Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология рака легкого 12
1.2. Факторы риска развития рака легкого 13
1.3. Характеристика преинвазивной патологии 15
1.4. Начальные формы инвазивного рака легкого 19
1.5. Ранний центральный легкого с различных позиций .20
1.6. Стадирование рака легкого 22
1.7. Методы диагностики рака легкого 26
1.7.1. Лучевые методы диагностики рака легкого 26
1.7.2. Цитологический метод исследования мокроты 28
1.7.3. Эндоскопические методы диагностики рака легкого .28
1.7.3.1. Краткая история развития методов бронхоскопического диагностического исследования .28
1.7.3.2. Эндоскопическая анатомия трахеобронхиального дерева .29
1.7.3.3. Обзор современных методик бронхоскопии 32
1.7.3.4. Ригидная бронхоскопия 33
1.7.3.5. Бронхоскопия в белом свете (WLB) 34
1.7.3.6. Аутофлуоресцентная бронхоскопия (AFB) 35
1.7.3.7. Узкоспектральная бронхоскопия (NBI) 38
1.7.3.8. Увеличительная бронхоскопия 42
1.7.3.9. Оптическая когерентная томография 42
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Клиническая характеристика больных и дизайн исследования 44
2.2. Характеристика методов исследования 48
2.2.1. Рентгенография органов грудной клетки 48
2.2.2. КТ органов грудной клетки 48
2.2.3. Бронхоскопическое исследование 49
2.2.3.1.Подготовка пациента к бронхоскопическому исследованию 49
2.2.3.2. Бронхоскопическое исследование в белом свете 50
2.2.3.3. Узкоспектральная бронхоскопия 51
2.2.3.4. Методика проведения комплексной эндоскопии по принципам целенаправленной бронхоскопии 54
2.2.4.Хронометраж бронхоскопического исследования 59
2.2.5.Запись и сохранение эндоскопического изображения 60
2.2.6 Гистологическое исследование биопсийного материала 60
2.2.7 Методики статистической обработки материала 61
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение .62
3.1. Общая характеристика выявленных центральных новообразований легкого .62
3.2. Локализация выявленной КТ-негативной предопухолевой (преинвазивной патологии) и ранних форм центрального рака легкого 66
3.3. Сочетание выявленной преинвазивной патологии и ранних форм центральных злокачественных новообразований легкого с другой онкологической патологией .68
3.4. Общие эндоскопические характеристики выявленной преинвазивной патологии и ранних форм центрального рака легкого 80
3.5. Осложнения бронхоскопического исследования 89
3.6. Результаты исследования сосудистого рисунка слизистой оболочки патологических участков трахеобронхиального дерева при осмотре в узкоспектральном режиме 92
3.7. Эффективность комплексной целенаправленной эндоскопии в диагностике новообразований трахеобронхиального дерева 107
3.8. Определение границ новообразований в узкоспектральном режиме .109
3.9. Собственный опыт наблюдения пациентов с очагами дисплазии тяжелой степени и карциномой in situ 113
3.10. Эффективность использования комплексной методики бронхоскопии в диагностике преинвазивной неоплазии и раннего центрального рака легкого .123
3.11. Алгоритм комплексной узкоспектральной бронхоскопии в диагностике предраковой патологии и центрального раннего рака легкого 125
Заключение 128
Выводы 137
Практические рекомендации 138
Список литературы .139
- Характеристика преинвазивной патологии
- Методика проведения комплексной эндоскопии по принципам целенаправленной бронхоскопии
- Общие эндоскопические характеристики выявленной преинвазивной патологии и ранних форм центрального рака легкого
- Алгоритм комплексной узкоспектральной бронхоскопии в диагностике предраковой патологии и центрального раннего рака легкого
Характеристика преинвазивной патологии
Считается, что плоскоклеточный рак возникает в слизистой оболочке дыхательных путей в результате последовательных молекулярных и клеточных изменений. Эпителий трахеобронхиального дерева проходит следующие этапы канцерогенеза: трансформация нормального эпителия в гиперпластический, далее – в плоскоклеточную метаплазию, дисплазию низкой, а затем – высокой степени, и, в итоге, формирование очагов рака in situ [33,63,103]. По данным авторов, занимающихся проблемой канцерогенеза рака легкого, такое формирование рака обуславливает возможность первично множественного опухолевого поражения бронхиального дерева [68], количество случаев которого в настоящее время растет, особенно у больных после радикального лечения первой опухоли [68,137]. Согласно клиническим рекомендациям Американского колледжа торакальных хирургов, своевременное выявление и адекватное лечение таких участков является наиболее оптимальной стратегией ведения пациентов с раком легкого [145].
