Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 10
1.1.Однократная аутоТГСК при лимфоме Ходжкина 10
1.1.1.Однократная аутоТГСК при рефрактерном течении лимфомы Ходжкина 11
1.1.2. Однократная аутоТГСК при рецидивах лимфомы Ходжкина 14
1.1.3.Факторы прогноза эффективности аутоТГСК 15
1.1.4.Последовательная высокодозная химиотерапия при лимфоме Ходжкина 17
1.2.Повторная аутоТГСК при лимфоме Ходжкина 18
1.3. Аллогенная трансплантация ГСК при лимфоме Ходжкина 19
1.4. Новые молекулы и препараты в лечении пациентов с рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина 22
1.5.Двойная аутоТГСК при лимфоме Ходжкина 24
2. Материалы и методы 34
3. Результаты собственных исследований 55
3.1. Эффективность заготовки ГСК 55
3.2.Результаты однократной аутоТГСК при лимфоме Ходжкина 61
3.2.1 Результаты однократной аутоТГСКу пациентов с рефрактерным течением лимфомы Ходжкина 64
3.2.2.Результаты однократной аутоТГСК у пациентов с рецидивом лимфомы Ходжкина 70
3.3. Результаты двойной аутоТГСК у пациентов с первично-рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина 73
3.4. Осложнения раннего посттрансплантационного периода после однократной и двойной аутоТГСК 78
4. Обсуждение полученных результатов 83
Заключение 98
- Однократная аутоТГСК при рецидивах лимфомы Ходжкина
- Новые молекулы и препараты в лечении пациентов с рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина
- Результаты однократной аутоТГСКу пациентов с рефрактерным течением лимфомы Ходжкина
- Результаты двойной аутоТГСК у пациентов с первично-рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина
Однократная аутоТГСК при рецидивах лимфомы Ходжкина
Так, в 1999 г. группы исследователей европейского (EBMT) и американского (ABMTR) регистров трансплантации костного мозга доложили независимые результаты ретроспективного анализа выполнения ВХТ с поддержкой аутологичными ГСК у больных с первично-рефрактерным течением ЛХ. В первом исследовании пятилетние показатели ОВ и ВБП составили 36% и 32% соответственно [118]. По результатам второго анализа показатели ОВ и ВБП в течение 3 лет составили 50% и 38% соответственно [73]. Таким образом, треть пациентов с первично-рефрактерным течением ЛХ после проведения аутоТГСК имеет шансы на продолжительную жизнь без признаков болезни. В ходе другого ретроспективного исследовании (С. Ferme et al., группа GELA) было показано преимущество выполнения аутоТГСК по сравнению с обычной ПХТ II линии в группе пациентов с первично-рефрактерным течением заболевания, частичной ремиссией (ЧР) или рецидивом после химиолучевой терапии первой линии. При выполнении аутоТГСК ОВ была значимо выше по сравнению с больными, которые продолжали лечение обычной ПХТ II линии (71% против 32%, р= 0,0001) [53]. По результатам следующего исследования (группа GELTAMO) после выполнения аутоТГСК показатели ОВ и ВБП на 5 лет у пациентов состабилизацией заболевания (СЗ) либо прогрессированием (ПЗ) в процессе выполнения ПХТ I линии составили 26% и 15% соответственно [37]. Авторы отмечают заметное различие выживаемости пациентов в зависимости от химиочувствительности опухоли к циторедуктивной ПХТ I и II линии.
Необходимо учитывать, что фаза прогрессирования заболевания на момент аутоТГСК в большинстве трансплантационных исследований является противопоказанием к выполнению высокодозного этапа лечения, что обусловлено непродолжительностью, а порой и полным отсутствием противоопухолевого эффекта режима кондиционирования и несоизмеримым возрастанием связанной с процедурой трансплантации токсичности и смертности. При выполнении аутоТГСК при рефрактерном течении ЛХ показатели ранней летальности, связанной с трансплантацией (ЛСТ), достигают 14% [37]. Однако совершенствование сопроводительной терапии в последнее десятилетие и накопление опыта аутоТГСК сделало проведение такого лечения более безопасным и позволило существенно расширить показания к ВХТ. Несмотря на возможность значительного улучшения показателей выживаемости в группе пациентов с химиочувствительным к ПХТ II линии клоном опухоли, однократная аутоТГСК в целом не позволяет разрешить проблему лечения пациентов с рефрактерным течением заболевания. Медиана выживаемости пациентов с прогрессированием после ПХТ II линии при невозможности выполнить с аутоТГСК составляет всего несколько месяцев [118].
