Содержание к диссертации
Список сокращений 3
Введение ..4
ГЛАВА L Обзор литературы
1.1 Общие положения '. 10
Этиологические факторы. 12
Клиническое течение и диагностика. 15
Методы лечения ДФ:.... '..... 18
1.5; Эндокринная теория патогенеза и-гормонотерапия: 28
ГЛАВА ІІ; Материалы и методы исследования
2.1. Общаяхарактеристикаматериала: 36
2.2. Методы исследования " " ' ' "'
-,2.2.1-:. Общеклинические методы.... ..39
2.2.2. Инструментальные и лабораторные методы. 40
-'2.3'.;Статистйческие методы. ; 44
'2.4. Методы лечениягДФ у пациентов мужского пола. .........„..45
ГЛАВАIII. Результаты.обследования больных
S3 Л .'Общая характеристика больных.'.',...... ...;......... ......57; .
;3:2і Гормональный;статус.........:.... \....83 :
ГЛАВА IV. Результаты лечения
;4Ц. Гормонотерапия:;.. .;. ;.....'.'. .99>
'4.2. Химиотерапия"; .>.'... 113/
4.3. Лучевая терапия 120
4.4: Хирургическое лечение 129 і
А.5. Непосредственные и отдаленные результаты лечения 134
4:6. Опыт лечения мальчиков с ДФ в онкологическом отделении Российской
детской клинической больницы. 136
Обсуяедение: .... : ..'. ...140
Заключение...... ...:.....................:.........: ....г „166
Выводы..............:..: .і.........-..........: ............'..'... ..168
Практические рекомендации. ....;.... .....:. 170:
Список литературы. 172
і . .. ...
\
Список использованных сокращений:
ДФ - десмоидная фиброма
ДЛТ - дистанционная лучевая терапия
СОД - суммарная очаговая доза
ПХТ - полихимиотерапия
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
Е2 - эстрадиол
Т - тестостерон
ДГА-с - дегидроэпиандростерона сульфат
ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды
ГТРГ - гонадотропный рилизинг-гормон
ТАМ - тамоксифен
Введение к работе
Актуальность проблемы
Десмоидные фибромы (ДФ) (синоним: агрессивный фиброматоз) представляют собой крайне редкий вариант мезенхимальных опухолей мягких тканей. Согласно гистологической классификации ВОЗ, ДФ относятся к промежуточному типу фибробластических/ миофибробластических опухолей и характеризуются местно деструирующим инвазивным ростом и отсутствием способности к метастазированию (59).
Частота ДФ не превышает 2-4 случая на 1 миллион человек в год, составляя* при этом 0,03-0,1% среди всех опухолей человека и не более 3,5% среди опухолей мягких тканей, что обуславливает малую изученность этиологии и патогенеза этих новообразований, а также противоречивые данные об эффективности различных вариантов лечения.
Прю выжидательной тактике или неэффективном лечении ДФ, разрастаясь до значительных размеров, захватывают соседние анатомические зоны и приводят к тяжелой инвалидности либо в силу продолженного роста опухоли, либо* вследствие многократных все возрастающих по объему оперативных вмешательств.
Впервые ДФ1 передней брюшной стенки у беременных женщин были-описаны McFarlane в 1832 году (103). Позднее появились публикации о сходных по гистологическому строению опухолях других локализаций, включая грудную и брюшную стенку, конечности, голову и шею, забрюшинное пространство.
Среди этиологических факторов агрессивного фиброматоза
рассматривают генетические, эндокринные нарушения и предшествующую травму. У части больных удается выявить соматические мутации гена АРС (гена аденоматозного полипоза толстой кишки), одна из функций которого заключается в регуляции клеточного содержания белка р-катенина. Повышение
5 содержания этого белка приводит к усилению пролиферативной активности
фибробластов(22, 88). Мутации гена АРС могут быть причиной формирования
синдрома Гарднера - семейного полипоза толстой кишки. При этом синдроме
десмоидные фибромы возникают в 1000 раз чаще, чем в популяции (67).
В настоящее время появляется все больше доказательств роли гормональных факторові развитии ДФ. До недавнего времени считалось, что эти опухоли встречаются- преимущественно у молодых женщин; значительно реже у мужчин и крайне редко у детей. Однако исследования последних лет подтвердили, что преобладание больных женского пола в структуре заболеваемости агрессивным фиброматозом- не столь значительно, как считалось ранее. По «мере накопления-клинического опыта стало очевидным, что и мужчины болеют не так уж редко. Описаны признаки гормонозависимости ДФ у женщин, такие как различная скорость роста опухолей в зависимости от периода жизни и функционального состояния' органов- репродуктивной системы, связь, развития ДФ* с беременностью w случаи регрессии в менопаузе (70, 129). Вдоказательствоучастия эндокринных факторов в развитии ДФу мужчин большинство авторов приводят наблюдение Svanvic (1982), который описал развитие десмоида у мужчины на фоне длительного» лечения* эстрогенами по поводу диссеменированного рака предстательной железы (147).
Лечение ДФ по-прежнему остается сложной задачей. Учитывая отсутствие способности к метастазированию и развитию опухолевой интоксикации, основным принципом лечения ДФ является^ обеспечение местного контроля над опухолью. Хирургическое лечение, традиционно считавшееся методом выбора в терапии этого заболевания, не приводит к стойкому излечению больных даже при значительном расширении объема операций. Поиск эффективных консервативных методов является* важной задачей в лечении данной патологии.