В гистологической классификации ВОЗ дисплазия различной степени и рак in situ включены в основные морфологические формы преинвазивных неоплазий легких [127,128]. Наиболее значимыми преинвазивными неоплазиями являются дисплазия тяжелой степени и рак in situ. Они, как правило, имеют плоскую форму с линейным размером 1-10мм в диаметре, толщиной до и 200-300 мкм. Намного реже встречаются развитие плоскоклеточной дисплазии и рака in situ в полиповидных и экзофитных образованиях [35,37,137]. Поскольку лимфогенное и гематогенное метастазирование при отсутствии инвазии в лимфатические и кровеносные сосуды отсутствует, плоскоклеточная дисплазия разных степеней и рак in situ не имеют риска метастазирования [129,131,133]. Рекомендуемые ВОЗ [128] микроскопические признаки, описывающие преинвазивные неоплазии трахеобронхиального эпителия, представлены в таблице 1. Эта классификация важна для понимания различий предраковой патологии, так как даже опытные патоморфологи, по-разному трактуют принадлежность преинвазивных неопластических изменений к той или иной категории [93,128].
Ступенчатое развитие плоскоклеточного рака подтверждено исследованиями на животных, однако, в ряде случаев, отдельные этапы канцерогенеза могут исчезать, что приводит к стремительному развитию рака [33,38,75]. Однако морфологическая классификация не позволяет точно предсказать потенциал малигнизации разных типов преинвазивных неоплазий [40,60,75,151].
Проведен анализ исследований, посвященных естественному развитию преинвазивных неоплазии бронхов в относительно небольших группах пациентов с высоким риском развития рака легкого (курящие мужчины, с индексом курильщика 20 пачко-лет, пациенты, пролеченные по поводу рака легкого или рака верхних дыхательных путей с выявленной атипией в цитологическом анализе мокроты[33,86,97,107,144]). За период наблюдения частота прогрессии рака in situ до инвазивного плоскоклеточного рака варьировал от 39% до 69%, в зависимости от группы и длительности наблюдения. В одном из самых больших исследований Bota S. с соавт.[38] при изучении 416 преинвазивных неопластических участков у 104 пациентов около 68% рака in situ прогрессировали до инвазивной карциномы или потребовали лечения из-за отсутствия регрессии на протяжении трех месяцев наблюдения. Однако только в 37% случаев дисплазии высокой степени, и в 3,7% дисплазии низкой и средней степени было зафиксировано прогрессирование новообразований. Salan M. c соавт.[110] при 12-летнем наблюдении исследовании за 37 пациентами группы риска частота прогрессии рака in situ и очагов тяжелой дисплазии был 55% и 4,3%, соответственно. В серии публикаций Alaa М. с соавт.[28], при среднем сроке наблюдения в 2 года уровень прогрессии до рака (рака in situ или инвазивной карциномы) для очагов дисплазии средней и высокой степени составил 14% и 28%, соответственно. Breuer R.H. с соавт.[40] опубликовали данные наблюдения 134 преинвазивных неоплазий у 52 пациентов с высоким риском развития рака легкого, в соответствии с которыми 32% случаев дисплазии высокой степени и 9% случаев дисплазии низкой и средней степени прогрессировали до рака за период наблюдения 11-21 месяц. Безусловно, дисплазия высокой степени и рак in situ должны облигатно трансформироваться в инвазивный рак, однако существуют публикации, сообщающие о возможности регрессии этих изменений без специального лечения [35,75,134]. Это утверждение вызывает ряд вопросов: каким образом подтверждалась регрессия, через какой промежуток времени проводилось контрольное наблюдение, рассматривали ли авторы вероятность того, что патологический очаг был удален щипцами при выполнении биопсии для морфологического исследования.
Методика проведения комплексной эндоскопии по принципам целенаправленной бронхоскопии
Комплексная бронхоскопия включала в себя эндоскопический осмотр в белом свете и в режиме узкоспектрального исследования.
