были равны и составили 87,8% каждый.
На основании полученного по результатам ROC-анализа значения ЦТХ все пациенты были разделены на две категории: с толщиной хориоидеи больше или меньше 269,5 мкм (Таблица 4).
В абсолютном большинстве (87,7%) случаев ПХВ зафиксировано увеличение показателя ЦТХ относительно выбранной величины (Рисунок 5). У большинства лиц с типичной неоваскулярной ВМД (71,9%), напротив, определялось уменьшение ЦТХ (Рисунок 6), а ее увеличение свыше 269,5 мкм наблюдалось лишь у 3 пациентов (6,25 %).
Другие ОКТ-признаки (Таблица 5)
Количество глаз, n (%) 49 (100%) 48 (100%) из них: ОПЭ с содержимым 44 (89,8%) 2 (4,2%) р 0,01 средней рефлективности и гипорефлективным просветом, n (%) куполообразная ОПЭ, n (%) 41 (83,7%) 18 (37,5%) р 0,01 признак «зубца», n (%) 31 (63,3%) 8 (16,7%) р 0,01 множественные ОПЭ. n (%) 29 (59,1%) 15 (31,2%) р 0,01 признак «двойного слоя», n (%) 44 (89,8%) 47 (97,9%) р=0,18 У пациентов с ПХВ достоверно чаще, чем у пациентов с типичной ВМД, визуализировались различные типы ОПЭ.
ОПЭ с содержимым средней рефлективности с гипорефлективным просветом (Рисунок 7) имели место у подавляющего большинства пациентов с ПХВ (89,8%) и практически не встречались у лиц с типичной неоваскулярной ВМД (2 пациента из 48). Данный вид ОПЭ, как правило, представляет собой полип, стенки которого имеют среднюю рефлективность, а просвет – низкую рефлективность, что отличает его от оптически пустых отслоек РПЭ при других подтипах ВМД.
Остальные виды ОПЭ (Рисунки 8–10): куполообразная, признак «зубца» (выемка внутри ОПЭ или между соседними ОПЭ), множественные ОПЭ (две и более ОПЭ, расположенные в одном ряду) – встречались в группе типичной ВМД несколько чаще, чем ОПЭ с содержимым средней рефлективности и гипорефлективным просветом, однако их распространенность также была достоверно ниже, чем в группе ПХВ.
Распространенность признака «двойного слоя» (две гиперрефлективные линии, РПЭ и мембрана Бруха, с содержимым средней рефлективности между ними) была незначительно ниже в группе ПХВ (89,8%), по сравнению с группой типичной ВМД (97,9%). Кроме того, анализ данного признака позволил определить его качественные различия в каждой группе: в случаях ПХВ «двойной слой» был более плоским, а у пациентов с типичной ВМД– более высоким и чаще переходил в ОПЭ (Рисунки 11 и 12).
Анализ клинико-функциональных результатов лечения полипоидной хориоидальной васкулопатии в исследуемой группе
Клинико-функциональные результаты лечения пациентов представлены в Таблице 7. Через 1 месяц от начала терапии наблюдалось статистически значимое повышение МКОЗ с 0,54±0,22 до 0,61±0,22 (р 0,01). После трех интравитреальных инъекций ранибизумаба данный показатель оставался стабильным (0,60±0,22), при этом имела место тенденция к его статистически достоверному отличию по сравнению с МКОЗ до лечения (р=0,059). К окончанию срока наблюдения средние значения МКОЗ были несколько выше, чем до лечения (0,60±0,23), однако отличия были статистически незначимыми (р=0,11).
Средние значения центральной СЧ до лечения составили 22,49±3,32 дБ. Через месяц после начала монотерапии ранибизумабом наблюдалось статистически значимое повышение данного показателя до 23,84±3,21 дБ (р 0,001). К окончанию срока наблюдения отмечалось снижение данного показателя до первоначальных значений (22,61±4,45 дБ, р=0,88).