В течение длительного времени в лечении ДФ успешно применяется лучевая терапия. Эффективность этого метода в среднем составляет 80% как в самостоятельном, так и в комбинированном плане (9, 105, 112). Использование полихимиотерапии также дает неплохие результаты при лечении агрессивного фиброматоза. Основными являются схемы с применением винбластина и метотрексата, а также доксорубицина и дакарбазина (99, Г14, 126, 132). Постоянно идет поиск новых препаратов для химиотерапии ДФ. Однако необходимо отметить, что использование таких методов, как облучение или^ химиотерапия, имеет свои ограничения не только вследствие различных клинических ситуаций, но и с учетом возрастного состава больных, страдающих ДФ.
Возрастной- диапазон пациентов очень широк: от 2 до 72 ,лет, но большинство больных — это молодые люди в возрасте 30-35 лет, а также дети. Это в« значительной' степени ограничивает использование высокотоксичных методов» терапии и требует достижения высокой эффективности лечения при сохранении качества жизни больных.
Основываясь на гормональной теории патогенеза ДФ, предпринимаются попытки лечения этого заболевания при помощи гормонотерапии: Однако имеющиеся! публикации носят разрозненный характер и отличаются малым, числом наблюдений, большинство содержит описание отдельных клинических случаев (50, 109, 144, 149). Многолетний опыт МНИОИ им. 1ЪА. Герцена позволяет констатировать, что разработка методов^ гормонотерапии для лечения ДФ необходима, как метода, наименее токсичного для молодых пациентов, как женского, так и мужского пола. Очевидно, что методика лечения, влияющая на гормоны» репродуктивной системы, не может носить универсальный характер для женщин и мужчин и требует дифференцированного подхода.
Анализируя накопленный в институте материал и данные литературы, мы все больше убеждались втом, что группа больных агрессивным фиброматозом
7 мужского пола заслуживает отдельного более глубокого изучения, поскольку
необходимо выявить и проанализировать клинические закономерности течения
ДФ, обусловленные мужским поломі и касающиеся возраста возникновения
опухолей, особенностей локализации, темпов роста, а также получить
клинические и лабораторные доказательства участия половых стероидов в
возникновении и прогрессировании ДФ у мужчин. Исследований, по этой
проблеме на сегодняшний день не опубликовано.
Цель исследования:
Улучшение результатов-лечения и повышение качества жизни пациентов мужского пола,, страдающих десмоидными фибромами, путем разработки новых вариантов^ органосохраняющего консервативного лечения на основе изучения патогенетических и клинических особенностей ДФ.
Задачи^ исследования:
1)? Проанализировать особенности клинического течения ДФ у мужчин.
Изучить частоту возникновения ДФ в различных возрастных группах.
Проанализировать особенности < гормонального статуса мужчин с ДФ и проследить влияние половых стероидов на возникновение и прогрессирование заболевания.
Оценить результаты гормонотерапии препаратами различных групп, а также частоту и выраженность побочных эффектов, возможные факторы прогноза-эффективности метода;
Изучить возможности химиотерапии при лечении ДФ по сравнению, с самостоятельной гормонотерапией и лучевой*терапией.
Оценить эффективность лучевого метода по сравнению с другими консервативными воздействиями.
Разработать алгоритм диагностики и мониторинга ДФ.
8 8) Разработать дифференцированные показания к выбору лечебной тактики
при ДФ у мужчин в, зависимости от возраста и клинических особенностей
заболевания:
Научная новизна
Впервые на основании уникального по численности материала, включающего 108 больных, проанализированы особенности ДФ отдельно у лиц мужского пола. Изучены закономерности'клинического-течения агрессивного фиброматоза, особенности фенотипа и гормонального статуса пациентов.
Получены клинические'и лабораторные доказательства'участия половых гормонов в, развитии ДФ' у пациентов мужского пола. Проведена оценка, эффективности самостоятельной гормонотерапии у данной? группы больных. Впервые для. лечения. ДФ у мужчин использованы ингибиторы ароматазы третьего поколения и проведена, оценка их эффективности по сравнению- с антиэстрогенами и агонистами ГТРГ.
Разработан дифференцированный подход ,к выбору лечебной тактики* и методические аспекты .различных видов консервативного лечения^ у пациентов мужского пола с ДФ. Проведена сравнительная оценкаэффективности лучевого и лекарственного лечения-(химиотерапии*и гормонотерапии).
Научно-практическая значимость.
Разработаны дифференцированные подходы к выбору метода-консервативного лечения у больных мужского пола в зависимости от возраста пациента и индивидуальных клинических особенностей заболевания.
Разработан алгоритм первичного обследования мужчин с ДФ и, контроля проводимого лечения, включающий общеклиническое обследование-использование компьютерной или магнитно-резонансной томографии, гормональное обследование, генетическое исследование и\или эндоскопические методы диагностики полипоза по показаниям.
9 Определены показания к назначению самостоятельной гормонотерапии у
пациентов мужского пола. Разработанная методика гормонотерапии
ингибиторами ароматазы внедрена в практику отделения лучевой терапии
МНИОИ им. П.А. Герцена.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, среди них 6 статей в журналах и 10 тезисов в материалах научных конференций и съездов. Основные положения диссертации доложены:
на заседании Московского радиологического общества, Москва, 30 ноября 2005 года;
на 1-м Российском Научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века», Москва, 15 апреля 2005 года;
на IX Российском онкологическом конгрессе, Москва, 24 ноября 2005 года;
на IV Съезде онкологов и радиологов СНГ, Баку, 28 сентября 2006 года;
на Всероссийском Конгрессе лучевых диагностов, Москва, 8 июня 2007 года.