Концепцию целенаправленной бронхоскопии впервые предложил профессор В.В. Соколов в 1987 году [19]. Она подразумевает дополнение стандартной бронхоскопии более детальным систематическим исследованием слизистой оболочки трахеобронхиального дерева с близкого расстояния (3-5мм) для выявления очаговых изменений слизистой оболочки. При проведении целенаправленной бронхоскопии наибольше внимание уделяется шпорам сегментарных и субсегментарных бронхов с применением доступных дополнительных методик с максимальной осторожностью, не травмируя слизистую дистальным концом аппарата, так как даже небольшое повреждение трудно отличить от начальных неопластических изменений. Принципиальное значение имеет постоянный настрой внимания врача-эндоскописта на выявление минимальных изменений характеристик слизистой оболочки бронхов (блеск, прозрачность, гладкость, рельеф, сосудистый рисунок), независимо от первоначально поставленных пред ним клинических задач.
С января 2014 года по декабрь 2016 года в эндоскопическом отделении ЯОКОБ бронхоскопические исследования выполнялись восьмью врачами, каждый из которых является дипломированным специалистом, регулярно проходит российские и зарубежные сертификационные образовательные циклы, владеет базовыми методиками диагностической и лечебной эндоскопии. Качество выполняемых манипуляций регулярно мониторируется и контролируется заведующим отделением эндоскопии и администрацией больницы. Три врача эндоскопического отделения, включая автора диссертационного исследования, с 2013 года вовлечены в проблему диагностики раннего рака легкого, ведется совместная научная работа по этой проблеме. При выполнении бронхоскопии эта группа врачей расширила стандартный осмотр трахеобронхиального дерева в соответствии с концепцией, предложенной профессором В.В. Соколовым.
При проведении бронхоскопического исследования проводился подробный осмотр всех отделов трахеобронхиального дерева, даже если опухоль, определявшаяся при лучевых методах диагностики, была визуализирована в самом начале бронхоскопического исследования (табл.8.). Проводилась оценка и документация следующих характеристик стенки трахеобронхиального дерева: блеск, прозрачность, гладкость слизистой оболочки, рельеф продольных и поперечных складок, цвет слизистой оболочки и характер сосудистого рисунка. При выявлении патологически измененных участков слизистой оболочки выполнялась щипцовая биопсия для гистологической верификации процесса.
Выявленные новообразования описывались с учетом характеристик опухолевого роста: экзофитный, инфильтративный, перибронхиальный и смешанный типы. Отдельно описывались минимальные очаговые изменения слизистой оболочки, соответствующие предопухолевой патологии или центральному раннему раку легкого. При описании образований, соответствующих ранним формам рака, использовалась классификационная система, предложенная Японским обществом по изучению рака легкого (рис.5., табл. 9.) [80]:
1. Поверхностный тип (superficial type). Опухоль поверхностного типа представлена локальным очагом неровной или утолщенной слизистой оболочки без выраженного возвышения (менее 2 мм)
2. Нодулярный тип (nodular type). Опухоль нодулярного типа представляет собой локальное возвышение слизистой оболочки (более 2 мм)
3. Полиповидный тип (polypoid type). Опухоль полиповидного типа характеризуется полиповидным компонентом образования.
Опухоль расценивалась как ранний центральный рак легкого, в соответствии с общепринятыми критериями, сформулированными японским обществом торакальных хирургов[80], при наличии следующих признаков: локализация в субсегментарных бронхах и более проксимальных отделах трахеобронхиального дерева; периферическая граница опухоли визуализируется при эндоскопическом осмотре; размер опухоли менее 2 сантиметров в максимальном измерении (табл. 10.); гистологический тип опухоли – плоскоклеточный рак[84].
Ранний центральный рак легкого разделили на три группы:
1. Внутриэпителиальный рак CIS (carcinoma in situ) (TisN0M0)
2. Рак с инвазией, ограниченной собственной пластинкой слизистой оболочки (T1аN0M0, T1bN0M0)
3. Рак с инвазией, ограниченной стенкой бронха (T1аN0M0, T1bN0M0)
Опухоли, выявленные у пациентов с диагностированным раком легкого, определялись как первично-множественные опухоли. В соответствии с современным определением первично-множественные опухоли– это независимое возникновение и развитие у одного больного двух или более новообразований, имеющих различное или одинаковое тканевое происхождение (гистогенез), биологический потенциал (злокачественные, доброкачественные или их различные комбинации), гистологическое строение, которые могут быть локализованы в одном органе (или парных органах) одной системы, в разных органах одной системы либо в разных органах различных систем при исключении возможности рецидива, прорастания и/или метастаза одной (или нескольких) и той же опухоли. Опухоли, выявленные при обследовании пациентов с диагностированным раком легкого в течение 6 месяцев после установления диагноза расценивались как синхронные первично-множественные опухоли, а при временном интервале более 6 месяцев - как метахронные первично-множественные опухоли.
