Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Эпидемиология и клиническая значимость рака ротоглотки 8
1.2. Диагностика рецидива рака ротоглотки 9
1.3. Частота развития рецидивов рака ротоглотки 24
1.4. Лечение рецидивов рака ротоглотки 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Дизайн исследования 39
2.2. Общая характеристика пациентов 40
2.3. Методы исследования 43
2.4. Методы лечения 48
2.5.Методы статистической обработки 52
Глава 3. Результаты собственных исследований 56
3.1 Клиника и диагностика рецидивных опухолей ротоглотки 56
3.2 Анализ послеоперационных осложнений 59
3.3 Оценка эффективности хирургического лечения рецидива рака ротоглотки 62
3.4 Трансоральные лазерные резекции рецидивов рака ротоглотки 71
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 79
Выводы 98
Практические рекомандации 99
Список сокращений 100
Список литературы 101
- Диагностика рецидива рака ротоглотки
- Клиника и диагностика рецидивных опухолей ротоглотки
- Оценка эффективности хирургического лечения рецидива рака ротоглотки
- Трансоральные лазерные резекции рецидивов рака ротоглотки
Диагностика рецидива рака ротоглотки
Задачей диагностики является выявление, установление локализации, размера опухоли и оценка распространенности опухолевого процесса. Раннее выявление рецидивов при орофарингеальном раке является залогом успешного лечения. Однако в настоящее время не существует единственного исследования оптимального для оценки как первичного, так и рецидивного рака [66].
Клинический осмотр при диагностике орофарингеального рака вызывает значительные затруднения. Ротоглотка представляет собой анатомически и топографически сложную область, границы которой начинаются за полостью рта, что, несмотря на локализацию доступную визуальному контролю, делает ее не всегда доступной осмотру. Это особенно ярко проявляется при тризме нижней челюсти, некоторых анатомических особенностях, выраженном рвотном рефлексе и гипертрофии небных миндалин в некоторых случаях, особенно у больных с тризмом II–III степени, только применение при осмотре общего обезболивания позволяет выявить границы опухолевого инфильтрата и оценить возможность радикального удаления опухоли [15]. Опухолевые клетки при раке полости рта и ротоглотки могут распространяться по лимфатическим путям; гематогенно, послизистой и подслизистой оболочкой; мышцам, костям с возможным поражением глубоких клетчаточных пространств; вдоль нервно-сосудистых пучков [21]. Точная оценка степени распространения опухоли при глубокой инфильтрации мягких тканей на основании клинического исследования невозможна. Так, в ряде случаев распространение опухоли за среднюю линию происходит под неизмененной слизистой оболочкой, что осложняет клиническую оценку этого важного для планирования хирургического лечения показателя [2].
Так, как отмечают S.Hirunpat et al., в 30,3% случаев среди всех пациентов с рецидивами рака ротоглотки 83,3% случаев при II–III стадии по результатам МРТ выявляется несоответствие стадии заболевания, установленной по результатам осмотра [154].
Ведущую роль в диагностике рецидивов злокачественного поражения орофаренгиальной области, так же как и первичных очагов, имеют методы лучевой диагностики (компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковое исследование), ПЭТ\ КТ. Однако наличие фиброза, отека тканей после проведенной лучевой терапии затрудняет диагностику рецидивов [13, 28]. И в этом случае клинический осмотр, особенно пальпация зоны поражения, может дать дополнительную информацию о глубине инфильтрации и распространенности опухоли, особенно при известной локализации первичной опухоли, ее распространенности и динамике регрессии на фоне проводимого лечения [13].
Ведущим методом лучевой диагностики опухолей челюстно-лицевой области, гортани и глотки является компьютерно-томографическое исследование, достоинством которого является возможность получения изображения и мягкотканых и костных структур, достаточно точной оценки распространенности патологического процесса и дифференциальной диагностики с изменениями вследствие воспалительного процесса. [9]. Однако плоскоклеточный рак проявляется усилением контрастности лишь в 85% случаев, 15% опухолей имеют одинаковую плотность с мышцами и могут быть обнаружены только по их пространственным характеристикам и по смещению ими основных анатомических структур [78]. При МСКТ. возникают сложности при визуализации новообразований с поверхностным распространением. С увеличением же размера опухоли наблюдается неоднородность усиления из-за наличия некроза. При всех опухолях Т3 и Т4 стадий определяется повышение плотности после введения контрастного вещества, и их края четко визуализируются относительно окружающих тканей [2].
