Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 10
ГЛАВА II. Материалы и методы 55
11.1. Характеристика обследуемых 55
11.2. Материалы для исследования 62
11.3. Принцип метода 62
11.4. Анализ клинической документации 63
11.5. Обработка данных 63
ГЛАВА III. Результаты 65
111.1. Стартовые уровни СА125 и НЕ4 у больных злокачественными опухолями яичников 65
111.2. Сопоставление уровней СА125 и НЕ4 у больных РЯ в динамике неоадъювантной ХТ 81
111.3. Сравнение значений СА125 и НЕ4 до и после хирургического вмешательства 88
111.4. Динамика СА125 и НЕ4 в процессе адъювантной ХТ 96
111.5. Уровни СА125 и НЕ4 у больных РЯ в ремиссии 106
111.6. Сопоставление значений СА125 и НЕ4 у больных РЯ при развитии рецидивов заболевания 111
Заключение 124
Выводы 132
Практические рекомендации 134
Список литературы
- Принцип метода
- Анализ клинической документации
- Сопоставление уровней СА125 и НЕ4 у больных РЯ в динамике неоадъювантной ХТ
- Уровни СА125 и НЕ4 у больных РЯ в ремиссии
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В России в 2015 г. удельный вес рака яичников (РЯ) среди всех злокачественных новообразований у женщин составил 4,4%, а среди новообразований органов репродуктивной системы – около 11,5%. По данным эпидемиологических исследований, отмечается стойкая тенденция к росту заболеваемости злокачественными новообразованиями яичников: за последние 10 лет – на 8,1% [Soletormos G. et al., 2014; Каприн А.Д. с соавт., 2017].
Злокачественные опухоли яичников остаются и одной из ведущих причин смертности пациенток с новообразованиями полового тракта, являясь шестой по частоте причиной смерти женщин от злокачественных новообразований. Среди первично выявленных больных более чем у 60% диагностируют РЯ III и IV стадий, что обуславливает их низкую пятилетнюю выживаемость [Soletormos G. et al., 2014; Каприн А.Д. с соавт., 2017].
Лечение больных распространенным РЯ, как правило, включает в себя хирургический и химиотерапевтический (неоадъювантный и адъювантный) компоненты. При этом вероятность успеха лечения напрямую зависит от стадии заболевания: при I-II стадиях болезни 5-летняя выживаемость пациенток превышает 70%, но снижается до 40 и 20% на III и IV стадиях, соответственно [Byus S.S. et al., 2011; Каприн А.Д. с соавт., 2016].
У большинства больных с распространенными стадиями РЯ в разные сроки после завершения первичного лечения развиваются рецидивы болезни, эффективность лечения которых также во многом зависит от сроков их выявления [Rustin G.J. et al., 2010; Новикова Е.Г., с соавт., 2015].
В 1998 г. Международный противораковый союз на основании
мотивированного мнения ряда экспертных групп по использованию
опухолеассоциированных маркеров (ОМ) в онкологии, рекомендовал в качестве маркера выбора для уточняющей диагностики и последующего мониторинга больных РЯ онкофетальный антиген СА125 [Bast R.C. Jr. et al., 1998]. По данным разных авторов, его диагностическая чувствительность составляет 29-100% при разных стадиях заболевания, а средние уровни в сыворотке крови увеличиваются при его прогрессировании [Bast R.C. Jr. et al., 1998; Karam A.K. et al., 2010; Karlsen N.S. et al., 2014].
