Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинико-патогенетическая роль хронобиологической и вазорегуляторной дисрегуляции в возникновении и прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы (обзор литературы) 23
1.1. Хронобиологические нарушения в патогенезе ассоциированных с возрастом заболеваний. Значение возрастного десинхроноза в ПОУГ 23
1.2. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс в генезе ассоциированных с возрастом заболеваний. Реактивность сосудистого эндотелия и свободно-радикальное окисление липидов при первичной открытоугольной глаукоме 30
1.3. Гемодинамические нарушения при ПОУГ как местные проявления общей сосудистой патологии 35
1.4. Патогенетическая взаимосвязь и клинические последствия коморбидных состояний и психосоматических нарушений у пациентов с глаукомой 41
1.5. Нерешенные вопросы успешной терапии ПОУГ. Значение мелатонина как универсального координатора в регуляции физиологических процессов и функций организма. 46
Глава 2. Материал и методы исследования 50
2.1. Общая характеристика обследованных лиц 50
2.2. Методы исследования 55
2.2.1. Хронобиологические методы исследования 55
2.2.1.1. Изучение циркадианных ритмов флуктуаций функциональных показателей у пациентов с разными вариантами течения глаукомы - стабилизированным и быстропрогрессирующим 56
2.2.1.2. Исследование биологического и должного биологического возраста здоровых лиц старшей возрастной группы без глаукомы и пациентов с ПОУГ 58
2.2.1.3. Выявление синдрома старческой астении 59
2.2.1.4. Косинор-анализ циркадианных изменений функциональных показателей .60
2.2.1.5. Исследование качества сна в группах сравнения 60
2.2.2. Исследование эндотелий зависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией у пациентов с разными вариантами течения глаукомы - стабилизированным и быстропрогрессирующим 61
2.2.3. Исследование состояния гемодинамики у пациентов с ПОУГ 62
2.2.3.1. Изучение состояния показателей системной и регионарной гемодинамики у пациентов с разными вариантами течения глаукомы - стабилизированным и быстропрогрессирующим. Определение каротидно-офтальмического соотношения в группах сравнения 62
2.2.3.2. Изучение показателей глазного пульса у пациентов с разными вариантами течения глаукомы. Расчет толерантного давления и интегральных индексов адекватности глазного кровотока 63
2.2.3.3. Исследование упруго-эластических свойств и тонуса сосудистой стенки у пациентов с разными вариантами течения глаукомы 63
2.2.4. Функциональные и морфометрические исследования органа зрения 64
2.2.4.1. Исследование биоэлектрической активности сетчатки и зрительного нерва у пациентов с быстропрогрессирующим и стабилизированным течением глаукомы 64
2.2.4.2. Исследование светочувствительности и динамики периметрических индексов методом статической периметрии 66
2.2.4.3. Исследование структурно-топографических изменений слоя нервных волокон и комплекса ганглиозных клеток сетчатки у пациентов с разными вариантами течения глаукомы при длительном наблюдении 67
2.2.5. Лабораторные методы исследования 68
2.2.5.1. Исследование уровня окислительного стресса и антиоксидантной активности сыворотки крови у пациентов с разными вариантами течения глаукомы 68
2.2.5.2. Исследование показателей липидного профиля сыворотки крови 69
2.2.5.3. Расчет коэффициентов биоэффекторной вазотонической активности сосудистого эндотелия в группах сравнения 69
2.2.5.4. Изучение факторов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в группах сравнения .70
2.2.6. Оценка коморбидной патологии, психоэмоционального состояния и адекватности лекарственной нагрузки 71
2.2.6.1. Расчет коморбидности по шкале CIRS-G 71
2.2.6.2. Оценка психоэмоционального состояния пациентов с глаукомой в группах сравнения 71
2.2.6.3. Оценка уровня депрессии у пациентов с ПОУГ 72
2.2.6.4. Метод экспертной оценки препаратов, применяемых в терапии глаукомы по категориям жизненной важности, эффективности и безопасности. Анализ врачебных назначений врачей-офтальмологов Тюменской области 72
2.2.7. Оценка приверженности терапии и качества жизни пациентов с глаукомой 73
2.2.7.1. Оценка приверженности лечению с помощью клинико-психологической тестовой методики - шкалы комплаентности Мориски - Грин/Бланк 73
2.2.7.2. Оценка индекса заболеваний глазной поверхности по шкале ODSI 73
2.2.7.3. Метод фокус-групп для работы в «Школе пациента с глаукомой» 74
2.2.7.4. Оценка качества жизни в зависимости от вида консервативного лечения 75
2.2.8. Методы статистического анализа 76
Глава 3. Современные хронобиологические и медицинские технологии в диагностике и прогнозировании различных типов течения первичной открытоугольной глаукомы (результаты собственных исследований) 80
3.1. Клинико-демографические характеристики обследованных пациентов 80
3.1.1. Результаты исследования гендерно-возрастных, клинико-демографических, социальных и хронотипических особенностей пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и лиц соответствующей возрастной группы без глаукомы 81
3.1.2. Результаты исследования биологического и должного биологического возраста здоровых лиц старшей возрастной группы без глаукомы и пациентов с ПОУГ 83
3.1.3. Результаты исследования выраженности синдрома старческой астении у пациентов с ПОУГ и лиц старшей возрастной группы без глаукомы 84