Общие эндоскопические характеристики выявленной преинвазивной патологии и ранних форм центрального рака легкого
Основные эндоскопические категории, характеризующие предрак и ранние формы центрального рака легкого, включают в себя три основных типа: плоский (рис. 19, рис.21.), нодулярный (рис. 20.) и полиповидный.
При анализе 53 КТ-негативных центральных новообразований трахеобронхиального дерева, выявленных в ходе бронхоскопического исследования, 19 (35,85%) патологических участка имели плоский тип, 33 (62,26%) – нодулярный тип, 1 (1,89%) – полиповидный тип (табл. 14.). У одного пациента был выявлен КТ негативный плоскоклеточный рак по размерам и глубине инвазии соответствующий определению раннего малого инвазивного рака, но имеющий инфильтративную форму роста (клинический пример 4), соответственно не вошедший в группу раннего рака.
Из 16 случаев дисплазии тяжелой степени 10 (62,5%) обнаружены в участках, имеющих плоский тип и 6 (37,5%) – в участках, имеющих нодулярный тип. Среди 12 случаев рака in situ 4 (33,33%) из них имели нодулярный тип, 8 (66,66%) – плоский тип. Ранний плоскоклеточный рак 2 группа диагностирован в 14 случаях, из них 3 (21,42%) участка рака имели плоский тип, 11 (78,57%) – нодулярный тип. Ранний плоскоклеточный рак 3 группа диагностирован в 9 случаях, 2 (22,2%) из которых имели плоский тип, 7 (66,67%) – нодулярный тип.
Плоский тип (n=19) выявлен в 10 (52,63%) очагах дисплазии тяжелой степени, в 4 (21,05%) случаях рака in situ, в 3 (15,79%) случаях плоскоклеточного рака T1а, в 2 (10,53%) случаях плоскоклеточного рака Т1b. Нодулярный тип (n=33) выявлен в 6 (18,75%) случаях дисплазии тяжелой степени, в 8 (25%) случаях рака in situ, в 11 (34,37%) случаях плоскоклеточного рака Т1а, в 6 (18,75%) случаях плоскоклеточного рака Т1b, и в 1(3,16%) очаге, верифицированном как нейроэнокринная опухоль.
Из 28 образований с преинвазивной патологией (дисплазия тяжелой степени и рак in situ) в 14 случаях (50%) выявлен плоский тип, в 14(50%) – нодулярный. Ранние инвазивные формы центрального рака легкого (Т1а и Т1b) – из 23 случаев в 5(21,74%) имели плоский тип, в 17(73,91%) случаев – нодулярный тип и в 1(4,35%) – инфильтративный тип.
Таким образом, новообразования с преинвазивной патологией в половине случаев имели плоской тип, а по мере увеличения прогрессирования злокачественного процесса отмечалось нарастание количества образований с нодулярным типом, а также появление инфильтративных форм.
При осмотре в узкоспектральном режиме в области шпоры Б9 справа определяется плоский участок размером 4 мм с патологическим сосудистым рисунком («точечные» сосуды); б. 2Б 4749-4760/2015 Гистологический препарат: плоскоклеточный рак (глубина инвазии менее 0,5 мм).
Распределение по размеру образования: Среди 53 рентген- и КТ-негативных центральных преинвазивных и ранних форм злокачественных новообразований легкого выявлено 10 (18,87%) образований менее 0,5 см, 26 (49,06%) менее 1см и 17 (32,07%) более 1см, но менее 2см. Дисплазия тяжелой степени и CIS из 28 образований в 7 (13,20%) случаях были представлены образованиями менее 5мм, в 15 (15,09%) очагами размером от 5 до 10 мм, в 8 (9,64%) новообразованиями более 10 мм, но менее 20 мм. Из всего количества случаев раннего рака с инвазией ограниченной собственной пластинкой слизистой оболочки или стенкой бронха нами были выявлены только 2(3,77%) образования размером не более 5 мм (рис. 21). При этом 10(18,87%) опухолей из этой группы имели размер более 5, но менее 10 мм, а 11(20,75%) образований – от 10 до 20 мм. Оба КТ-негативных нейроэндокринных злокачественных новообразования были размером менее 10 мм (5мм и 8 мм). Таким образом, мы проследили четкую корреляцию между увеличением размеров образования и нарастанием глубины инвазии (табл.15.).