Тем не менее, несмотря на широкое применение СА125 в клинико-лабораторной практике, данный диагностический тест не лишен недостатков. Так, высокие уровни маркера более характерны для серозного и в гораздо меньшей степени – для муцинозного и других форм РЯ [Meden H. et al., 1998]. Кроме того, при начальных стадиях опухолевого процесса сывороточные уровни СА125 часто остаются в пределах нормы [Leung F. et al., 2014]. У ряда пациенток данный маркер теряет диагностическую чувствительность после многих курсов химиотерапии (ХТ) и, следовательно, становится малоинформативным [Kaijser J. et al., 2014]. Эти проблемы являются обоснованием для поиска новых серологических ОМ, которые могли бы использоваться в качестве альтернативы или в дополнение к СА125 для ранней диагностики и мониторинга больных РЯ. На роль одного из таких маркеров сегодня претендует НЕ4 – протеин, принадлежащий к семейству кислых белков сыворотки молока, впервые описанный в эпителии эпидидимиса человека [Kirchhoff C. et al., 1991].
В последнее десятилетие фокус исследований НЕ4 направлен на уточняющую диагностику РЯ у женщин с наличием объемного новообразования в малом тазу [Moore R. et al., 2009; Molina R.et al., 2011; Ruggeri G. et al., 2011]. Имеются данные, согласно которым НЕ4 по своей чувствительности и специфичности способен превосходить СА125, особенно у молодых пациенток и при начальных стадиях заболевания [Ruggeri G. et al., 2011; Hertlein L. et al., 2012]. Кроме того, в ряде публикаций представлены данные о том, что исходно повышенные сывороточные уровни НЕ4 ассоциированы с худшим прогнозом у пациенток с РЯ [Sedlaczek P. et al., 2002; Hertlein L. et al., 2012; Mitic N. et al., 2012].
Вместе с тем, исследования данного маркера в мониторинге больных с новообразованиями яичников только начинаются. К настоящему времени опубликовано лишь несколько работ, посвященных исследованию сывороточных профилей НЕ4 (в том числе в сопоставлении с СА125) на этапах лечения больных РЯ и наблюдения за этой категорией пациенток [Anastasi E. et al., 2010; Hunninen J. et al., 2011]. Данный факт, а также перечисленные выше ограничения СА125 обосновали цель и задачи настоящей работы.
Цель и задачи иссдедования:
Цель настоящей работы – установить целесообразность использования комбинации СА125 и НЕ4 для повышения эффективности мониторинга больных РЯ.
Задачи.
-
Исследовать диагностическую чувствительность СА125, НЕ4 и алгоритма ROMA на их основе у больных РЯ на старте лечения в сопоставлении с клинико-морфологическими особенностями опухолевого процесса.
-
Сравнить динамику изменения двух маркеров на этапах первичного лечения.
-
Оценить взаимосвязь уровней двух маркеров в динамике первичного лечения с длительностью безрецидивного течения.
-
Провести сравнительное исследование физиологических колебаний маркеров в ремиссии.
-
Осуществить корреляционный анализ маркеров на разных этапах мониторинга больных.
-
Исследовать клиническую значимость значений СА125 и НЕ4 при развитии первого и последующих рецидивов РЯ.
Научная новизна работы.
Были исследованы уровни маркера НЕ4 на всех этапах лечения и наблюдения за больными РЯ в сопоставлении с уровнями СА125, а также клиническими данными. Установлено, что значимая корреляция между уровнями СА125 и НЕ4 на всех этапах мониторинга отсутствует; доля наблюдений, в которых реакция этих маркеров на изменение статуса опухолевого процесса различается, возрастает от 20% на старте лечения до 54% при развитии рецидивов. Вычислены уровни СА125 (535 ед/мл) и НЕ4 (205 пмоль/л), превышение которых после завершения неоадъювантной ХТ является предиктором неоптимальной циторедукции. Исследованы физиологические колебания маркеров в ремиссии, в типичных случаях не превышающие для СА125 50%, а для НЕ4 – 20% от базовых уровней. При первом и последующих рецидивах примерно в 40% случаев наблюдалось более раннее повышение СА125, в пятой части случаев имело место более раннее реагирование НЕ4, и еще в трети случаев – синхронное начало роста
сывороточных концентраций обоих маркеров. Время опережения для СА125 составило 4,3 мес., для НЕ4 – 2,8 мес. На основании комплексного анализа представленных данных было сделано заключение о целесообразности применения НЕ4 в качестве дополнительного (к СА125) маркера для лабораторного мониторинга больных РЯ.