3.1.4. Результаты клинико-эпидемиологического мониторинга трендов прогрессирования ГОН по данным Регистра глаукомных больных 87
3.1.5. Различия возрастных, хронотипических характеристик, темпов старения и развития старческой астении в группах сравнения пациентов с разными вариантами течения глаукомы: стабилизированным и быстропрогрессирующим 96
3.2. Суточные ритмы функциональных показателей у пациентов с глаукомой 101
3.2.1. Структура и архитектоника биологических ритмов у пациентов с разными вариантами течения глаукомы - стабилизированным и быстропрогрессирующим 101
3.2.2. Результаты косинор-анализа циркадианных изменений функциональных показателей 152
3.2.3. Нарушения сна и эмоционального фона у пациентов с разными вариантами течения первичной открытоугольной глаукомы 156
3.3. Клинико-функциональные особенности вазодилатирующей функции сосудистого эндотелия у пациентов с глаукомой 167
3.3.1. Виды реактивности сосудистого эндотелия у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Поток-зависимая вазодилатация как предиктор риска прогрессирования глаукомы 167
3.3.2. Биоэффекторная вазотоническая активность сосудистого эндотелия у пациентов с разными вариантами течения первичной открытоугольной глаукомы 174
3.4. Прогрессирование глаукомы в зависимости от гемодинамических, структурно функциональных и обменных нарушений 180
3.4.1. Особенности системной и регионарной гемодинамики у пациентов с разными вариантами течения глаукомы 181
3.4.2. Структурно-функциональные маркеры прогрессирования ГОН 190
3.4.3. Выраженность оксидативного стресса, дислипедемий и нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с разными вариантами течения глаукомы -стабилизированным и быстропрогрессирующим 200
3.5. Корреляционные взаимоотношения между значимыми интегральными индексами и их вклад в прогрессирование глаукомного процесса 205
3.5.1. Метод главных компонент для оценки различий у пациентов с разными вариантами течения глаукомы 208
3.6. Клинико-функциональные ассоциации прогрессирования глаукомного процесса 212
3.6.1. Оценка отношения шансов риска прогрессирования ПОУГ 212
3.6.2. Способ прогнозирования прогрессирования глаукомного процесса 214
Глава 4. Оптимизация лечения больных первичной открытоугольной глаукомой с позиции коррекции факторов прогрессирования глаукомы 222
4.1. Оценка коморбидной патологии, нарушений психоэмоционального статуса и адекватности лекарственной нагрузки у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой 222
4.2. Экспертная оценка препаратов, применяемых в терапии глаукомы по основным категориям жизненной важности, эффективности, безопасности и анализ врачебных назначений врачей-офтальмологов Тюменской области в реальной практике 225
4.3. Результаты анкетирования больных с первичной открытоугольной глаукомой для выяснения приверженности лечению и выявления факторов нон-комплаенса 230
4.4. Синхронизирующее хронобиотическое действие пролонгированного мелатонина – Циркадина в коррекции возрастного десинхроноза у пациентов с быстропрогрессирующим вариантом течения глаукомы 235
4.5. Ремодулирующее и антиоксидантное действие экстракта листьев Гинкго двулопастного EGb 761 (Танакана) в коррекции дисфункции сосудистого эндотелия у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой 241
4.6. Результаты исследования переносимости и эффективности гипотензивных препаратов с различными видами консервантов у пациентов с ПОУГ с позиции повышения приверженности гипотензивному лечению 254
4.7. Анализ эффективности группового и индивидуального консультирования (школа пациентов) для повышения приверженности лечению, снижения депрессивных настроений, повышения знаний о циркадианной гигиене, эпигенетических факторах риска развития возрастного десинхроноза 259
4.8. Анализ качества жизни пациентов с ПОУГ с позиции коррекции хроноструктуры биологических ритмов, ремодулирующей функции сосудистого эндотелия и повышения приверженности лечению благодаря занятиям в «Школе пациентов с глаукомой» 265
Заключение 268
Выводы 283
Практические рекомендации 285
Список литературы 287
- Хронобиологические нарушения в патогенезе ассоциированных с возрастом заболеваний. Значение возрастного десинхроноза в ПОУГ
- Результаты клинико-эпидемиологического мониторинга трендов прогрессирования ГОН по данным Регистра глаукомных больных
- Особенности системной и регионарной гемодинамики у пациентов с разными вариантами течения глаукомы
- Ремодулирующее и антиоксидантное действие экстракта листьев Гинкго двулопастного EGb 761 (Танакана) в коррекции дисфункции сосудистого эндотелия у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой
Хронобиологические нарушения в патогенезе ассоциированных с возрастом заболеваний. Значение возрастного десинхроноза в ПОУГ
В настоящее время процесс демографического старения охватил весь мир. Социологи считают, что каждые 50 лет утраивается количество людей в возрасте 60 лет и старше и в 2025 году в мире будет жить 1 млрд.100 млн. пожилых людей, что прогнозирует увеличение числа ассоциированных с возрастом заболеваний [21,40,185]. В настоящее время еще не создана достаточная научная платформа, объясняющая почему степень поражения увеличивается более быстрыми темпами у пожилых пациентов, и почему люди старшей возрастной группы более чувствительны к этим изменениям.