Колебания анатомического показателя - ЦТС - были следующими: через 1 месяц после начала лечения его статистически значимое снижение (с 329,90±47,94 мкм до 301,27±33,80 мкм, р 0,001), к 3-му месяцу наблюдения средняя ЦТС составляла 309,55±48,79 мкм, что было достоверно ниже, чем до начала интравитреальных инъекций ранибизумаба (р=0,04). В дальнейшем данный показатель оставался относительно стабильным до окончания срока наблюдения.
Средние значения другого анатомического показателя - ЦТХ - до начала лечения составляли 395,50±76,13 мкм. После первой инъекции ранибизумаба наблюдалось статистически значимое снижение ЦТХ до 365,55±63,01 мкм (р 0,01). В дальнейшем значения данного показателя оставались относительно стабильными, к 12-му месяцу наблюдения среднее значение ЦТХ состаляло 379,82±79,69 мкм и было достоверно ниже, чем до лечения (р=0,04).
Проведенный анализ продемонстрировал повышение МКОЗ через 12 месяцев от начала терапии в 9 случаях из 22 (40,91%), в 5 случаях (22,73%) острота зрения не претерпела изменений, в 8 случаях (36,36%) отмечалось снижение МКОЗ.
Снижение ЦТС через год от начала лечения наблюдалось в 9 случаях из 22 (40,91%), в 4 случаях (18,18%) ЦТС оставалась стабильной, в 9 случаях (40,91%) отмечалось увеличение ЦТС к окончанию срока наблюдения.
Среднее количество инъекций, выполненных за период наблюдения, составило 5,82±2,42, при этом в 7 случаях из 22 (31,82%) потребовались 3 интравитреальные инъекции, в 2 случаях - 4 (9,09%), в 2 случаях - 6 инъекций (9,09%), в 6 случаях - 7 (27,27%), в 1 случае - 8 (4,55%), в 3 случаях - 9 (13,63%) и в 1 случае - 10 (4,55%) инъекций ранибизумаба.
За 12 месяцев наблюдения повышения остроты зрения на 1 строку и более удалось достичь в 9 случаях из 22 (40,91%), снижение ЦТС на 50 мкм и более у 6 пациентов (27,27%), при этом среднее повышение остроты зрения составило 0,06±0,15, а снижение толщины сетчатки - 19,6±65,6 мкм.
Осложнений в ходе лечения, а также в послеоперационном периоде выявлено не было.
Проведенный анализ свидетельствует о наибольшей эффективности монотерапии ранибизумабом в течение первых 3 месяцев от начала лечения. Клинический пример №3 демонстрирует положительные клинико-функциональные результаты терапии ранибизумабом ПХВ.
Клинический пример №3.
Пациент Р., 59 лет, обратился с жалобами на нечеткость зрения, искривление контуров предметов в течение 2 месяцев, пятно перед правым глазом в течение 1 недели; ранее обследование не проходил, лечения не получал. При проверке МКОЗ 0,5. На глазном дне определялись серозная макулопатия, ОНЭ, единичные твердые экссудаты, оранжево-красный субретинальный узелок, окруженный субретинальным кровоизлиянием (Рисунок 27). После проведения комплексной диагностики, включающей EDI-ОКТ, ОКТ-А, ИЗАГ, установлен диагноз «неоваскулярная ВМД, подтип ПХВ». Выполнено 3 интравитреальные инъекции препарата ранибизумаб. Через 1 месяц отмечалась положительная динамика, выражающаяся в повышении МКОЗ до 0,6, центральной СЧ сетчатки с 17,3 до 18,2 дБ и снижении ЦТС с 493 до 387 мкм. Через 3 месяца острота зрения повысилась до 0,7 наряду с повышением центральной СЧ до 19,0 дБ, ЦТС уменьшилась до 344 мкм (Рисунок 28). В связи с тем, что оставалось небольшое количество СРЖ, была выполнена 4-я инъекция ранибизумаба. При осмотре через 1 месяц все показатели оставались стабильными, небольшое количество СРЖ сохранялось, но не увеличилось. Учитывая стабильные показатели, было принято решение о переводе пациента на динамическое наблюдение, при увеличении количества СРЖ продолжить инъекции. Тем не менее на всем протяжении ипериода наблюдения клинико-функциональные показатели оставались стабильными, к 12-му месяцу МКОЗ была равна 0,7, центральная СЧ – 19,1 дБ (Рисунок 29), ЦТС – 341 мкм.