Практическая значимость работы.
Проведено комплексное исследование НЕ4 (в сочетании с СА125) в мониторинге больных РЯ и выявлен ряд закономерностей его изменения на этапах лечения и наблюдения. Показано, что значения СА125, превышающие 535 ед/мл, и НЕ4, превышающие 205 пмоль/л после неоадъювантной ХТ, ассоциированы с невозможностью достичь оптимальной циторедукции. Установлено, что повышенные значения хотя бы одного из маркеров после завершения двух курсов адъювантной ХТ являются предикторами короткого безрецидивного интервала у больных РЯ. На основании полученных результатов была установлена целесообразность использования НЕ4 в качестве дополнительного к СА125 маркера для мониторинга больных РЯ на этапах лечения и наблюдения для более полного представления о состоянии опухолевого процесса.
Положения, выносимые на защиту.
1) СА125-мониторинг больных РЯ целесообразно дополнить вторым
серологическим маркером – НЕ4, что позволит получить в ряде случаев
дополнительную информацию о статусе опухолевого процесса.
2) Дискриминационные значения СА125 и НЕ4, превышающие 535 ед/мл и
205 пмоль/л после неоадъювантной ХТ, соответственно, являются предикторами
невозможности достичь оптимальной циторедукции.
-
Повышенный уровень хотя бы одного из двух маркеров после двух курсов адъювантной ХТ – предиктор короткой (не превышающей одного года) безрецидивной выживаемости больных РЯ.
-
В мониторинге больных РЯ опухолеассоциированный маркер НЕ4 в пятой части случаев раньше, чем СА125, реагирует на развитие рецидива.
Личное участие автора. Личный вклад автора состоял в анализе
литературы, планировании и выполнении экспериментов, проведении
статистической обработки и интерпретации результатов, подготовке данных для
публикаций и представлении результатов исследований на российских и международных конференциях соответствующей тематики. Основные результаты работы получены лично автором. Имена соавторов указаны в публикациях.
Апробация работы. Основные положения диссертации изложены на VIII Всероссийском съезде онкологов «Онкология XXI века: от научных исследований в клиническую практику» (Санкт-Петербург, 11-13 сентября 2013 г.), VIII Съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии. (Казань, 16-18 сентября 2014 года), XVIII Форуме «Национальные дни лабораторной медицины России 2014» (Москва, 1-3 октября 2014 года). В завершенном виде диссертация апробирована на межотделенческой конференции МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России (Москва, 25 мая 2017 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них: статей в журналах, соответствующих Перечню ВАК – 5, статей в сборниках, тезисов докладов и материалов конференций – 9, пособие для врачей – 1.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику отделения прогноза эффективности консервативного лечения и отделения онкогинекологии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 28 таблицами и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение, заключение, выводы и список литературы (204 литературных источника, в том числе 14 отечественных и 190 зарубежных).
Принцип метода
В дополнение к противоречивым взглядам на молекулярную массу СА125, типы гликозилирования этой молекулы также до конца не исследованы. Davis et al. идентифицировал СА125 как протеин с невысоким (по сравнению с другими муцинами) углеводным содержанием (около 24%), преимущественно представленным маннозой и N-связанными гликанами [44], в то время как Hanisch et al. описал, что СА125 содержит 68% углеводов, главным образом О-связанных гликанов, и практически не имеет в составе маннозы [64]. Третья точка зрения была представлена Nagata et al. [131]. Они обнаружили, что СА125 является гликозилфосфатидилинозитол-связанной молекулой с N- и O-связанными гликановыми структурами [131], что было позднее подтверждено Kui Wong et al. [104]. Такие противоречивые данные могли возникнуть вследствие перекрестной реактивности М11- и ОС125-подобных антител с другими белками [190].