Одним из важных показателей при выборе объема операции и планирования восстановительного лечения является наличие очагов разрушения кортикального слоя нижней челюсти, лучшей методикой выявления которых считается МСКТ. Чувствительность и специфичность метода при выявлении деструкции нижней челюсти у больных с опухолевым поражением орофарингеальной зоны составляют 96% и 87% соответственно.
Особенностью МРТ является высокая контрастность мягких тканей. МРТ позволяет выявить различия между опухолевой тканью, мышцами и жировой клетчаткой, оценить периневральное распространение опухоли. Так же метод успешен для дифференциальной диагностики воспалительных и опухолевых поражений [9]. Плотные костные ткани или зубоврачебный материал не создают артефактов при МРТ, что позволяет получать четкое изображение, определять распространение в мягкие ткани, глубокие отделы орофарингеальной зоны, в область нёба [66, 103].
Отдельные очаги лизиса кортикального слоя не всегда можно было выявить при МРТ. Однако при поражении костного мозга четко визуализируется замещение жировой ткани опухолью и что может позволить оценить протяженность поражения [2]. В то же время опухоли любых размеров с поверхностным распространением, не выходящие за пределы слизистой оболочки, плохо распознаются при МРТ [2]. Таким образом, КТ и МРТ являются дополняющими друг друга методиками, и окончательный диагноз складывается на основании результатов применения этих двух методов.
Так поражение костных структур выявляется только по данным КТ, но МРТ позволяет оценить вовлечение участков без деструкции коркового слоя кости по признакам, указывающим на поражение костного мозга. При оценке рецидивных процессов после оперативного вмешательства или лучевой терапии эффективность МРТ выше, однако, в большинстве случаев требуется применение внутривенного контрастирования.
По данным литературы, применение МСКТ и МРТ для визуализации метастазов в шейных лимфатических узлах ограничено низкой частотой выявления пораженных лимфатические узлы размерами до 10 мм. В случаях же клинически выявленной N0 стадии заболевания при наличии скрытых метастазов ни один визуализирующий метод не показывает чувствительность свыше 75 %. [137, 157].
К сожалению, несмотря на постоянное техническое совершенствование КТ и МРТ, количество ложноположительных и ложноотрицательных заключений все еще остается достаточно высоким [8].
УЗИ диагностика рецидива
Трансоральное ультразвуковое исследование в качестве метода ранней диагностики рецидива рака полости рта и ротоглотки позволяет обеспечить хорошую визуальную картину, структуру мягких тканей, наряду с КТ и МРТ.
По данным исследования Keberle М. и соавтор, которые в своей работе сравнивали эффективность МРТ, КТ, УЗИ в ранней диагностике рецидива, данные исследования показали свою сопоставимую значимость [32].
Некоторые исследователи указали на необходимость введения ультразвукового метода в качестве стандартного метода в алгоритм выявления раннего рецидива рака ротоглотки. Зачастую транскутанный доступ в УЗИ диагностики выполняется в комбинации с трансоральным. Преимуществами такой комбинации методик являются:
- подробная детализация структуры опухоли;
- оценка васкуляризации опухолевой ткани;
- позволяет определить непосредственные границы опухоли;
- определить относительную толщину опухоли по отношению с нормальным (здоровым) тканям.
Когда опухоль расположена в труднодоступных местах, таких как задняя треть или корень языка, специалисты предпочитают использовать конвексный датчик ЕС9-4 c частотой 4-8 МГц, что позволяет достоверно определить глубину распространенности опухолевого процесса, данные диагностики в последующем подтверждались морфологическими заключениями. В ходе определения толщины опухоли, при выполнении УЗИ конвексным датчиком ЕС9-4 с частотой 4-8 МГц, в случае, когда опухоль расположена в задней трети языка ближе к корню, может снижаться информативность исследования по сравнению с линейными датчиками. Так как опухоли, располагающиеся в данной зоне, сопровождаются развитием перифокального воспалительного отека и выраженной инфильтрацией тканей, что, безусловно, ухудшает визуализацию опухолевой инвазии. По данным проведенных исследований и литературы можно с уверенностью высказаться о том, что УЗИ диагностика опухолей орофарингеальной зоны является одним из основных методов лучевой диагностики рецидива рака орофарингеальной зоны. Поскольку дооперационное определение толщины опухоли позволяет наилучшим образом оптимизировать планирование оперативного вмешательства с целью достижения наибольшей радикальности проводимого вмешательства.