Использование аутоТГСК сегодня – стандарт лечения пациентов с химиочувствительными рецидивами ЛХ. Наиболее авторитетными являются результаты двух рандомизированных проспективных исследований, в ходе которых было показано статистически значимое преимущество аутоТГСК по сравнению с обычной ПХТ II линии у пациентов с рецидивами ЛХ [75, 105].
Первое исследование по изучению роли аутоТГСК было проведено в Великобритании группой BNLI (British National Lymphoma Investigation) [75]. В ходе работы было выполнено сравнение эффективности ВХТ по схеме BEAM с поддержкой аутологичными ГСК и терапии аналогичными препаратами в дозах, не требовавшей поддержки аутоТГСК (схема mini-BEAM) у пациентов с ЛХ, для которых стандартная ПХТ оказалась неэффективной. При анализе отдаленных результатов в течение 3-х лет: ОВ статистически не различалась (p=0,318), а бессобытийная выживаемость (БСВ) и ВБП были значимо выше в группе аутоТГСК (р=0,025 и р=0,05 соответственно). Набор в исследование пациентов был досрочно прекращен ввиду явного преимущества ветви ВХТ с поддержкой аутологичными ГСК. В 2002 г. группой GHSG/LWP (German Hodgkin Study Group et Lymphoma Working Party) были представлены результаты аналогичного по дизайну исследования [105]. В ходе исследования было проведено сравнение эффективности высокодозной схемы BEAM с поддержкой аутологичными ГСК и 2 циклов ПХТ II линии по схеме Dexa-BEAM у пациентов с рецидивом ЛХ (n=161). Рандомизация пациентов на 2 группы проводилась только в случае химиочувствительности опухоли (достижение ПР или ЧР) после 2-х циклов Dexa-BEAM. Медиана наблюдения составила 39 (3-78) месяцев. Из 117 пациентов с химиочувствительным рецидивом 3-летняя выживаемость, свободная от неудачи лечения (ВСНЛ), оказалась значительно выше для группы с аутоТГСК (55% против 36%, р=0,019) вне зависимости от времени наступления рецидива: ранний 41% против 12% (р=0,007), поздний 75% против 44% (р=0,02). Статистически значимое различие при анализе ОВ также, как и в предыдущем исследовании, выявлено не было. Отсутствие различия в ОВ может быть обусловлено тем, что примерно треть пациентов в ветке со стандартной ПХТ II линии были трансплантированы позднее при следующем рецидиве.
Результаты этих исследований стали предпосылкой для широкого внедрения ВХТ с поддержкой аутологичными ГСК как стандартной лечебной опции при хиимочувствительном рецидиве ЛХ.
Новые молекулы и препараты в лечении пациентов с рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина
Шкала была разработана в 1992 г. исследователями из Национального Института Рака (США) с целью оценки непосредственного влияния режима кондиционирования на исходы после аутоТГСК. В ходе использования шкалы проводится анализ гематологической и органной токсичностиза исключением оценки инфекционных осложнений и специфических для аллоТГСК состояний (острая и хроническая реакция “транспдлантат против хозяина”).
Сопроводительная терапия Перед началом кондиционирования всем пациентам планово устанавливался центральный венозный катетер. Сопроводительная терапия (инфузионная, профилактика и лечение инфекций, гемокомпонентная заместительная терапия) проводилась в соответствии с протоколами отделения [2]. В целях снижения микробной контаминации пациентов выполнялся комплекс в соответствии с профилактическим режимом ведения больных [1]. Для уменьшения возможности контаминации больничной флорой еще до начала лечения пациенты размещались в одноместных или двухместных палатах с выполнением правил "обратной изоляции", целью которой является предотвращение возможности заражения больного от внешних источников. Для профилактики аспергиллеза чистота воздуха в палатах поддерживалась за счет HEPA-фильтров (High Efficiency Particulate Absorbing) и приточно-вытяжной системы вентиляции или однонаправленного (ламинарного) вертикального потока воздуха. Для защиты от экзогенной инфекции предусматривалось применение специального комплекса ограничительных мероприятий, в т.ч. соблюдение персоналом всех правил работы в операционной в каждой отдельной палате. Пациенты придерживались рекомендованной низкомикробной диеты, в соответствии с которой вся пища подвергалась термической обработке, употребление воды допускалось только после кипячения, исключался прием свежих овощей и фруктов, чая в пакетах, молотых специй, продуктов с содержанием живых культур (йогурт, сыр с плесенью).