Помимо этого показано, что при различных заболеваниях наблюдаются варианты гликозилирования СА125. В исследовании Pastan et al. было продемонстрировано увеличение представления тетрасахарида группы крови Lewis y (Ley) в образцах ткани РЯ по сравнению с нормальными тканями [149]. Эта модификация Ley, экспрессируемая в 75% тканевых образцов РЯ, была идентифицирована как часть гликановой структуры СА125 [198]. Не исключено, что микрогетерогенность гликозилирования СА125 может служить возможным диагностическим индикатором. Так, была продемонстрирована разница в углеводном компоненте СА125, выделенного из амниотической жидкости и клеточной линии OVCAR-3 [84]. Кроме того, имеются данные о различиях в связывании СА125 с сиаловыми кислотосвязывающими иммуноглобулиноподобными лектинами (рецепторы Siglecs) в зависимости от источника белка. Mitic et al. обнаружил, что связывание с Siglec-9 преимущественно обнаруживалось у СА125, выделенного из клеток РЯ [124].
До настоящего времени функции СА125 до конца не выяснены. Предполагается, что этот белок является мультифункциональной молекулой. С одной стороны, он проявляет классические муцинассоциированые функции – увлажнение эпителиальных поверхностей и формирование дезадгезивного барьера. Так, в исследовании с использованием иммортализированной линии клеток эпителия роговицы человека было показано, что СА125 способен препятствовать адгезии патогенов [29].
В ряде исследований продемонстрировано участие СА125 в иммунных процессах. В 2003 г. Kui Wong et al. высказал предположение о возможной роли данного белка в иммунных реакциях, основанное на характеристике N-14 олигосахаридных структур, входящих в состав молекулы [104]. Эта гипотеза нашла подтверждение в работе Patankar et al., продемонстрировавшей снижение функции натуральных киллеров в присутствии СА125, выделенного из клеточной линии OVCAR-3 [150]. Впоследствии было показано, что клеточный мембраносвязанный СА125 способен к непосредственному присоединению к NK-клеткам, выделенным из периферической крови больных РЯ и беременных женщин [26]. Исходя из этих данных, была предложена гипотеза о потенциальной связи между супрессией натуральных киллеров и развитием иммунной толерантности матери и плода, а также «уклонением» клеток РЯ от иммунной системы [26]. Дальнейшие исследования этого механизма взаимодействия выявили, что СА125 связывается с Siglec-9, ингибиторным рецептором на поверхности NK-клеток [25,201].
С другой стороны, имеются данные, что многоосновная последовательность аминокислот внутри цитоплазматического домена молекулы способна связываться с белками семейства эзрин/радиксин/моэзин (ERM), являющимися компонентами цитоскелета. Соединение с ними заякоривает муцин на поверхности эпителиальных клеток. Роль связывания СА125 с актиновым цитоскелетом до конца не ясна, однако имеется предположение, что это может способствовать фолдингу поверхности клеточных мембран [151,189]. Кроме того, в некоторых работах показано, что СА125, отщепляясь с поверхности раковых клеток, способен связываться с мезотелином – белком, который обнаруживается на поверхности мезотелиальных клеток, например, брюшины. Эти данные свидетельствуют о том, что молекула СА125 может обеспечивать контакты для адгезии метастазирующих клеток РЯ и, таким образом, играть роль в распространении опухолевых клеток по брюшине [20].
СА125 был также описан как кальций-зависимая протеаза, поскольку добавление ЭДТА к FPLC-очищенному СА125 (FPLC – fast protein liquid chromatography, быстрая жидкостная хроматография белков) способствовало предотвращению аутопротеолиза [139]. Однако авторами не было исследовано возможное наличие других белков (например, протеаз) в высокомолекулярной FPLC-фракции СА125.
