Введение к работе
Актуальность проблемы
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) занимает одно из первых мест среди причин слепоты у лиц старше 60 лет и является ведущей причиной потери центрального зрения в развитых странах. В последние годы это заболевание диагностируется не только в пожилом, но и в относительно молодом возрасте, приводит к первичной инвалидизации в 11% случаев у лиц трудоспособного возраста и в 28% случаев у пожилых. В европейских странах ВМД относится к числу наиболее распространенных заболеваний глаз среди пожилого населения - от 20 до 40% населения Великобритании и Финляндии в возрасте 50-60 лет и старше страдают этим недугом. В России заболеваемость ВМД составляет более 15 человек на 1000 населения.
Поскольку клиническая картина и течение заболевания весьма разнообразны, вопросы этиологии и патогенеза ВМД на протяжении многих лет являются предметом дискуссий отечественных и зарубежных исследователей (Сдобникова С.В., 2008; Хорошилова-Маслова И.П. с соавт., 2010; Campochiaro P.A., 2007; Dunker S. et al., 2009; Harbour J.W. et al., 2008; Limb G.A. et al., 2010). Экспериментальные и клинические исследования указывают на важность локальных изменений гомеостаза с развитием метаболического ацидоза, обусловленного активацией свободнорадикальных процессов и интенсификацией перекисного окисления липидов (Евграфов В.Ю., 2010; Etherington D., 2009). Продукты метаболизма, накапливаясь в тканях, оказывают повреждающее действие на клетки хориоретинальных структур (Травкин А.Г., 2011; Grierson I., 2011; Klemen U.M., 2010).
Значительная роль в патогенезе дистрофических изменений сетчатки отводится атеросклерозу. У многих больных ВМД выявляются биохимические нарушения, свойственные атеросклерозу: гиперхолестеринемия, повышенный уровень -липопротеинов, извращенный лецитин-холестериновый индекс (Шилкин С.В., 1979; Шлопак Т.В., 1982). По данным Т.И. Селицкой (1985), поражение фиброзно-эластических тканей глаза и мембраны Бруха при ВМД идентично характеру поражения мышечно-эластических артерий при атеросклерозе. По мнению некоторых исследователей, ВМД является генетически детерминированным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования (Meyers S.M., 2005; Seddon J.M., 2009; Silvestri G., 2008). Существенная роль в развитии патологических изменений в макулярной области отводится биологически активным веществам (факторам роста), стимулирующим миграцию клеток, их адгезию и пролиферацию, продукцию других активаторов роста, а также неоваскулогенез (Campochiaro P.A., 2009; Folkman J. et al., 2011; Forrester J.V. et al., 2009; Sebag J. et al., 2009; Vinores S.A. et al., 2011; Yamamoto S. et al., 2010).
В литературе последних лет, все больше внимания уделяется роли хронического воспаления (Chen M., Xu H., 2012, Parmeggiani F. et al., 2012). В частности, иммунная система играет центральную роль в патогенезе и прогрессировании обеих форм ВМД. Основные генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития и прогрессирования ВМД, обнаружены в генах, регулирующих воспаление, особенно в гене фактора комплемента Н (локус 1q32) (Seddon, J. M. et al., 2006), а также в локусе 10q26 (Бойко Э.В. et al., 2013).
Таким образом, научные исследования патогенеза ВМД в целом, на современном этапе отличаются отсутствием систематизированного подхода к изучению явлений, лежащих в основе развития патологических изменений в заднем отделе глазного яблока.
Все вышеизложенное создает предпосылки для формулирования ряда научно-исследовательских задач, направленных на более глубокое изучение клеточных механизмов развития и прогрессирования ВМД, а также создание комплексной схемы лечения и профилактики заболевания.
Цель исследования – изучение клинико-патогенетических закономерностей развития и прогрессирования возрастной макулярной дегенерации на фоне периферического увеита и предложение принципов их коррекции.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
-
Проанализировать результаты экспериментального моделирования in vivo и in vitro, воспалительно-репаративной реакции с последующим формированием пролиферативных процессов в глазном яблоке.
