Содержание к диссертации
Введение
I. Обзор литературы 12
1. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи 12
1.1. Общая часть 12
1.2. Лекарственные препараты
1.2.1. Цисплатин 13
1.2.2. Карбоплатин 14
1.2.3. 5-фторурацил 14
1.2.4. Таксаны 14
1.2.5. Таргетные соединения 15
2. Варианты химиолучевой терапии рака глотки 17
2.1. Индукционная химиолучевая терапия 17
2.2. Одновременная химиолучевая терапия 21
2.3. Индукционно-одновременная химиолучевая терапия
3. Лучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи 30
4. Токсические проявления и пути их снижения 32
5. «Спасительные» хирургические операции 36
6. Заключение 37
II. Материалы и методы 39
1. Общая часть 39
2. Методы обследования больных 40
3. Клиническая характеристика больных 40
4. Группы исследования 43
5. Параметры оценки эффективности лечения 45
6. Схемы химиотерапии 45
7. Методика лучевой терапии 47
8. Продолжительность курса лечения и интенсивность химиолучевой терапии
III. 5-фторурацил, цисплатин в комплексном лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака глоточного отдела головы и шеи 53
1. Индукционная химиолучевая терапия 53
2. Индукционно-одновременная химиолучевая терапия 57
3. Одновременная химиолучевая терапия 61
IV. Доцетаксел в комплексном лечении местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки 65
1. Характеристика больных и методы исследования 65
2. Методика лечения 67
3. Результаты лечения V. Конформная лучевая терапия 77
VI. Хирургическое лечение больных с неудачами после химиолучевой терапии («спасительные операции») 87
VII. Сравнительная оценка эффективности вариантов химиолучевой терапии 95
VIII. Факторы прогноза и эффективность химиолучевой терапии 104
IX. Результаты и их обсуждение 118
Выводы 132
Список литературы
- Варианты химиолучевой терапии рака глотки
- Клиническая характеристика больных
- Индукционно-одновременная химиолучевая терапия
- Хирургическое лечение больных с неудачами после химиолучевой терапии («спасительные операции»)
Варианты химиолучевой терапии рака глотки
Таксановые соединения являются противоопухолевыми препаратами растительного происхождения, ингибирующими митотическую активность клеточного деления. В эту группу входит два препарата — таксол и доцетаксел, которые несколько отличатся по спектру токсичности.
Клиническое применение таксановых соединений при опухолях головы и шеи началось примерно с 2000 года [65, 73, 101, 116, 140, 161, 168]. К настоящему времени опубликован ряд работ, посвященных изучению I-II-III фаз с оценкой переносимости лечения, рациональных значений применяемых доз, выраженности токсических реакций, непосредственных и ближайших результатов лечения [53, 64, 71, 73, 90, 91, 101, 129, 140, 161, 169, 198, 209, 212, 218, 223]. При использовании таксановых соединений в качестве единственного лечебного препарата у 20-40% больных наблюдается довольно выраженный клинический эффект [91, 104], что послужило основой к комбинированному применению таксановых соединений с другими лекарственными препаратами в режимах индукционной [53, 128, 160, 167], одновременной и индукционно-одновременной химиолучевой терапии [140]. В настоящее время американскими авторами [168] планируется проведение ряда рандомизированных исследований с целью изучения возможностей индукционно-одновременной химиолучевой терапии препаратами доцетаксел, цисплатин, 5 ФУ и гидроксимочевина в сочетании с режимом гиперфракционированного облучения. Одновременно предполагается, также, широкое использование возможностей хирургических методов лечения на всех этапах исследования в зависимости от динамики опухоли и полученных результатов лечения [168].
С целью усиления противоопухолевого эффекта при химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи в последнее время изучаются ряд молекулярно нацеленных таргетных соединений [37, 47], блокирующих рецепторы фактора роста (EGFR-1, EGFR-2 и др.) с синхронизацией клеточного деления, усилением чувствительности опухолевых клеток к лучевой и лекарственной терапии [37, 47, 93]. Таких препаратов в настоящее время более 300, однако, клиническое применение получили немногие из них, среди них: цетуксимаб, гефитиниб, иматиниба мезилат, трастузумаб и др. [37, 47, 85, 93, 133, 134, 143, 166, 191, 213,243]. Недавно итальянскими авторами [85] были опубликованы предварительные результаты 1-Й фаз клинических исследований с использование препарата гефитиниб — блокатора клеточного цикла в фазе G1 в сочетании со стандартными вариантами лучевой терапии. Полный клинический эффект получен у 3-х, частичный — у 5-ти из 12 больных. Токсические проявления отмечены в виде мукозитов, нарушения функции печени, особенно при использовании доз 500 мг/день, в связи, с чем дальнейшие исследования продолжаются с использованием гефитиниба в дозе 250 мг/день (III фаза).