Таким образом, несмотря на широкое применение СА125 в клинико-лабораторной практике, молекулярные характеристики этого гликопротеина изучены недостаточно и являются предметом для дискуссий и дальнейших исследований. Возможно, применение высокоточной масс-спектрометрии, а также совершенствование иммунологических методов поможет пролить свет на противоречия, связанные с массой, структурой молекулы и углеводными компонентами СА125 [190].
Анализ клинической документации
Полученное значение отражает вероятность иметь РЯ у обследуемой с образованием в малом тазу [129]. Верхние границы нормы ROMA зависят от менопаузального статуса и фирмы-производителя тестовых систем СА125 и НЕ4 [39]. При комбинации тест-систем Elecsys HE4 + Elecsys CA125 ДУ ROMA равен 11,4% для пременопаузы и 29,9% для постменопаузы; при НЕ4 EIA + ARCHITECT CA125 – 13,1% для пременопаузы и 27,7% для постменопаузы; при HE4 ACHITECT + CanAg CA125 – 12,5% для пременопаузы и 14,4% для постменопаузы; при ARCHITECT HE4 + ARCHITECT CA125 – 7,4% для пременопаузы и 25,3% для постменопаузы [39]. В 2012 г. ROMA был утвержден FDA как алгоритм разделения пациенток с доброкачествеными и злокачественными опухолями яичников [88]. В многочисленных исследованиях была подтверждена эффективность данного алгоритма. G. Ruggeri с соавт. [158] обнаружили, что ROMA обладает высокой чувствительностью – 81% для женщин в пременопаузе и 96% для пациенток в постменопаузе. B. Ortiz-Munoz с соавт. [143] продемонстрировали, что ROMA обладает преимуществом перед использованием СА125 и НЕ4 по отдельности, имея чувствительность 93,1%, специфичность 90,7%, отрицательное прогностическое значение (ОПЗ) – 71,1% и положительное прогностическое значение (ППЗ) – 98,2%. Работы Y. Kim с соавт. [97] и мета-анализ, осуществленный J. Li с соавт. [108], также показали, что данный алгоритм существенно увеличивает точность стратификации пациенток в группы низкого и высокого риска РЯ при наличии у них новообразования в малом тазу. Ряд других исследователей также отметили преимущество модели ROMA перед комбинацией СА125 и НЕ4 [89,163]. Используя этот алгоритм, G. Kalapotharakos с соавт. [89] достигли специфичности, равной 99%, против 75% у СА125. При проведении ROC-анализа M. Sandri с соавт. [163] обнаружили большее значение площади под кривой для ROMA в сравнении с СА125 и НЕ4 по отдельности.
В отдельных публикациях диагностические преимущества ROMA перед СА125 и НЕ4 ставятся под сомнение. Так, M. Montagnana с соавт. [127] не выявили статистических различий в диагностической чувствительности ROMA в сравнении с НЕ4. R. Molina с соавт. [126] продемонстрировали увеличение специфичности лишь на 3,2% при применении этого алгоритма в сравнении с СА125. K. Partheen с соавт. [148] показали, что НЕ4 и ROMA у больных с выявленными при УЗИ образованиями яичников не превосходят индекс симптомов или СА125. Необходимо, однако, отметить, что в своей работе эти авторы не использовали утвержденные для расчета ROMA тест-системы. Так, СА125 определяли с помощью ОМ-МА анализа (Siemens
Medical Solutions Diagnostics). Чувствительность и ОПЗ, представленные в этой публикации [148], существенно отличались от таковых, полученных с использованием традиционных методов или анализов. Ряд исследователей провели сравнение ROMA с широко распространенным в клинической практике индексом RMI, основанном на результатах УЗИ и учитывающем менопаузальный статус обследуемой [17,93,183]. Оба подхода сходным образом проявили себя в интерпретации патологических изменений в яичниках. Чувствительность ROMA в данных работах была равна 84,7%, 94,8% и 75,9%; специфичность ROMA составила 76,8%, 81,5% и 81,8%. Для RMI чувствительность была равна 76,0%, 96,0% и 77,8%, а специфичность – 92,4%, 81,5% и 87,9% [17,93,183].