Существует несколько концепций возникновения ассоциированных с возрастом заболеваний. Одна из них представляет причину возникновения заболеваний пожилых в «изнашивании» долгоживущих коллоидов организма, накоплении соматических мутаций, генетически запрограммированного ограничения способности клеток к регенерации и размножению [155,181,394]. Согласно другой группе гипотез, в процессе старения играет важную роль активация прооксидантной и подавление антиоксидантной систем организма [200,294,503,543,545]. В пользу иммунологической теории старения говорят факты присутствия иммунного компонента в патогенезе таких важных ассоциированных с возрастом болезней, как АГ, атеросклероз, ИБС, сахарный диабет, остеопороз, нейродегенеративные заболевания, ПОУГ [170,557].
Последователи дисрегуляторной концепции старения рассматривают возрастные заболевания, как следствие нарушения синхронности биологических ритмов физиологических процессов [57,61,72,180,333]. Согласно этой концепции, в процессе онтогенеза амплитудно-фазовые параметры суточной организации испытывают направленные изменения в виде спирали, достигая своего максимума в зрелом возрасте, а затем на последних стадиях онтогенеза происходит постепенное сокращение оборотов спирали (угасание циркадианных осцилляций) [56,58,59]. Факторы, дестабилизирующие архитектонику временной организации многих фенотипических функций, приводят к развитию заболеваний и способствуют снижению продолжительности жизни [14,15,42,86, 157,165,530]. В патогенезе многих ассоциированных с возрастом заболеваний лежит нарушение строгой согласованности различных физиологических процессов во времени, характерной для молодого организма [56,249,254,536].
Возрастная утрата гармонии и координации во временной последовательности биологических процессов приводит к несвоевременности событий на разных уровнях организации, запуская механизм порочного круга. В его основе лежат фазовые рассогласования в работе биологических часов клетки на молекулярно-генетическом уровне. Сопряженности и синхронизации ритмов физиологических процессов способствует способность организма адаптироваться к меняющимся условиям внешней и внутренней среды и сохранять гомеостаз [18,31,62,71,99,122,166,171,352,353]. По мере старения наблюдается ограничение лабильности регуляторных систем механизмов реагирования, уменьшение их способности к быстрой и своевременной перестройке [64,102,165,182]. Отмечается также ослабление процессов регенерации, ограничение свободы реагирования (уменьшается диапазон реагирования между его верхними и нижними границами), наблюдается недостаточность регулирующих и интегративных механизмов (нарушение функции ЦНС, эндокринной и др. систем) [12,78,149,183,355,356].
Суточную периодичность имеют более трех сотен физиологических процессов человеческого организма, некоторые из них претерпевают существенные изменения и при этом не выходят за пределы нормы, другие могут быть относительно постоянными и лишь незначительно колебаться в ту или иную сторону относительно среднего уровня. Особенно большой устойчивостью отличаются температура тела, содержание жизненно важных элементов и физико-химические свойства крови (рН, осмотическое давление) [55,369,419]. Однако это постоянство все же не абсолютно: биохимические и физиологические процессы подвержены спонтанным флуктуациям. На эти фоновые колебания могут наслаиваться изменения, индуцируемые непрерывными раздражениями, что приводит к выраженным кратковременным или затяжным колебаниям ритмов биохимических и физиологических процессов. При старении, в условиях снижения эффективности нейрогуморальной регуляции, организм становится более чувствительным к эндогенным (спонтанным) флуктуациям и экзогенным внешним воздействиям. Это может быть причиной нарастания рассогласования биологических ритмов и развития ассоциированных с возрастом заболеваний.