Клиника и диагностика рецидивных опухолей ротоглотки
Обследованные больные по поводу первичной опухоли переносили травматичное лечение, последствия которого могут выражаться в ощущаемом дискомфорте, болевом синдроме, нарушением функций разной степени выраженности, что значительно затрудняет выявление симптомов, позволяющих заподозрить рецидив. Признаками позволяющими заподозрить рецидив рака, является изменение этих жалоб или появлений новых ощущений.
Так 41 (42,7%) обследованных по поводу рецидива рака орофарингеальной зоны больных отмечали появление или усиление болей, 17 (17,7%) отмечали появление/усиление дискомфорта и ощущения инородного тела. Характерным симптомом является появление затруднения глотания твердой и/или жидкой пищи. 12 (12,5%) больных предъявляли жалобы на поперхивание и 19 (19,8%) – на затруднение глотания. 22 (22,9%) пациента отметили потерю в весе на фоне обычного образа жизни и характера питания. У 4 (4,2%) больных отмечалось появление крови в полости рта. Не предъявляли жалоб 16 (16,7%) пациентов (Таблица 5).
Эндоскопическая картина в 41 (42,7%) случаев представляла собой располагающиеся на фоне рубцовой ткани очаг опухолевой инфильтрации, в 22 (22,9%) – язвенную поверхность и в 12 (12,5%) – опухолевое образование. У 21 (21,9%) эндоскопически не было выявлено изменений, характерных для рецидива опухолевого процесса.
Ведущим методом лучевой диагностики опухоли ротоглотки является компьютерно-томографическое исследование (КТ). Исследование позволяет получать четкое изображение и мягкотканных и костных структур. МРТ же отличает высокая контрастность мягких тканей, но поражение костных структур может визуализировать лишь опосредованно при поражении костного мозга и замещении его жировой тканью. В то же время высокая контрастность мягких тканей при МРТ дифференцировать опухолевую и мышечную и жировую ткань, различить воспалительные и опухолевые поражения. Оценка рецидивов после проведенного первичного оперативного лечения или лучевой терапии также более эффективно при проведении МРТ с применением внутривенного контрастирования.
Нами была осуществлена оценка эффективности лучевых методов исследования рецидивов рака ротоглотки в зависимости от локализации опухоли. Как иллюстрирует таблица 6 при различном расположении поражения можно отметить преимущество то одного, то другого метода.
Таким образом, КТ и МРТ являются методиками, дополняющими друг друга, наиболее полную картину могут дать лишь применяемые совместно.
МРТ и КТ отличаются достаточно высокой чувствительностью и специфичностью в определении рецидивов опухоли орофаренгиальной зоны.
Однако только у 13 (13,5%) глубина инвазии опухоли определенная на основании данных МРТ соответствовала таковой определенной при гистологическом исследовании. Невысокую корреляцию глубины инвазии по данным МРТ и морфологического исследования отмечают и ряд исследователей [105]. В настоящее время имеется мнение о возможности трансорального УЗИ за счет хорошей визуализации структуры мягких тканей предоставлять ценную для планирования оперативного вмешательства и определения прогноза заболевания информации. [110]. Так Yesuratnam A. et al. отмечает более высокую корреляцию результатов гистологического исследования и УЗИ, по сравнению с МРТ [113]
Оценка эффективности хирургического лечения рецидива рака ротоглотки
За время наблюдения от основного заболевания умерло 6 (6,3%) больных. Однолетняя выживаемость составила 97,9%, трехлетняя – 97,9%, пятилетняя – 95,9% (Рисунок 20).
Из всех больных, прооперированных по поводу рецидивирования первичной опухоли у 20 (20,8%) развился вторичный рецидив. При этом местный рецидив наблюдался у (35,0%) пациентов, рецидивный метастаз – у 10 (50%) и отдаленные метастазы – у 3 (15,0%). Отдаленные метастазы в печень развились в двух случаях, в легкие – в одном.
Как иллюстрирует рисунок большая часть случаев (17 (85%)) развития вторичного рецидива пришлась на первые 2 года после проведения спасительной операции. 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 89,5%, 3-летняя – 67,9% и 5-летняя – 69,5% (Рисунок 21).
В настоящее время отсутствует согласие по поводу значимости клинической стадии первичной и рецидивной опухоли для вероятности развития вторичного рецидива.
Наше исследование не выявило влияния T стадии первичной опухоли на вероятность развития вторичного рецидива. Т.к., как показано выше, основная часть рецидивов развивается в первые два года после проведения спасительной операции, то в качестве показателей сравнения нами выбрана 1-летняя и 2-летняя безрецидивная выживаемость. 1-летняя безрецидивная выживаемость составила для пациентов со стадией T12 – 88,7%, T34 – 91,7%, p=0,516; 2-летняя – 74,0% и 81,2%, соответственно, p=0,558.