Исследования, представленные в обзоре M. Plebani с соавт. [152], продемонстрировали, что значимость ROMA может быть увеличена путем включения в алгоритм возраста обследуемой (ROMA CHP). Используя этот подход, авторы получили сходные результаты ROC-анализа для RMI (0,959) и ROMA (0,958). Более высокая площадь под кривой для ROMA была продемонстрирована при дополнении алгоритма данными УЗИ (ROMA CHP + UL) [152]. Точность данного метода также было предложено улучшить путем коррекции неспецифического повышения НЕ4 вследствие курения или нарушения функции почек [30,152].
В отдельных работах была оценена прогностическая значимость ROMA при РЯ [21,171]. Установлено, что его высокие значения на старте лечения были ассоциированы с более распространенными стадиями по FIGO, наличием асцита, положительными цитологическими находками в асцитической жидкости, вовлечением в опухолевый процесс лимфатических узлов, а также субоптимальной циторедукцией, укорочением общей и безрецидивной выживаемости, более частой резистентностью к платиносодержащим препаратам [171]. Несмотря на некоторую противоречивость представленных выше данных, следует признать, что алгоритм ROMA характеризуется большей, чем СА125 точностью в стратификации пациенток с образованием в малом тазу в группы низкого и высокого риска наличия РЯ. Тем не менее, чувствительность и специфичность данного алгоритма еще могут быть улучшены, в частности, путем его дополнения возрастом, данными УЗИ и исключение неспецифического повышения НЕ4. Ожидается, что завершение крупных рандомизированных исследований поможет уточнить место ROMA в активном выявлении и дифференциальной диагностике новообразований яичников.
Сопоставление уровней СА125 и НЕ4 у больных РЯ в динамике неоадъювантной ХТ
Диапазон значений СА125, НЕ4 и ROMA оказался достаточно широк во всех трех обследованных когортах, однако наибольший разброс наблюдался в группе больных серозным РЯ. Средние уровни СА125 и НЕ4 в этой когорте значительно превысили медиану (СА125 – в три раза, НЕ4 – в два раза), что было обусловлено наличием у отдельных пациенток очень высоких значений обоих маркеров. В группе больных пограничными опухолями средний уровень СА125 оказался близок медиане, а НЕ4 – превышал медиану в 1,5 раза. Среди больных опухолями других гистологических типов средние уровни СА125 и НЕ4 превышали медиану в 1,5 и 2,5 раза, соответственно.
Наибольшую диагностическую чувствительность в группе больных серозным РЯ имел СА125 (96,9%), ROMA и НЕ4 были повышены в меньшем числе случаев (92,3% и 80,0%, соответственно). В группе больных пограничными опухолями яичников показатели СА125 и ROMA превышали норму в 3 случаях из 6 (50,0%), НЕ4 был повышен лишь в одном случае (16,7%). Среди больных опухолями яичников других гистологических типов наивысшую чувствительность имел ROMA (83,3%), менее чувствительными оказались СА125 (75,0%) и НЕ4 (41,7%) – табл. 6.
Уровень СА125 оставался в пределах нормы у двух пациенток с серозным РЯ. В обоих наблюдениях больные имели РЯ I стадии. При этом в одном случае уровень НЕ4 также оказался в пределах нормы, а в другом – превысил ДУ. То есть, НЕ4 имел преимущество перед СА125 лишь в одном наблюдении. Это не согласуется с данными литературы, согласно которым при ранних стадиях РЯ НЕ4 имеет преимущество перед СА125 [49,126,158].