В настоящее время более целенаправленно изучаются для этих целей возможности цетуксимаба [37, 47, 72, 93]. Первые клинические результаты были опубликованы в 2001 г. [185] где показана сравнительно высокая эффективность препарата при химиолучевой терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака. Эти данные впоследствии были подтверждены в ряде рандомизированных кооперированных исследований [72, 93], показавших, что выживаемость больных при химиолучевой терапии с использованием цетуксимаба на 20 месяцев превышает медиану выживаемости при использовании лучевой терапии в самостоятельном варианте. Одновременно было показано, что в условиях комбинированного лечения частота и выраженность побочных реакций и осложнений не превышает таковые по сравнению с лучевой терапии в самостоятельном варианте.
В рандомизированном исследовании, включающем 424 больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи Сштап D. et al. (2007) [93] изучили качество жизни больных, получавших лучевую терапию в самостоятельном варианте и в сочетании с цетуксимабом. Использовано три режима лучевой терапии — общепринятый, гиперфракционированный (два раза в сутки) и режим с дополнительным «буст» облучением в СОД 65-70 Гр. Начальная доза цетуксимаба в 400 мг/м2 вводилась в течение 120 минут за 1 неделю до начала лучевой терапии, а затем еженедельно по 250 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в течение всего курса лучевой терапии, всего 7-8 инфузии. Анализ полученных результатов лечения показал, что локо-регионарный контроль в группе лучевой терапии составил — 14,9%, в группе комбинированного лечения — 24,4%, медиана продолжительности жизни соответственно оказалась равной 29,3 месяцев и 49 месяцев (р=0,03). Итоги 12 месячного регулярного наблюдения за больными, после окончания лечения не выявили статистически значимого различия в качестве жизни в изучаемых группах больных, в том числе и по показателям их общего клинического состояния (качество жизни, социальная адаптация, возможность приема пищи в присутствии других людей, социальные контакты и т.д.).
Клиническая характеристика больных
В исследованиях Staar S. et al. (2001) [207] 240 больных плоскоклеточным раком рото- и гортаноглотки в III-IV стадиях заболевания рандомизировано распределены на две группы. Первая группа больных получала химиолучевое лечение, вторая — лучевую терапию в самостоятельном варианте. Методика лучевой терапии и СОД в обеих группах исследования были одинаковы. Первые три недели облучение проводилось по 1,8 Гр ежедневно до СОД 27 Гр, начиная с 4 и до 5,5 недели применялось гиперфракционированное облучение — утром 1,8 Гр, спустя 6 часов — 1,5 Гр в течение 13 дней, при общей СОД 69,9 Гр. Химиотерапия проводилась двумя циклами с 1 по 5 дни и 29 и 33 дни облучения препаратами карбоплатин по 70 мг/м2 и 5ФУ по 600 мг/м2. Больные относительно удовлетворительно переносили лечение в обеих группах, но более высокая токсичность отмечена в группе химиолучевой терапии. Полные и частичные клинические эффекты были почти одинаковыми в обеих группах больных и соответственно составили 92,2% и 87,9%. Медиана наблюдения — 22,3 месяца. Локо-регионарный контроль в течение 1-2 лет составил 69% и 51% — после химиолучевого лечения, и 58% и 45% после лучевой терапии, одногодичная безрецидивная выживаемость соответственно оказалась равной 58% и 44%. Следует отметить, что показатели одногодичной безрецидивной выживаемости при раке ротоглотки оказались предпочтительнее и составили 60%, против 40% — при раке гортаноглотки. Профилактическое применение препарата G-CSF для снижения посттерапевтических осложнений оказало отрицательное влияние на показатели л око-регионарного контроля. Результаты химиолучевой терапии и лучевой терапии в самостоятельном варианте оказались примерно одинаковыми.
В исследованиях Falli et al. [102] 192 больных раком ротоглотки III-IV стадий заболевания рандомизировано распределены на три группы. Первая группа больных получала лучевую терапию в самостоятельном варианте в режиме стандартного облучения (СОД 66-70 Гр). Вторая группа — лучевую терапию в режиме гиперфракцинированного облучения по 1,6 Гр два раза в день до СОД 64-66 Гр. Третья группа больных получала стандартный режим облучения (60-70 Гр) с одновременной химиотерапией карбоплатином по 75 мг/м2 с 1-4 дни и 5 ФУ с 1-4 дни 1000 мг/м2 каждые 28 дней лучевой терапии (3 цикла). Пятилетняя выживаемость в группах лучевой терапии в самостоятельном варианте составила 21% и 21%, в группе химиолучевой терапии — 40%. Безрецидивная выживаемость по группам составила 18%, 18% и 37% соответственно. Однако статистически достоверной разницы в результатах лечения при двух вариантах лучевой терапии и химиолучевого лечения установлено не было (р=0,39). И, несмотря на это авторы в своем заключении рекомендуют при местно-распространенном раке ротоглотки предпочтение отдавать одновременной химиолучевой терапии.