Периодические изменения характера и интенсивности биологических процессов, сохраняющие свою хроноструктуру независимо от факторов внешней среды, были названы биоритмами, основными специфическими характеристиками которых являются период – отрезок времени необходимый для полного повторения однократного ритма, амплитуда – отклонение от среднего ритма - мезора и фаза – время минимального (минифаза) или максимального (акрофаза) значения в исследуемом биоритме. F. Halberg, (1964) впервые установил, что даже в изоляции от внешнего мира, без естественного освещения, смены дня и ночи, в свободном режиме человек придерживается определенного цикла сон-бодрствование за счет свободно текущего или фазово-дрейфующего периода ритма, отличного от суточного цикла на ±4 часа, откуда и появилось представление о циркадианной или окулосуточной ритмичности [101,364]. ЦР присущ большинству физиологических и биохимических процессов у человека. Причем в течение суток изменяется деятельность не только отдельных органов и систем, но и их реактивность, чувствительность к физическим и лекарственным нагрузкам, вазоактивным веществам [51,88,91,350,351,360,446,447,453,463 465,468,483,493]. В настоящее время описано более 150 физиологических функций с установленной суточной периодичностью [6,14, 177,184,423,529].
ПОУГ можно отнести к заболеваниям, ассоциированным с возрастом [1,3,336]. В настоящее время наиболее научно-обоснованными местными факторами риска развития и прогрессирования глаукомы считают повышенный уровень ВГД и его неустойчивость в течение суток [28,77,82,90,114,402,429, 454]. В многочисленных исследованиях достоверно установлено, что повышение ВГД с возрастом происходит даже в здоровых глазах и составляет 21 мм рт. ст. и выше в здоровой популяции [151,325,399,416]. Вариабельность циркадных ритмов офтальмотонуса изучали А.И. Масленников, М.М. Лейковский, А.П. Нестеров, В.П. Еричев, Ю.С. Астахов, Г.С. Катинас. Было доказано, что уровень ВГД выше в утренние часы и у здоровых лиц, и у пациентов с глаукомой, но амплитуда колебаний ВГД у глаукомных больных значительно выше [24,82,153,334,340,390,414,416,451]. В работе С.С. Байгушевой (2009), выполненной под руководством Ю.С. Астахова, циклические колебания ВГД были выявлены в 82% обследованных глаз. Было доказано, что длительность периодов колебаний ВГД отличаются большой индивидуальной изменчивостью. Световой день не имеет решающего значения для формирования ритмов офтальмотонуса, а мезор ВГД можно рассматривать, как дополнительный критерий стабилизации ПОУГ [25,454,524].
Согласованность ритмов физиологических процессов между собой - главное условие организации физиологических функций всего организма в единую циркадианную систему (ЦС) [498-501]. Эта согласованность во многом зависит от синхронности осциллирующих систем [238,279,352,356]. Роль водителей (пейсмекеров) ЦС в первую очередь выполняют интегрирующие системы реактивности – ЦНС, эндокринная и иммунная системы [235,259,305,497,498].
В настоящее время большинство ученых придерживаются концепции мультиосцилляторной модели регуляции циркадианной системы с центральным осциллятором в супрахиазматических ядрах гипоталамуса (СХЯ) и главным модулятором – эпифизом, осуществляющим свою хронобиотическую функцию посредством «гормона ночи» - мелатонина [7,149,356,353-355,369-373]. СХЯ получают информацию об освещенности через ретиногипоталамический тракт [270-273,510,511]. Циркадианный водитель ритма реагирует на различные параметры освещенности – длину волн, продолжительность и время воздействия [235,307]. Пусковым моментом, запускающим процессы старения и развития ассоциированных с возрастом заболеваний, является возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции [419,564,565]. С возрастом происходит уменьшение числа нейронов в гипоталамусе [9,10,50,80,164,222], ухудшается их метаболическая и нейрофизиологическая активность [244,265,358,359,447,448,474], снижается амплитуда ритма и активность вазопрессин-активных нейронов СХЯ человека и животных, частота нейронных импульсов [187,227,264,275,276,284,505,514,543,560,577-579]. Кроме того, в периферических тканях нарушается среднесуточная продукция синхронизатора ЦР хронобиотика мелатонина, а также снижается количество рецепторов к мелатонину в органах и тканях (эндотелий, сердце, головной мозг, сетчатка, почки и др.) [250,266,267,286,289,307,370-373,547,548]. Вследствие вышеназванных причин в возрастном диапазоне 60-74 года наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадианного ритма большинства физиологических показателей (1,5-2,0 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет [14,183,238,459].