Клинический пример №4 показывает недостаточную эффективность ранибизумаба в лечении ПХВ.
Клинический пример №4.
Пациентка К., 60 лет, обратилась с жалобами на нечеткость зрения, появления пятна, искривление контуров предметов перед левым глазом. Указанные жалобы беспокоили в течение 2 месяцев, ранее к офтальмологу не обращалась. МКОЗ составила 0,8, средняя СЧ по данным микропериметрии – 26,7 дБ. При офтальмоскопии на глазном дне левого глаза определялась серозная макулопатия, фокусы гиперпигментации (Рисунок 30). После проведения комплексной диагностики, включающей EDI-ОКТ, ОКТ-А, ИЗАГ, установлен диагноз «неоваскулярная ВМД, ПХВ».
Выполнено 3 инъекции ранибизумаба с интервалом в 1 месяц. После первой инъекции пациентка отмечала улучшение: уменьшилась интенсивность пятна, искривление предметов. МКОЗ повысилась до 0,9, центральная СЧ с 26,7 до 27,6 дБ, ЦТС уменьшилась с 304 до 278 мкм (Рисунок 31). На 3-м месяце наблюдения клинико-функциональные показатели оставались стабильными. Однако к 6-му месяцу зафиксировано снижение МКОЗ до 0,75, центральной СЧ сетчатки до 21,4 дБ, повышение ЦТС до 370 мкм. Повторные инъекции ранибизумаба в режиме pro re nata (всего выполнено 4 дополнительных инъекции на сроках 6, 7 и 9 и 10 месяцев) привели к повышению функциональных результатов: МКОЗ до 0,8; центральной СЧ сетчатки – до 23,8 дБ (Рисунок 31), и снижению ЦТС до 349 мкм к окончанию срока наблюдения (Рисунок 32). Несмотря на положительную динамику, клинико-функциональные показатели на 12-м месяце наблюдения в целом были несколько хуже, чем до лечения.
Анализ клинико-функциональных результатов лечения афлиберцептом пациентов с резистентной полипоидной хориоидальной васкулопатией
Клинико-функциональные результаты лечения пациентов представлены в Таблице 9.
МКОЗ на протяжении всего периода наблюдения прогрессивно увеличивалась, статистически достоверное ее повышение отмечалось на сроках наблюдения 3 (с 0,38±0,20 до 0,46±0,24, р 0,001), 6 (0,50±0,25, р 0,001) и 12 месяцев (0,48±0,25, р 0,001).
Показатель центральной СЧ сетчатки также продемонстрировал положительную динамику на всех сроках наблюдения, в среднем за 12 месяцев наблюдалось повышение данного показателя с 18,02±4,07 дБ до 20,50±5,93 дБ (р 0,01).
Статистически достоверные изменения показателя ЦТС отмечались уже после первой инъекции афлиберцепта (с 363,71±73,39 мкм до 336,81±83,06 мкм, р 0,01). К окончанию периода наблюдения среднее значение ЦТС составляло 305,00±92,99 мкм (р 0,001).
Снижение другого анатомического показателя – ЦТХ – также наблюдалось на протяжении всего периода наблюдения, к 12 месяцу наблюдения отмечалось статистически значимое его снижение с 319,38±80,31 мкм до 287,19±73,17 мкм (р 0,001).
Проведенный анализ продемонстрировал, что повышение МКОЗ через 12 месяцев от начала терапии афлиберцептом имело место в 13 случаях из 21 (61,91%), в 7 случаях (33,33%) острота зрения сохранялась стабильной, снижение МКОЗ отмечалось в 1 случае из 21 (4,76%).