Профилактика бактериальных инфекций проводилась ципрофлоксацином 500 мг 2 раза/сут. у всех пациентов, вирусных – ацикловиром 200 мг 3 раза/сут при наличии в анамнезе герпес-вирусой инфекции. Следуя алгоритму NCCN, пациенты были отнесены к группе промежуточного риска развития грибковых инфекций. Первичная противогрибковая профилактика флуконазолом проводилась только в случае развитии мукозита и продолжалась до разрешения агранулоцитоза. Под мукозитом понималось токсическое поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: орофарингеальный мукозит, эзофагит, гастрит, токсическая энтеропатия. При наличии в анамнезе инвазивного аспергиллеза проводилась вторичная профилактика вифендом.
Проведение системной антибактериальной терапии начиналось при появлении лихорадки (однократно свыше 38.30С или свыше 380С в течение часа и более) и/или очагов инфекции, в случае очага инфекции – по показаниям. Проводилась монотерапия антибиотиками широкого спектра действия. При ее неэффективности или в случае возобновления лихорадки – добавлялись антибиотики с учетом чувствительности. При развитии стойкой лихорадки (4-7 дней после назначения антибиотиков широкого спектра действия) и/или подозрении на грибковую инфекцию добавлялся системный антимикотик. Для проведения лечения инвазивного рассматривалось использование противогрибковых препаратов из групп азолов (флуконазол, вориконазол), эхинокандинов (каспофунгин), полиенов (амфотерицин В). При возникновении высыпаний простого герпеса назначался ацикловир внутривенно в дозе 20 мг/кг/сут. При развитии Herpes zoster ацикловир вводился в дозе 30 мг/кг/сут.
Трансфузии эритромассы проводились при снижении гемоглобина менее 80 г/л или менее 100 г/л при клинической нестабильности пациента (сепсис), при наличии клинических симптомов анемии. Трансфузии тромбомассы проводились при количестве тромбоцитов менее 10-20 тыс/мкл и геморрагическом синдроме, при количестве тромбоцитов менее 20 тыс/мкл и при повышенном потреблении тромбоцитов (фебрильная температура, сепсис, коагулопатия, спленомегалия и т.д.);при количестве тромбоцитов менее 50 тыс/мкл и необходимости проведения инвазивных процедур (постановка центарльного венозного катетера, люмбальная пункция, эндоскопия, биопсия и т.д.); а также при наличии особых показаний (массивное кровотечение из желудочно-кишечного тракта, при геморрагическом цистите и др.). Все компоненты крови были облучены в дозе 30 Гр. Оценка статуса основного заболевания и химиочувствительности проводилась в соответствии со стандартизованными критериями для неходжкинских лимфом от 1999 г. на предтрансплантационном этапе и через 3 мес. после аутоТГСК (Таблица10) [34].
Результаты однократной аутоТГСКу пациентов с рефрактерным течением лимфомы Ходжкина
Течение раннего посттрансплантационного периода было проанализировано для всех 90 аутоТГСК (75 первых и 15 вторых аутоТГСК). При анализе течения посттрансплантационного периода ни в одном случае не было зафиксировано развитие тяжелой токсичности (3-4 степени). Устойчивое приживление трансплантата произошло у всех пациентов. Медиана приживления нейтрофилов составила 14 дней (от 8 до 30 дня), тромбоцитов – 13 дней (от 8 до 39 дня). Фебрильная температура во время агранулоцитоза развилась у 42 больных (79%) с медианой ее возникновения к Д+5. Переливание тромбоцитов проводились в 98% случаев (медиана 3 дозы, разброс от 1 до 33), эритроцитов – в 87% случаев (медиана 2 доз, от 1 до6). У большинства пациентов (94%) развилась гастроинтестинальная токсичность 1-2 степени: диарея (83%), тошнота и рвота (58%), стоматит/эзофагит (43%). У 20 больных в раннем посттрансплантационном периоде было выявлено транзиторное повышение ферментов печени в пределах от 2-х до 5 уровней от нормальных показателей. В трех случаях повышение уровней ферментов печени более чем в 5 раз потребовало коррекции базовой интенсивной сопроводительной терапии. У четверых больных развилась клиника острой почечной недостаточности с нарастанием креатинина более 185 мкмоль/л. В 1 случае развился цистит с тяжелой гематурией. У 5 больных были выявлены нарушения сердечного ритма, в одном случае возникли симптомы застойной сердечной недостаточности, требующие специального медикаментозного сопровождения. У 2 больных легочная токсичность 2 степени проявлялась одышкой при обычной физической нагрузке. Со стороны ЦНС могли наблюдаться слабость, общее недомогание, внутреннее ощущение двигательного беспокойства, умеренная головная боль, купирующаяся ненаркотическими анальгетиками (1 степень токсичности). Минимальная симпоматика снижения мышечной силы и сухожильных рефлексов была прослежена у одного больного. Продолжительность госпитализации составила 35 дней (18-71 дней) и значимо не различалась в группе пациентов с первично-рефрактерным течением и рецидивом ЛХ. За время госпитализации летальных исходов не было. При оценке посттрансплантационной летальности на 100 дней был зафиксирован единственный случай фатального исхода на Д+67 по месту жительства по неустановленной причине.