Результаты клинико-эпидемиологического мониторинга трендов прогрессирования ГОН по данным Регистра глаукомных больных
В настоящее время на диспансерном учете в Тюменской области состоит около 9,7 тысяч пациентов с глаукомой. Для того, чтобы прогнозировать у кого из этих пациентов глаукома будет развиваться по неблагоприятному сценарию, необходима, с одной стороны - автоматизация процессов диагностики, лечения, диспансерного наблюдения и реабилитации всей когорты пациентов с ПОУГ, а с другой стороны -персонифицированный подход к каждому конкретному пациенту с учетом его индивидуальных особенностей.
Для оптимизации оказания специализированной медицинской помощи пациентам, страдающим первичной открытоугольной глаукомой, был создан автоматизированный регистр глаукомы. Регистр включает в себя паспортные данные пациентов с глаукомой или подозрением на глаукому, полный диагноз и историю смены диагноза, проведенное лечение, офтальмологический статус. Регистр содержит интегрированный конструктор запросов для извлечения полной информации о пациентах, что позволяет в любое время получить информацию в необходимом объеме о статистике заболевания в регионе или данные конкретного пациента.
Автоматизированная система (АС) «Регистр больных с глаукомой Тюменской области» (Свидетельство о гос. рег. программы для ЭВМ №2011618588 от 31.10.2011) (далее Регистр) позволяет с одной стороны организовывать быстрый доступ к информации, необходимой для диспансерного наблюдения и своевременного назначения лечения, с другой стороны значительно ускоряет ретроспективный анализ клинических данных с целью прогнозирования развития глаукомного процесса.
Программа разработана в среде объектно-ориентированного программирования Delphi 7.0. Системой управления базами данных (СУБД) была выбрана Firebird 2.1, так как она является мощной кроссплатформенной реляционной СУБД промышленного применения с архитектурой клиент-сервер, не предъявляющей высоких требований к аппаратному обеспечению. Firebird обладает высоким уровнем соответствия стандартам SQL, реализуя при этом многие расширения языка процедурного программирования.
АС «Регистр больных глаукомой Тюменской области» (рис. 1) предназначен для фиксации и анализа основных клинических и статистических показателей данного заболевания. Для удобства пользователя все данные расположены на соответствующих закладках. Все пациенты, в зависимости от характера выставленного диагноза, разделены в программе на две группы: «Глаукома» и «Подозрение на глаукому».
Фиксируется основная паспортная часть данных пациента, данные диспансеризации, включая даты постановки и снятия с учета, а также данные о назначении следующего приема и контроль его соблюдения пациентом.
На закладке «Диагнозы» фиксируется полный офтальмологический диагноз, а также сопутствующие заболевания. Все данные представлены в табличном виде для сохранения истории смены диагноза, что является обязательным условием при клиническом ведении пациента.
В связи с тем, что полный офтальмологический диагноз содержит шесть характеристик, для его формирования разработана отдельная экранная форма (рис. 2).
Лечение пациента с диагнозом глаукома представляет собой комплекс мероприятий, включая гипотензивное, консервативное, лазерное, оперативное лечение. Исходя из этого, в программе фиксируются все вышеперечисленные виды лечения, а также его результаты. Любая система учета больных лиц должна содержать в себе такой статистический инструмент, как интегрированный конструктор запросов для извлечения любой информации о пациентах.
АС «Регистр больных глаукомой Тюменской области» содержит данный инструмент, в котором пользователь может задать условия по любым полям базы данных в любом сочетании и получить итоговую таблицу с настраиваемыми для визуализации полями.
Регистр позволяет вести диспансерное наблюдение пациентов, выявляя не пришедших в назначенное время.
По мере формирования баз данных возникла необходимость в прогнозировании темпов прогрессирования глаукомы и определении типов течения глаукомного процесса у каждого конкретного больного. С этой целью был разработан и внедрен Аналитический модуль Регистра, как инструмент клинико-эпидемиологического мониторинга и прогнозирования на основе трендового анализа.
Программа позволяет построить по выбранным параметрам временные ряды, методами трендового анализа найти линейную зависимость и построить прогноз. Общий алгоритм построения прогноза представлен на рисунке 4.
Одной из функций Аналитического модуля является математическое прогнозирование прогрессирования глаукомы с помощью построения временной кривой перехода из стадии в стадию.
Исходной является база данных регистра глаукомных больных.
Проанализированы временные ряды 2505 пациентов, занесенных в базу данных Регистра в период с 2013 по 2016 год, выявлено, что всего за 4 года переход из стадии в стадию имели 716 (29%) пациентов с ПОУГ: в 2013 -107 пациентов, в 2014 – 172 пациента, в 2015 – 207, в 2016 году - 230. Из них прогрессирование глаукомного процесса наблюдали у 391 мужчины (55%) и 325 женщин (45%).