Сравнительный анализ кривых выживаемости проиллюстрировал отсутствие влияния T стадии первичной опухоли на вероятность развития вторичного рецидива, p=0,481. (Рисунок 22). Рисунок 22 - Кривая безрецидивной выживаемости больных в зависимости от T стадии первичной опухоли
Не отмечалась различий и в развитии вторичного рецидива в зависимости от T стадии рецидивной опухоли. В подгруппе пациентов с rT2-rT2 1-летняя безрецидивная выживаемость достигла 90,0%, для больных с rT2-rT2 – 88,6%, p=0,561; 2-летняя выживаемость составила 71,8% и 81,3%, соответственно, p=0,353. Сравнение кривых выживаемости значимых различие не показало, p=0,637 (Рисунок 23). Рисунок 23 - Кривая безрецидивной выживаемости больных в зависимости от T стадии рецидивной опухоли
При оценке влияния на развитие вторичных рецидивов поражения лимфатических узлов показал, что при наличии стадии N0-N1 1-летняя безрецидивная выживаемость достигла 90,9%, для больных с N2 – 81,5%, p=0,368; 2-летняя выживаемость составила 76,4% и 73,3%, соответственно, p=0,525. Сравнение кривых выживаемости значимых различие не показало, p=0,370 (Рисунок 24).
При оценке влияния реконструкции костного дефекта на вероятность вторичного рецидива выявлено, что у больных, у которых не проводилось данное вмешательство,1-летняя безрецидивная выживаемость составила 93,6%, при реконструкции костного дефекта- 81,5%, р=0,064; 2-летняя выживаемость составила 81,3% и 66,7%, соответственно, p=0,170. Визуальный анализ показал различие сравниваемых кривых выживаемости, однако они не достигли статистически значимого уровня (p=0,063). Таким образом, значимость данного предиктора можно расценить как статистическую тенденцию (Рисунок 25).
Так же на уровне статистической тенденции можно расценить и значимость влияния инфильтрации латеральной крыловидной мышцы. У больных без поражения этой области 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 92,0%, в ином случае– 73,7%, p=0,086; 2-летняя выживаемость составила 78,7% и 63,6%, соответственно, p=0,236. Различие кривых выживаемости не достигли статистически значимого уровня (p=0,160) (Рисунок 26).
Также, на уровне статистической тенденции, была выявлена зависимость развития вторичных рецидивов с наличием гнойно-некротических послеоперационных осложнений. В этом случае 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 91,3% против 87,5%, p=0,468; 2-летняя выживаемость составила 82,1% и 60,0%, соответственно, p=0,068. Различие кривых выживаемости не достигли статистически значимого уровня (p=0,112) (Рисунок 27).
Так в случае совпадения результатов КТ и интраоперационного диагноза 1-летняя безрецидивная выживаемость составила 92,0% против, 73,7%, p=0,237; 2-летняя выживаемость составила 80,3% и 33,3%, соответственно, p=0,025. Было выявлено статистически значимое различие кривых выживаемости (p=0,014) (Рисунок 28).
При совпадении результатов МРТ и интраоперационного диагноза 1 -летняя безрецидивная выживаемость составила 90,0%, в ином случае- 87,5%, p=0,530; 2-летняя выживаемость составила 79,6% и 61,5%, соответственно, p=0,164. Визуальный анализ показал различие сравниваемых кривых выживаемости, однако они не достигли статистически значимого уровня (p=0,183). (Рисунок 29)
Таким образом, можно резюмировать, что нами не выявлено зависимости частоты вторичных рецидивов плоскоклеточного рака слизистой оболочки ротоглоткиот Т стадии первичной или рецидивной опухоли или наличия/степени поражения лимфатических узлов. Однако влияние поражения лимфатических узлов на вероятность рецидива все же исключить нельзя. Возможно, наш результат связан с недостаточным объемом выборки.
В качестве предикторов вторичных рецидивов плоскоклеточного рака слизистой оболочки ротоглотки можно назвать реконструкции костного дефекта, несовпадением интраоперационного диагноза с диагнозами, установленными с помощью КТ и МРТ.
На уровне статистической тенденции можно расценить значимость влияния на вероятность развития вторичных рецидивов наличие инфильтрации латеральной крыловидной мышцы и послеоперационных гнойно-некротических осложнений.