При оценке осложнений раннего посттрансплантационного периода при двойной аутоТГСК следует отметить, что в 13 из 15 случаев как гематологическая, так и негематологическая токсичность не превышала 1-2 степени, носила транзиторный характер и не требовала серьезной коррекции базовой сопроводительной терапии. Устойчивое приживление нейтрофилов наблюдалось у всех 15 пациентов с медианой на 12 день (от 8 до 26). Восстановление тромбоцитов произошло к 10 дню после аутоТГСК (от 7 до 20 дней). Переливания тромбоцитов проводились всем 15 пациентам (медиана 3 дозы, диапазон от 1 до 16), эритроцитов – 12 пациентам (медиана 2 дозы, диапазон от 1 до 10). Фебрильная температура в агранулоцитозе развилась у 13 больных, медиана возникновения Д+4, в том числе фебрильная нейтропения была у 9 больных и в 4 случаях наблюдались инфекционные осложнения во время агранулоцитоза. Инфекционные осложнения были успешно купированы применением антибиотиков широкого спектра действия и ни в одном случае не явились причиной смерти. Продолжительность госпитализации составила 34 дней (22-45 дней). Сравнительная характеристика течения раннего посттрансплантационного периода после первого и второго аутоТГСК представлена в Таблице 15.
При сравнении течения раннего посттрансплантационного периода после первого и второго курсов ВХТ с поддержкой аутологичными ГСК была выявлена большая эметогенность (р=0,03) после второй аутоТГСК. Различия в частоте тяжелой почечной токсичности в двух случаях после 2 ТГСК оказалась статистически незначимы (р=0,17). При оценке других проявлений токсичности, потребности в гемокомпонентной заместительной терапии, частоте инфекционных осложнений после первой и после второй аутоТГСК существенныхотличий выявлено не было. На основании полученных результатов нами был разработан алгоритм лечения больных с первично-рефрактерным течением ЛХ, включающего проведение однократной и двойной аутоТГСК (рисунок 9).
Результаты двойной аутоТГСК у пациентов с первично-рефрактерным течением и рецидивами лимфомы Ходжкина
Двойная аутоТГСК – запланированное выполнение двух последовательных курсов ВХТ с поддержкой аутологичными ГСК в интервале от 3 до 6 месяцев после первой аутоТГСК с целью консолидации достигнутого по результатам однократнойТГСК эффекта [28, 32, 54, 58]. Основные принципы двойной аутоТГСК согласуются с традиционными положениями dose-dense химиотерапии (режима дозовой интенсивности): определение показаний для выполнения двойной аутоТГСК, состава и последовательности режимов кондиционирования, а также соблюдение временных интервалов между двумя режимами ВХТ [36].
Показания к выполнению двойной аутоТГСК Принцип отбора больных для проведения ВХТ опирается на оценку возможности достижения необходимого противоопухолевого эффекта высоких доз цитостатиков на основании наличия признаков активности опухоли, будь то излечение или достижение контроля над течением заболевания (т.е. прекращение прогрессирования). В большинстве исследований показанием к выполнению двойной аутоТГСК является высокий риск неэффективности однократной аутоТГСК (первично-рефрактерное течение заболевания и рецидив с факторами неблагоприятного прогноза). Значительную роль в определении целесообразности и возможности выполнения двойной аутоТГСК, т.е. выполнимости двойной аутоТГСК играет противоопухолевая эффективность и токсичность как ПХТ II линии, так и первой аутоТГСК, а также эффективность заготовки ГСК.