На рисунке 5 представлен пример временного ряда пациентов с глаукомой I стадии (мужчин и женщин), перешедших во II стадию в период с 2013 по 2016 г. По данным графикам определили основную тенденцию развития наблюдаемого процесса c анализом трендовой зависимости по линейной функции для мужчин: y = 5,11x + 10,9; для женщин: y = 2,62x + 5,6. На обоих графиках наблюдается тенденция к росту абсолютных показателей количества данных пациентов в 2017 и 2018 гг. Прогнозируется увеличение количества мужчин, которые перейдут из I стадии глаукомы во II стадию в 2017 году до 36, женщин – до 19, в 2018 году - мужчин до 41, женщин – до 21.
Особенности системной и регионарной гемодинамики у пациентов с разными вариантами течения глаукомы
Выявленные ранее особенности суточной динамики гемодинамических показателей при разных вариантах течения глаукомы позволили говорить о более выраженных изменениях магистральной и региональной гемодинамики, пульсового глазного кровотока и нарастании проявлений глазного ишемического синдрома в группе пациентов с БПГ (рисунок 71).
Неадекватное кровообращение глаза (высокий индекс адекватности кровообращения – ИАКГ, который характеризует соотношение между величиной ВГД и систолическим приростом пульсового объема), ухудшение адекватности кровоснабжения глаза (ПАК, характеризующих тонус внутриглазных сосудов-соотношение между амплитудой глазного пульса и систолическим приростом пульсового объема) у больных с прогрессирующим течением глаукомы происходит на фоне ухудшения магистральной и региональной гемодинамики (КОС), снижения показателя эластичности сосудов глаза (ПЭСГ). Эти изменения происходят на фоне системной первичной сосудистой дисрегуляции, в результате чего нарушается ауторегуляция перфузии глаза, снижается напряжение кислорода в тканях глаза, приводящие к срыву компенсаторных механизмов и возникновению реперфузионного повреждения при прогрессирующем течении глаукомы.
Как известно, общий кровоток определяется сердечным выбросом, который регулируется, в основном, ВНС и циркулирующими в крови гормонами. Распределение этого сердечного выброса (минутный объем) по различным органам и тканям регулируется соответствующим местным сопротивлением кровотоку. Незначительное сужение сосудов приводит к заметному снижению кровотока. Следовательно, чем больше периферическое сопротивление сосудов, тем меньше минутный объем крови в глазу и тем меньше способность сосудов глаза к расширению, т.е. изменения эластических свойств периферических сосудов и сосудов глаза идут параллельно.
Известно, что повышенная жесткость (регидность) артерий конечностей дает непосредственную информацию о повреждении сосудов органов мишеней и имеет прогностическую ценность для оценки прогрессирования заболевания, поэтому изучение изменения скорости распространения пульсовой волны по сосудам нижних и верхних конечностей подтвердили положение о взаимосвязи центральной и глазной гемодинамики и единых патогенетических механизмах развития ПСД.
При исследовании упруго-эластических свойств и тонуса сосудистой стенки у пациентов с разными вариантами течения глаукомы методом объемной сфигмоманометрии с 4 -х конечностей выявили различия показателей пульсовой волны: эластичности и проходимости артерий голени, скорости распространения пульсовой волны (PWV) и показателей жесткости артерий: индексы СAVI (Cardio-Ankle Vascular Index- сердечно-лодыжечный сосудистый индекс), отражающий эластичность артерий с поправкой на АД; ABI - лодыжечно-плечевой индекс, отражающий проходимость артерий голени, R-AI - показатель жесткости артерий в группах сравнения.
Биологический возраст сосудов у пациентов с разными вариантами течения глаукомы определялся автоматически в сравнении с возрастной нормой и конституциональными особенностями при корректном вводе информации о пациенте: даты рождения, роста и веса. Примеры сфигмоманограмм пациентов с разными вариантами течения ПОУГ представлены на рисунке 72.
Результаты настоящей работы показали достоверное снижение упруго эластических свойств сосудистой стенки, затруднение проходимости артерий, увеличение биологического возраста сосудов в группе пациентов с быстропрогрессирующей глаукомой. Это может свидетельствовать о раннем системном атеросклеротическом поражении сосудистого русла на фоне ЭДФ в 1 группе пациентов с БПГ (таблица 32).
Различия средних значений гемодинамических индексов пульсовой волны представлены на рисунке 73.
Для корреляционного анализа и выявления взаимосвязи нарушений магистрального, регионального и центрального кровотоков при ПОУГ применяли гемодинамические интегральные индексы: ПЭСГ, КОС, ПАК, CAVI, ABI, AI, PWV. Оценивая зависимость гемодинамических индексов магистрального, регионального и центрального кровотока от стадии ПОУГ и возраста пациентов, были выявлены тесные корреляции между возрастом пациентов и утратой упруго-эластических свойств сосудов в группах сравнения. Зависимость ПЭСГ и ПАК от стадии глаукомы наблюдалась только у пациентов 1 группы БПГ. Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 33.