Сопоставление наблюдений с повышенными и нормальными значениями маркеров СА125 и НЕ4 в группе больных серозным РЯ позволило выявить, что среди этих пациенток в 18,5% наблюдений имели место повышенные уровни СА125 при нормальных значениях НЕ4 (табл. 7). Среди больных пограничными опухолями в одном случае были повышены
Сопоставление наблюдений с повышенными и нормальными значениями СА125 и НЕ4. оба маркера, в двух случаях СА125 был повышен при нормальном НЕ4 и в трех случаях оба маркера не превышали ДУ. В группе больных опухолями других гистологических типов 5 наблюдений продемонстрировали повышенные уровни СА125 и НЕ4, 3 наблюдения – нормальные уровни обоих маркеров; наконец, в 4 случаях СА125 оказался повышен, а НЕ4 – в норме. Обращает на себя внимание факт, что в двух обследованных группах (с пограничными опухолями и новообразованиями других гистологических типов) отсутствовали случаи повышенного НЕ4 при нормальном СА125. Преимущество НЕ4 перед СА125 наблюдалось, как указано выше, лишь у одной пациентки, которая имела высокодифференцированный серозный РЯ Ia стадии.
Уровни двух маркеров не коррелировали между собой в группе больных серозным РЯ (r=0,14) и опухолями яичников других гистологических типов (r=-0,05), что подтверждает предположение о том, что СА125 и НЕ4 отражают различные аспекты опухолевого процесса у больных злокачественными новообразованиями яичников. Достоверно судить о коэффициенте ранговой корреляции в группе больных пограничными опухолями яичников не представляется возможным вследствие ее малочисленности.
Таким образом, чувствительность НЕ4 на старте лечения уступала СА125 и ROMA во всех трех обследованных группах. СА125 «лидировал» в группе больных серозным РЯ. В то же время ROMA, комбинирующий оба маркера, имел наивысшую чувствительность в группе больных новообразованиями других гистологических типов и сходную с СА125 – среди больных пограничными опухолями яичников. Полученные нами данные расходятся с результатами работ, выявивших «диагностическое преимущество» НЕ4 перед СА125 на старте лечения [49,68,126]. Не исключено, что это связано с доминированием в обследуемой группе больных с распространенными стадиями опухолевого процесса и наличием полисерозитов.
Уровни СА125 и НЕ4 у больных РЯ в ремиссии
Установленные в процессе мониторинга больных закономерности демонстрируются приведенными ниже примерами (рис. 16-18). На рис. 16 представлены кривые маркерного мониторинга пациентки 70 лет с диагнозом серозный РЯ IIIB стадии T3bN0M0. Первичное лечение было проведено в объеме циторедуктивной операции (выполненной в субоптимальном объеме) и шести курсов адъювантной ХТ по схеме таксаны + производные платины. На старте лечения СА125 превышал норму в 7,5 раз, составляя 261,5 ед/мл, а НЕ4 оказался равен верхней границе нормы. После завершения первичного лечения была достигнута нормализация СА125 и НЕ4 (7,6 ед/мл и 41,4 пмоль/л, соответственно). Спустя год после окончания первичного лечения у пациентки развился рецидив заболевания, при этом уровень СА125 начал увеличиваться примерно за 6 мес. до его клинического подтверждения и к моменту начала лечения более чем в 10 раз превысил ДУ. Рост НЕ4, в свою очередь, был выражен незначительно. Пациентке было осуществлено 6 курсов ХТ по схеме первой линии. Спустя еще полгода был диагностирован второй рецидив. Рост СА125 при этом начался практически сразу после завершения лечения первого рецидива, НЕ4 же увеличился лишь к моменту подтверждения рецидива инструментальными методами. Больной было проведено три курса ХТ по схеме гемзар + доксорубицин, однако реакция опухоли отсутствовала, что отразилось, в том числе, отсутствием снижения обоих маркеров. Далее была предпринята попытка платиновой реиндукции (2 курса), но и это не привело к снижению уровней СА125 и НЕ4. Наконец, после осуществления еще четырех курсов ХТ треосульфаном был достигнут частичный ответ опухоли на лечения, и уровни обоих маркеров начали снижаться. Данный пример демонстрирует преимущество СА125 перед НЕ4 на всех этапах мониторинга данной пациентки, что проявилось как в более раннем начале роста этого маркера при прогрессировании РЯ, так и в значительно более высоких уровнях СА125 на старте лечения и при развитии обоих рецидивов.