В настоящее время заготовка ГСК осуществляется двумя основным способами – в стабильной фазе гемопоэза с применением только Г-КСФ и после миелосупрессивной ХТ с последующим применением Г-КСФ. Оптимальный режим мобилизации в идеале должен обладать предсказуемостью и надежностью сбора ГСК в количестве, достаточном для выполнения аутоТГСК, обладать минимальной токсичностью, а также обеспечивать быстрое и устойчивое приживление трансплантата. По данным литературы, эффективность мобилизации в стабильно фазе гемопоэза, в том числе при ЛХ, варьирует от 70 до 95%. В значительной степени неудача заготовки может объясняться многочисленными циклами предшествующей цитотоксической ПХТ и пожилым возрастом больных [64, 72]. В нашем исследовании у абсолютного большинства пациентов (99%) были получены ГСК в количестве, достаточном для выполнения однократной аутоТГСК. Частота неудачи в общей группе составила 1 %. Только у одного больного с наличием факторов риска неудачи мобилизации не удалось собрать необходимое для проведения одной аутоТГСК количество ГСК. У 43% пациентов было собрано ГСК в количестве, достаточном для проведения двойной аутоТГСК. При этом проведение эксфузии стимулированного КМ с последующим сбором СКПК в стабильной фазе гемопоэза за один цикл мобилизации оптимально сочетает предсказуемый график сборов СКПК и приемлемый профиль токсичности, существенно повышая вероятность заготовки ГСК в кличестве, достаточном для проведения 2 аутоТГСК (с 39% до 57%, p=0,00165).
Единого мнения о влиянии пола, возраста, продолжительности и состава лечения, включая ДЛТ, статуса заболевания, количества предшествующих циклов ПХТ ( 6, 11 или более) не существует [85, 99]. Показано, что проведение 20 циклов стандартной ПХТ может оказать значимое неблагоприятное влияние на эффективность мобилизации СКПК, сроки приживления трансплантата и отдаленные результаты аутоТГСК у пациентов с рефрактерным течением/рецидивом ЛХ [7]. Неоднозначность результатов различных исследований обусловлена неоднородностью анализируемых групп пациентов и стратегий мобилизации ГСК, отсутствием единых критериев учета объема проведенной ПХТ, разнообразием сочетаний препаратов и их доз, а также степени миелотоксичности [47, 85]. Также необходимо учитывать значительное изменение спектра режимов ПХТ II линии, произошедшее в последнее десятилетие. Так, классические миелотоксичные режимы ПХТ II линии mini-BEAM, Dexa-BEAM и схемы с лейкераном сегодня используются все реже. Их заменили современные более эффективные и менее миелотоксичные сочетания препаратов ПХТ II линии, разработанные с учетом предстоящей мобилизации ГСК (DHAP, IGEV, ICE). Внедрение современных подходов, включающих раннее выполнение аутоТГСК, способствует уменьшению общего количество циклов ПХТ и является сегодня наиболее важным фактором снижения риска неудачи заготовки СКПК. В нашем исследовании эффективность мобилизации СКПК составила 59%. При этом у абсолютного большинства пациентов перед заготовкой было проведено более 6 циклов ПХТ (95%), ДЛТ у 61% (из них ниже диафрагмы у 33%), химиорефрактерный статус заболевания был у 65% больных. При анализе было выявлено, что только проведение многочисленных (23) циклов разнообразной ПХТ и возраст являлись самостоятельными прогностическими признаками эффективности заготовки СКПК. Вместе с тем, мы не выявили значимого влияния на эффективность заготовки СКПК химиорефрактерного статуса ЛХ, проведения ДЛТ, продолжительного интервала времени от диагностики заболевания до заготовки СКПК, а также дозы Г-КСФ.
В случае высокого риска неэффективности мобилизации СКПК все шире применяется плериксафор благодаря его быстрой прямой блокаде CXCR4/CXCL12 пути хемотаксиса, а также синергизму с Г-КСФ и цитостатическими препаратами. В ряде исследований была показана высокая эффективность плериксафора, используемого как при первой мобилизации, так и в случае неэффективной предшествовавшей мобилизации у пациентов с лимфомами и множественной миеломой [46]. В нашем исследовании применение плериксафора было успешным в случае высокого риска неудачи мобилизации, когда удалось заготовить количество СКПК, достаточное для проведения двух аутоТГСК.