В результате исследования была выявлена зависимость интегральных показателей гемодинамики магистральной, региональной и центральной гемодинамики между собой и функциональными показателями основного обмена. Корреляционный анализ выявил неравнозначные зависимости в группах сравнения. Так выявили тесные корреляции интегральных индексов между собой, возрастом пациентов, стадией глаукомы, состоянием антиоксидантной системы и выраженностью ЭДФ. Оказалось, что снижение упруго-эластических свойств сосудов конечностей зависит от возраста (r=0,813, р 0,001 для CAVI в группе СГ и r=0,636, р 0,001 для CAVI при БПГ), реактивности сосудистого эндотелия (r=-0,413, р 0,001 для CAVI, r=0,341, р=0,034 для AВI при БПГ), антиоксидантной способности сыворотки АОС (r=0,343, р=0,001 для CAVI в группе СГ) . В свою очередь, ухудшение параметров пульсовой волны приводит к снижению глазного пульса: ПЭСГ (r=-0,311, р=0,008 для CAVI, r=-0,378, р=0,007 для PWV при БПГ), магистральной и региональной гемодинамики: КОС ГА (r=-0,406; р 0,001 для CAVI в группе СГ), ухудшению биоэлектрической активности сетчатки ИОП (r=-0,353; р=0,002 для PWV в группе СГ) (таблица 34).
Таким образом, выявленные корреляционные взаимосвязи подтверждают положение о том, что гемодинамические нарушения при ПОУГ выступают, как местные проявления общей сосудистой патологии. Повышение артериального и венозного давления, увеличение сосудистого тонуса на фоне ЭД и раннего склеротического уплотнения стенок сосудов, оксидативный стресс и нарушения липидного обмена, психоэмоциональное напряжение и нарушение сна способствуют прогрессированию ПОУГ.
Ремодулирующее и антиоксидантное действие экстракта листьев Гинкго двулопастного EGb 761 (Танакана) в коррекции дисфункции сосудистого эндотелия у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой
В настоящее время остается актуальным поиск лекарственных препаратов, обладающих доказанным избирательным регулирующим воздействием и направленных на защиту нейронов при ПОУГ. Кроме того, в прогрессировании ГОН играют важную роль нарушение кровоснабжения зрительного нерва и как следствие этого -постепенное нарушение функции эндотелия. Поэтому мероприятия, направленные на коррекцию метаболического сдвига и микроциркуляции, должны явиться неотъемлемой частью лечения ГОН, для достижения стабилизации зрительных функций.
В арсенале терапевтической офтальмологии есть много препаратов, каждый из которых воздействует лишь на одно звено патогенеза заболевания и не затрагивает другие.
Учитывая многофакторность патогенеза глаукомы, необходим такой лекарственный препарат, который будет обладать целым спектром патогенетических эффектов: антиоксидантным, вазорегулирующим, нейропротекторным, антигипоксантным, метаболическим и который может назначаться врачами разных специальностей, учитывая пожилой возраст и наличие коморбидной патологии у пациентов с ПОУГ.
Препарат Танакан представляет собой стандартизованный экстракт растительного сырья Гинкго Билоба EGb761 (экстракта листьев Гинкго двулопастного). Его сложное комплексное фармакологическое действие на процессы обмена веществ, приводящее к нормализации метаболических процессов на клеточном уровне, обусловлено содержанием 24% флавоноидных соединений, а также 6% терпеновых лактонов (гинкголиды А, В, С, J) и билобалида. Танакан также содержит проантоцианиды и органические кислоты, которые увеличивают растворимость и биодоступность его активных компонентов [386,494].
Танакан относится к современным эффективным нейропротекторным препаратам и характеризуется уникальным спектром активности, включающим антиоксидантный, антиишемический, нейрометаболический эффекты. Он оказывает положительное ноотропное, реологическое, гемодинамическое, обладает вазорегулирующим действием, стимулирует выработку эндотелий-зависимого расслабляющего фактора, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен и снижает проницаемость сосудистой стенки.
Стабилизируя мембраны тромбоцитов и эритроцитов, обладает мощным антитромботическим действием, оказывает влияние на синтез простагландинов, ослабляет действие биологически активных веществ, тромбоцит-активирующего фактора, препятствует образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов клеточных мембран, нормализует выделение нейромедиаторов (норэпинефрина, допамина, ацетилхолина) и улучшает их способность связываться с рецепторами.
Танакан оказывает антигипоксическое действие, нормализует метаболические процессы в органах и тканях, способствует накоплению в клетках макроэргических соединений, повышает захват и утилизацию клетками кислорода и глюкозы, повышает аэробный гликолиз и синтез АТФ. [183,386].