Клинический пример 4.
Пациент С. 54 лет. Амбулаторная карта 362566
Наблюдается в ЯОКОБ с 2013 года после правосторонней билобэктомии по поводу плоскоклеточного рака нижнедолевого бронха. В декабре 2014 года, в рамках наблюдения, первым этапом, выполнена КТ органов грудной клетки (рис. 22.), по результатам которой данных за рецидив заболевания и отдаленные метастазы не выявлено. Вторым этапом выполнена комплексная бронхоскопия, при которой выявлен и верифицирован ранний рак нижнедолевого бронха слева (рис. 23.). По результатам обследования был установлен диагноз: ПММЗНО: 1 Рак нижнедолевого бронха слева, инфильтративная форма, Т1N0M0 1 стадия. II клиническая группа; 2 Рак нижнедолевого бронха справа Т2N1M0 IIb стадия, состояние после оперативного лечения в 2013.
Алгоритм комплексной узкоспектральной бронхоскопии в диагностике предраковой патологии и центрального раннего рака легкого
Эффективное использование методики комплексной узкоспектральной бронхоскопии в клинической практике возможно при ее применении в рамках алгоритмического подхода. На основании полученных результатов исследования предложен диагностический алгоритм использования комплексной узкоспектральной бронхоскопии в диагностике предраковой патологии и центрального раннего рака легкого (рис. 51.).
Шаг 1. Выявление патологического участка.
С целью поиска патологического участка слизистой оболочки необходимо проведение систематического эндоскопического осмотра трахеобронхиального дерева с детальной визуализацией шпор сегментарных и субсегментарных бронхов и выполнением фотодокументации. На этом этапе используется базовая методика осмотра в белом свете для поиска локальных изменений структуры и цвета слизистой оболочки трахеобронхиального дерева. Основными признаками, позволяющими заподозрить наличие предраковой патологии и центрального раннего рака легкого, являются: локальные изменения блеска, прозрачности, гладкости, рельефа, сосудистого рисунка. При отсутствии изменений в стандартном режиме визуализации рекомендовано дополнительное проведение систематического осмотра в узком спектре света, поскольку эта методика позволяет контрастировать сосудистые структуры слизистой оболочки, тем самым повысить выявление минимальных изменений слизистой оболочки.
Шаг 2. Характеристика выявленного патологического участка
Характеристика выявленного патологического участка включает в себя проведение дифференциального диагноза, а также определение точных границ и размера образования. Для детального изучения характеристик патологического участка требуется использование узкоспектрального режима визуализации. Эндоскопический осмотр проводится с близкого расстояния (3-5мм), не контактируя со слизистой оболочкой, поскольку даже малейшая травматизация и появление кровоточивости слизистой оболочки может привести к снижению визуализации и резкому снижению диагностической эффективности использования узкоспектральной бронхоскопии. Для проведения дифференциального диагноза необходимо изучение сосудистого рисунка патологического участка в режиме узкого спектра света. Патологические изменения сосудистого рисунка в виде появления «точечных», «спиралевидных и закрученных», «резко прерывающихся» сосудов являются характерными признаками неопластического процесса. Таким образом, при обнаружении данных типов патологических изменений сосудистого рисунка выявленное образование с высокой долей вероятности является предраковой патологией или центральным раком легкого. Для точной гистологической верификации требуется выполнение прицельной биопсии областей, имеющих указанные патологические изменения сосудистого рисунка.
Следующим этапом диагностического алгоритма в рамках харатеристики выявленного неопластического образования является оценка границ образования и его размеров. Это производится путем определения демаркационной линии между новообразованием, имеющим патологические изменения сосудистого рисунка («точечные», «спиралевидные и закрученные», «резко прерывающиеся» сосуды) и фоновой слизистой оболочкой, содержащей сосуды нормального строения. Определение границ и размеров образования в значительной степени влияет на определение резектабельности опухоли и объема хирургического лечения, а также принятие решения о возможности и объеме проведения малоинвазивной эндоскопической терапии в случае предраковой патологии или ранних форм центрального рака легкого.