Трансоральные лазерные резекции рецидивов рака ротоглотки
Трансоральные лазерные резекции были проведены 27 (28,2%) больным. Из них было 8 (29,6%) женщин и 19 (70,4%) мужчин, возрастом 30 [52; 67] лет, минимум 30, максимум 76 лет.
В 14 (51,9%) случаев опухоль располагалась на корне языка, в9 (33,3%) - на боковой стенке ротоглотки и в 1 (3,7%) – на задней стенке ротоглотки. Стадия rT1 отмечалась у 14 (51,9%) пациентов, rT1 – у 9 (33,3%) и rT3 – у 4 (14,8%). (Таблица 9). Стадия N0 наблюдалась у 25 (9,6%), N1 – у 1 (3,7%) и N2 – у 1 (3,7%)
Для проведения сравнительного анализа эффективности трансоральных лазерных резекций (ТЛР) из больных подвергнутых открытым операциям нами была выделена группа сравнения (ООгс), включившая 25 пациента, таким образом, чтобы она была максимально сравнима с группой пациентов, перенесших трансоральные лазерные резекции (Таблица 10).
ТЛР проводились с использованием СО2-лазера произведенного фирмой Lumenis, длина волны - 10,6 мкм, мощность волны - 10-12 Вт, фокусный луч -направленный в повторяющемся режиме, метод подведения луча- рукоятка (handpiece).
Во всех случаях проведения ТЛР отмечался хороший обзор области манипулирования и четкая визуализация границы здоровой и опухолевой ткани. При выполнении резекции мелкие сосуды коагулировались лазером, более крупные - с помощью электрокоагуляции или лигирования. Следует отметить, что коагулирование с помощью лазерного луча приводит к образованию значительно меньшей зоны коагуляционного некроза, вследствие чего сокращается необходимость пластических манипуляциях на мягких тканях, а в отдаленный период приводит к лучшим функциональным результатам.
Кровопотеря во время ТЛР значительно меньше по сравнению с таковой при открытых оперативных вмешательствах (102 [90; 155] мл против 460 [440; 520] мл, р 0,001) (Рисунок ).
В группе больных подвергнутых лазерному оперативному вмешательству был отмечен только 1 рецидив, развившийся через 12 месяцев после операции. Таким образом, несмотря на небольшой период наблюдения (21,0 [18,0; 26,0] месяца) можно отметить тенденцию к большей безрецидивной выживаемости при выполнении трансоральных лазерных резекций по сравнению с открытыми операциями. 1-летняя безрецидивная выживаемость не различается в обеих группах и составляет 95,7%, 2-летняя выживаемость составила 95,7% в группе ТЛР и 76,5% в группе открытых операций, p=0,095. Различие кривых выживаемости не достигло статистически значимого уровня, p=0,147. (Рисунок 34).
Противопоказаниями к выполнению лазерных резекций являются тризм, распространенность опухолевого процесса T4а и T4b, близость к магистральным сосудам. Показаниями же считаются ограниченные и местнораспространенные (rT1–rT2) рецидивы рака ротоглотки. Однако настоящее исследование показало хорошие результаты лазерных резекций и при rT3 стадии.
Нами была проведена сравнительная оценка качества жизни по шкале для пациентов с опухолями головы и шеи FACT-H&N в группах подвергшейся ТЛР и отрытого оперативного вмешательства.
До начала терапии по всем разделам шкалы показатели в сравниваемых группах статистически не различались, общий балл для группы ТЛР составил 91,4 [87,3; 94,9] балла, для группы открытых операций - 91,3 [87,3; 94,4] балла, p=0,944.
На первой неделе после проведения операции по всем разделам в обеих группах наблюдалось снижение качества жизни более выраженной в группе открытых операций. Различия достигли статистически значимого уровня по всем пунктом, за исключением раздела «Социальные отношения». К 6-1 неделе после операции в группе открытых операций качество жизни повысилось, приближаясь к исходному, в группе ТЛР - превысило таковой. Различия и по общему баллу и по отдельным разделам достигло статистически значимого уровня (Таблица 11. Рисунок 35).
Таким образом, можно заключить, что трансоральные лазерные резекции можно рекомендовать для лечения рецидивов рака ротоглотки rT1–rT3 стадии и отметить их преимущества перед открытым доступом как в отношении меньшей вероятности развития гнойно-некротических осложнений, так и в отношении функциональных результатов. Можно так же говорить и о, по крайней мере, не меньшей безрецидивной выживаемости. Важным аргументом в пользу проведения ТЛР является значительно более высокое качество жизни, наблюдаемое после этого типа оперативного вмешательства.