Оценивали эффективность применения препарата Танакан у 82 пациентов с начальной и развитой стадиями ПОУГ с позиции улучшения магистральной и региональной гемодинамики, функционального состояния сетчатки, уменьшения выраженности оксидативного стресса. Исследовали динамику показателей глазной перфузии и эндотелиальной дисфункции в группах сравнения, на фоне стандартной терапии и терапии препаратом EGb 761 (Танакан).
Группы сравнения были равнозначны по своим исходным гендерно-возрастным и социально-демографическим характеристикам. Основная группа (n=82) получала Танакан в дозе 120 мг/сут. в течение 3 месяцев, контрольная группа (n=50) стандартную консервативную терапию: парабульбарно Emoxipini 0,5%-0,5 №10, внутримышечно Xantinola nicotinat 15% - 2,0 № 10, внутримышечно Tiamini bromidi 25 мг/сут № 10 чередовать с внутримышечно Pyridoxini 50 мг/сут № 10. На 2 –м, 3-м, 4-м визите через 1, 3 и 6 месяца от начала лечения изучали клиническую эффективность лечения в группах сравнения. Критериями эффективности были: улучшение показателей системной и регионарной гемодинамики, положительная динамика показателей контрастной и цветовой чувствительности (ВСМР), стабилизация полей зрения по данным статической периметрии на анализаторе Octopus с использованием 30-2 полной пороговой стратегии, положительной динамике среднего отклонения светочувствительности сетчатки (МD), улучшение параметров глазного кровотока по данным электротоносфигмометрии (снижение амплитуды глазного пульса давления – АГПД, увеличение систолического прироста пульсового объема - СППО, нормализация показателя эластичности внутриглазных сосудов или показателя внутриглазного кровообращения – ПЭСГ=СППО/АГПД), что свидетельствует о достижении толерантного ВГД, улучшение показателей поток-зависимой вазодилатации и БВК, уменьшение выраженности окислительного стресса, хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов.
При исследовании кровотока в экстракраниальном сегменте ВСА и ГА установлено, что на фоне лечения препаратом Танакан, в основной группе увеличилась линейная скорость кровотока, конечная диастолическая скорость, снизился индекс резистентности и индекс пульсации, отражающий упруго-эластические свойства артерий. Так как средняя линейная скорость фактически характеризует степень кровоснабжения тканей, питаемых исследуемым сосудом, то, следовательно, данный препарат способен улучшать перфузию тканей.
На фоне стандартной терапии в контрольной группе не отмечено увеличения скоростных характеристик кровотока в экстракраниальном сегменте ВСА и изменения индексов резистентности и пульсации.
На фоне лечения отмечено повышение КОС ГА в основной группе по сравнению с группой контроля, что является хорошим прогностическим критерием. У больных контрольной группы ухудшаются гемодинамические показатели на протяжении 6 месяцев, что свидетельствует об ухудшении гемодинамики как на системном, так и на регионарном уровне и свидетельствует о нарастании ишемических и дисциркуляторных нарушений, связанных с ПОУГ (таблица 49).
В группах сравнения изучали динамику показателей глазного пульса до и после лечения. Толерантное ВГД, т.е. безопасный уровень ВГД, при котором не происходит распада зрительных функций, определяли по показателям электротоносфигмометрии по нормализации показателя эластичности внутриглазных сосудов при снижении офтальмотонуса. ПЭСГ определяли по формуле О. Франка, который равен отношению систолического прироста пульсового объема к амплитуде глазного пульса давления: ПЭСГ = СППО /АГПД.
ПЭСГ показывает тот систолический прирост пульсового объема, который приходится на 1 мм рт ст амплитуды глазного пульса давления. При толерантном давлении показатель ПЭСГ больше значения 1,3 мм/мм рт.ст. (Балалин С.В., Фокин В.П., патент на изобретение № 2212866 от 26.11.2001). Динамика показателей глазного пульса в группах сравнения представлена в таблице 50.
Как видно из таблицы, толерантное давление было достигнуто только в основной группе (ПЭСГ больше значения 1,3 мм/мм рт. ст.). У пациентов, получавших в дополнение к основной терапии Танакан, отмечали увеличение СППО, снижение АГПД и рост ПЭСГ, максимально к концу 3 месяца, с плавным регрессом показателей к концу 6-го месяца. ВГД у пациентов этой группы было толерантным в течение всего периода исследования.
Улучшение параметров глазного пульса коррелировало с повышением скорости обменных процессов в сетчатке (r=0,52), что проявлялось в улучшении контрастной и цветовой чувствительности сетчатки и положительной динамике периметрических индексов в основной группе. У пациентов контрольной группы контрастная и цветовая чувствительность на фоне стандартной терапии не меняется. Динамика контрастной и цветовой чувствительности в основной группе представлена в таблице 51.