-
Изучить особенности функционирования микроциркуляторного русла глазного яблока в условиях нарушения миогенной ауторегуляции кровотока на фоне хронической воспалительной реакции.
-
Выявить и детально охарактеризовать основные клинико-морфологические изменения крайней периферии сетчатой оболочки, встречающиеся у больных ВМД.
-
Проанализировать взаимосвязь патологии крайней периферии сетчатой оболочки с тяжестью проявлений «влажной» формы ВМД.
-
Изучить эффективность криокоагуляции сетчатой оболочки на крайней периферии глазного дна в сочетании с интравитреальным введением ингибитора ангиогенеза в ходе комплексного лечения «влажной» формы ВМД.
-
Разработать и внедрить в клиническую практику новый способ интраокулярного введения лекарственных средств при лечении «влажных» форм ВМД.
-
Разработать дифференцированную схему лечения и профилактики «влажной» формы ВМД в зависимости от степени изменения собственно сосудистой и сетчатой оболочек центральных и периферических отделов глазного дна.
Научная новизна исследования
Научная новизна заключается в получении и обобщении знаний фундаментального характера о клеточных механизмах развития и прогрессирования ВМД. Экспериментальное моделирование патологических процессов in vivo и in vitro позволило значительно расширить представления об участии факторов микроокружения в патогенезе ВМД и внести коррективы в существующую систему знаний. Полученные результаты открывают перспективные, принципиально новые подходы к решению проблемы участия микроокружения в процессе дифференцировки и определения фенотипа клеток, обеспечивающих воспалительно-регенераторные процессы.
Впервые детально изучены закономерности развития разных форм ВМД в зависимости от клинико-морфологического состояния собственно сосудистой и сетчатой оболочек на крайней периферии глазного дна.
При ВМД впервые дана подробная характеристика особенностей функционирования микроциркуляторного русла заднего отдела глазного яблока в условиях нарушения миогенной ауторегуляции кровотока.
Полученные новые фундаментальные данные о закономерностях функционирования микроциркуляторного русла в заднем отделе глазного яблока при нарушении миогенной ауторегуляции в условиях хронического воспаления позволяют существенно пересмотреть патогенез других сосудистых заболеваний глаз.
Теоретическая и практическая значимость работы
Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ для молодых российских ученых № МК-2650.2012.7.
В эксперименте in vivo детально изучены особенности возникновения и динамики развития периретинальной пролиферации при интравитреальном введении аутологичных мононуклеаров крови с учетом функциональной активности клеток данной популяции. Установлено, что инактивированные в условиях гипотермии мононуклеарные клетки вызывают повреждение внутренних слоев ретинальной ткани с последующим формированием пролиферативной мембраны.
Проведение экспериментального блока исследований in vitro позволило детально изучить модулирующее влияние факторов микроокружения на реализацию пролиферативных и дифференцировочных потенций клеток мононуклеарной природы. В эксперименте in vitro изучена активность внутриклеточных ферментных систем мононуклеаров крови в зависимости от условий культивирования (проточное, стационарное).
Сформулирована концепция патогенеза поражения центральных отделов сетчатки вследствие нарушения миогенной ауторегуляции микроциркуляторного русла собственно сосудистой и сетчатой оболочек на фоне хронической воспалительной реакции, локализованной на крайней периферии глазного дна.
В ходе выполнения клинического этапа научных исследований у больных «влажной» формой ВМД детально изучены и подробно описаны клинико-морфологические изменения собственно сосудистой и сетчатой оболочек центральных и периферических отделов глазного дна. На основе полученных данных предложена схема диагностики «влажной» формы ВМД с учетом степени тяжести и выраженности изменений на крайней периферии глазного дна, что обеспечивает дифференцированный подход к выбору тактики лечения данной патологии.
Внедрен новый метод лечения и профилактики прогрессирования «влажной» формы ВМД с помощью лазер- или криокоагуляции патологически измененных участков на крайней периферии глазного дна. Получены приоритетные справки на изобретение № 2013137150 от 07.08.2013 г. и № 2013149181 от 05.11.2013г. Получены патенты на изобретение № 2322219 от 20.04.2008 г. «Способ и устройство для фиксации заднекамерных интраокулярных линз» и патент на полезную модель № 57116 от 10.10.2006 г. «Устройство для транссклерального проведения нити при фиксации интраокулярных линз и других интраокулярных устройств».