Снижение ЦТС к окончанию срока наблюдения отмечалось в 19 случаях из 21 (90,48%), в 1 случае ЦТС оставалась без изменений (4,76%), в 1 случае (4,76%) наблюдалось снижение ЦТС.
Применение афлиберцепта за 12 месяцев позволило добиться повышения МКОЗ на 1 строку и более в 12 случаях из 21 (57,14%) и снижения ЦТС на 50 и более мкм у 14 пациентов (66,67%) с резистентной к ранибизумабу ПХВ, при этом повышение МКОЗ происходило в среднем на 0,10±0,09, снижение ЦТС– на 58,71±47,65 мкм.
Осложнений в ходе лечения, а также в послеоперационном периоде выявлено не было.
Клинический пример №5 демонстрирует эффективность афлиберцепта в лечении резистентной к ранибизумабу ПХВ.
Клинический пример №5.
Пациентка М., 56 лет, обратилась с жалобами на нечеткость зрения, искривление контуров предметов в течение 7 месяцев, лечения ранее не получала.
При проверке МКОЗ составила 0,45, средняя СЧ по данным микропериметрии – 20,1 дБ, ЦТС – 253 мкм. После проведения комплексной диагностики, включающей EDI-ОКТ, ОКТ-А, ИЗАГ (Рисунок 34), установлен диагноз «неоваскулярная ВМД, подтип ПХВ», выполнена 1 инъекции ранибизумаба. Через 3 недели произошло субретинальное кровоизлияние, которое привело к ухудшению анатомо функциональных показателей. Проведены еще 3 инъекции ранибизумаба, однако положительная динамика отсутствовала. При обследовании через 4 месяца от начала терапии ранибиумабом МКОЗ составила 0,4, центральная СЧ – 18,8 дБ, ЦТС – 270 мкм. На глазном дне визуализировались серозная макулопатия, ОПЭ, единичные твердые экссудаты, субретинальное кровоизлияние (Рисунок 35, а). В связи с отсутствием клинико-функциональных изменений несмотря на терапию ранибизумабом, установлен диагноз «неоваскулярная ВМД, подтип ПХВ, резистентность к ранибизумабу». Пациентка переведена на интравитреальные инъекции афлиберцепта в фиксированном режиме: 3 инъекции с интервалом в 1 месяц, в последующем 1 инъекция раз в 2 месяца. Уже через 1 месяц от начала терапии афлиберцептом отмечалась положительная динамика, выражающаяся в уменьшении субретинального кровоизлияния, повышении центральной СЧ сетчатки до 20,4 дБ и снижении ЦТС с 270 до 239 мкм. Через 3 месяца произошла полная резорбция кровоизлияния (Рисунок 35, б), острота зрения повысилась до 0,55 наряду с повышением центральной СЧ до 23,2 дБ, ЦТС уменьшилась до 214 мкм. В дальнейшем клинико-функциональные показатели оставались относительно стабильными, к 12-му месяцу наблюдения МКОЗ составляла 0,6, центральная СЧ – 23,9 дБ, ЦТС – 221 мкм. (Рисунки 36, 37).
Таким образом, проведенный анализ клинико-функциональных результатов лечения свидетельствовал об эффективности афлиберцепта в лечении резистентной к ранибизумабу ПХВ. Отмечалось достоверное улучшение функциональных (МКОЗ, центральная СЧ сетчатки) и анатомических (ЦТС, ЦТХ) показателей уже после 1-й инъекции афлиберцепта с сохранением результата до окончания срока наблюдения. Применение афлиберцепта за 12 месяцев позволило добиться повышения МКОЗ на 1 строку и более в 57,14% случаев и снижения ЦТС на 50 и более мкм в 66,67% случаев резистентной к ранибизумабу ПХВ, при этом повышение МКОЗ происходило в среднем на 0,10±0,09, снижение ЦТС– на 58,71±47,65 мкм.