Рисунок 17 демонстрирует маркерный мониторинг больной 65 лет с диагнозом серозный РЯ IIIb стадии T3bN0M0. Схема первичного лечения данной паицентки включала три курса неоадъювантной ХТ, циторедуктивную операцию, выполненную в неоптимальном объеме, и 5 курсов адъювантной ХТ таксанами и производными платины. Оба маркера исходно были повышены (СА125 – 508,1 ед/мл, НЕ4 – 528,8 пмоль/л) и снижались в процессе первичного лечения, достигнув к моменту его завершения нормальных значений (6,6 ед/мл и 76,2 пмоль/л). В ремиссии наблюдались незначительные колебания уровней СА125 и НЕ4.
Продолжительность безрецидивного интервала составила около 5 мес., после чего было зафиксировано прогрессирование опухолевого процесса (фактически – продолженный рост опухоли). При этом не было отмечено повышения ни СА125, ни НЕ4. Пациентке провели 4 курса ХТ топотеканом, однако, по данным МРТ, уменьшения размеров рецидивной опухоли зафиксировано не было. Было решено вернуться к схеме первой линии, и в дальнейшем больной осуществили 5 курсов ХТ таксанами и платиновыми производными. Необходимо отметить, что НЕ4 возрастал на протяжении всего лечения больной на этапе рецидива и сохранил свой рост после окончания ХТ. В то же время резкое повышение уровня СА125 наблюдалось уже после возврата к ХТ первой линии (после 2-го курса), а в дальнейшем началось его снижение. Несмотря на проведенное лечение, у данной пациентки развилась генерализация опухолевого процесса, и спустя два месяца после завершения ХТ она умерла. Данный случай, таким образом, демонстрирует преимущество НЕ4 перед СА125. Несмотря на то, что при диагностировании рецидива рост данного маркера не наблюдался, в дальнейшем он неуклонно повышался, отражая неэффективность лечения.
На рис. 18 приведены кривые СА125- и НЕ4-мониторинга больной №3 50 лет с диагнозом высокодифференцированный серозный РЯ IV стадии T3N0M1. Первичное лечение включало в себя три курса неоадъювантной ХТ, хирургическое вмешательство (в объеме субоптимальной циторедукции) и 4 курса адъювантной ХТ (по схеме таксаны + платиновые производные). Перед началом лечения оба маркера превышали норму: СА125 – 571,6 ед/мл, а НЕ4 – 3117,7 пмоль/л. Стоит отметить, что у данной пациентки стартовое значение НЕ4 превосходило СА125 (относительно верхней границы нормы), что наблюдается достаточно редко. В процессе первичного лечения произошло уменьшение обоих маркеров, при этом в процессе неоадъювантной ХТ имело место однократное возрастание СА125, в то время как динамика снижения НЕ4 была плавной. По завершении первичного лечения достигнута нормализация уровней обоих маркеров (СА125 был равен 9,4 ед/мл, НЕ4 – 91,1 пмоль/л); тем не менее, спустя полгода с момента окончания первичного лечения был зафиксирован рецидив заболевания, при этом СА125 и НЕ4 начали свой рост синхронно (с временем опережения около 4 мес.). Пациентке было осуществлено два курса ХТ топотеканом, далее – два курса треосульфана и четыре курса цисплатина. Обращает на себя внимание синхронность и однонаправленность изменений СА125 и НЕ4 на данном этапе мониторинга – кривые двух маркеров расположены на графике практически параллельно. Реакция маркеров оказалась, таким образом, сходной. Тем не менее, уровни НЕ4 были несколько выше как на старте лечения, так и в процессе развития рецидива.