Разработан и внедрен в клиническую практику новый способ интраокулярного введения лекарственных препаратов при лечении патологии заднего отдела глаза, а также внедрен новый комбинированный метод лечения «влажной» формы ВМД, включающий интраокулярное введение препаратов в сочетании с криопексией сетчатки на крайней периферии глазного дна.
Полученные в ходе реализации экспериментального и клинического этапов научного исследования фактические данные позволяют в неразрывном единстве рассматривать клинические, функциональные и морфологические изменения при развитии фиброваскулярной пролиферации в полости глазного яблока.
По результатам выполненной научно-исследовательской работы на основе сопряжения с базисными положениями учения о воспалении и регенерации сформулирована единая концепция патогенеза экссудативных форм ВМД, а также их профилактики и лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Мононуклеары, инактивированные в условиях гипотермии, вызывают повреждение внутренних слоев сетчатки с формированием эпиретинальной пролиферативной мембраны.
-
Блокирование механизма миогенной ауторегуляции кровотока на уровне обменных сосудов сетчатой оболочки в условиях хронического воспаления в полости глаза сопровождается расширением артериол и повышением давления в ретинальных сосудах, обусловливая возникновение отека в заднем отделе глазного яблока.
-
Комбинированное проведение криокоагуляциии хориоретинальных структур на крайней периферии глазного дна и интравитреальной инъекции ингибитора ангиогенеза к макулярной зоне сетчатки при лечении «влажной» формы ВМД обеспечивает высокие и стабильные клинико-функциональные и анатомо-топографические результаты в послеоперационном периоде.
-
Своевременное выполнение лазеркоагуляции воспалительных зон на крайней периферии сетчатки в ходе комплексного лечения макулярного отека на фоне периферического увеита способствует быстрой резорбции отека и восстановлению толщины ретинальной ткани в центральных отделах глазного дна, обеспечивая высокие зрительные функции на протяжении всего периода наблюдения.
Апробация работы
Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на: заседании Томского областного общества офтальмологов (2008-2013); Томской областной конференции офтальмологов (2010, 2012, 2013); Международном конгрессе The Association for Research in Vision and Ophthalmology (США, г. Форт-Лодердэйл, 2007, 2010); 9th International congress IOIS (по воспалительным заболеваниям) (Paris, 2007); научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2008, 2011, 2012, 2013); «Федоровские чтения» (Москва, 2008, 2012, 2013); V Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2009); научно-практической конференции «Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра» (Москва, 2009); международной научно-практической конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа, 2010, 2013); научной конференции офтальмологов «Невские горизонты» (С.- Петербург, 2012, 2013).
Публикации
По теме диссертационного исследования опубликованы 55 научных работ, в том числе 13 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ на соискание степени доктора медицинских наук, 2 монографии. Получены патенты на изобретение № 2322219 от 20.04.2008 г. и на полезную модель № 57116 от 10.10.2006 г, приоритетная справка о выдаче патента РФ на изобретение № 2013137150 от 07.08.2013 г. и № 2013149181 от 05.11.2013 г. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2013616650 «Advanced Medical Information Technology 1.0».
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 284 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 66 рисунками. Список литературы включает 472 источника информации, в том числе, 147 отечественных и 325 зарубежных публикаций.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно разработан дизайн исследования, проведены экспериментальные исследования, произведена подготовка материала, гистологические исследования энуклеированных глаз экспериментальных животных, культивирование клеток, фотокалиброметрия и вазотонометрия сосудов бульбарной конъюнктивы. Произведены клинические и инструментальные исследования пациентов, выполнены предложенные методы лечения, оформлен первичный материал и электронные базы полученных результатов, выполнена статистическая обработка, произведен комплексный анализ данных в соответствии с требованиями ВАК России, подготовлены диссертация и автореферат.