Резюмируя полученные результаты лечения, следует отметить, что одновременная химиолучевая терапия сопровождается довольно высокой токсичностью (III-IV степени), которая наблюдается примерно у 25-30% больных, с гибелью 2-5% из них непосредственно в процессе химиолучевого лечения. Токсичность проявляется преимущественно со стороны слизистой полости рта и глоточной области, желудочно-кишечного тракта, гематологической системы, вынуждающая прервать лечение, что закономерно сопровождается удлинением курса химиолучевой терапии и, соответственно, сказывается на эффективности лечения. Выраженность токсических проявлений усиливается при использовании режима гиперфракционированного облучения, особенно в сочетании с лекарственными препаратами. Показатели 3-й 5-летней выживаемости при одновременной химиолучевой терапии составили в среднем 50% и 40%; результаты лучевой терапии в контрольной группе больных оказались почти в два раза ниже и соответственно составили 30% и 20%. Несмотря на выраженность локальной и системной токсичности все авторы отмечают перспективность этих исследований и рекомендуют продолжить исследования в этом направлении с использованием новых схем сочетания лучевой и лекарственной терапии и строгим отбором больных для включения в программу исследования.
Индукционно-одновременная химиолучевая терапия
Локальные или локо-регионарные рецидивы выявлены у 14 (46,7%) из 30 пациентов с полным эффектом. Отдаленные метастазы отмечены у 15 (22%) из 68, включенных в исследование больных. Безрецидивная выживаемость составила 23,5% (табл. 6). У 8 пациентов с остаточными и/или рецидивными опухолями после окончания полного курса химиолучевои терапии выполнены «спасительные операции».
В этот вариант химиолучевой терапии включено 106 больных плоскоклеточным раком глотки. Химиотерапия проводилась препаратами 5ФУ и цисплатин. На индукционном этапе больные получали 1 или 2 цикла химиотерапии. На одновременном этапе применялся один цикл химиотерапии после подведения к опухоли СОД 40 Гр.
Один цикл химиотерапии на индукционном этапе получили 60, два — 46 больных соответственно. Количество циклов химиотерапии на индукционном этапе составило 152. Общее количество циклов химиотерапии на первом и втором этапах химиолучевой терапии составило 258 с медианой циклов химиотерапии на каждого больного 2,4 цикла, при медиане общей длительности курса химиолучевого лечения 102 дня (табл. 19). Посттерапевтические реакции и осложнения протекали более интенсивно и тяжело по сравнению с таковыми при индукционной химиолучевой терапии, особенно в начале второго этапа лечения, вследствие суммации побочных эффектов от лучевой и лекарственной терапии (табл. 7).
Острые токсические проявления в процессе химиолучевой терапии III степени выраженности наблюдались у 31,1%, IV — у 11,3% больных соответственно. Однако в результате интенсивно проводимых лечебно-профилактических мероприятий между циклами химиотерапии и в процессе облучения, удавалось снизить остроту и выраженность посттерапевтических реакций и осложнений и завершить первый этап лучевой терапии с подведением к опухоли 40 Гр. К этому времени обычно возникали выраженные явления эпителиита слизистой полости рта, боли при глотании, сухость во рту. В процессе перерыва на 2-3 недели эти реакции ослабевали и постепенно проходили, и второй этап лучевой терапии обычно завершался подведением к опухоли СОД 68-70 Гр. К этому времени вновь обострялись реакции со стороны слизистой полости рта и глотки с усилением болей при глотании, сухости кожных покровов, усилением пигментации в соответствии с полями облучения.
Эффективность лекарственной терапии на индукционном этапе представлена в таблице 8. Полный клинический эффект выявлен у 2-х больных (1,9%о), частичный эффект у 44 (41,5%), стабилизация процесса у 40 (37,7% ), без эффекта у 20 (18,9% ) больных соответственно (табл. 8).
Лучевая терапия проводилась в режиме расщепленного курса по 2 Гр ежедневно. СОД только у 3 больных (2,8%) составила 40-50 Гр, у остальных она колебалась от 60 Гр до 70 Гр (90,5%), при медиане СОД 67,8 Гр (табл. 3). Полную программу химиолучевои терапии закончили 103 (97,2%) больных. Сняты с исследования, в связи с неэффективностью химиолучевои терапии и подвергнуты хирургическому лечению, трое пациентов (2,8%). У 13 (12,3%о) больных с остаточными и/или рецидивными опухолями после окончания полного курса химиолучевои терапии выполнены «спасительные операции».
После окончания курса химиолучевои терапии полный клинический эффект выявлен у 57 (53,7% ), остаточные опухоли у 46 (43,4%), локально-регионарные рецидивы в различные сроки наблюдения обнаружены у 25 (43,8%)) по отношению к больным с полным эффектом, отдаленные метастазы у 25 (23,5% ), безрецидивная выживаемость составила 32 (30,1%), соответственно (табл. 9).
Хирургическое лечение больных с неудачами после химиолучевой терапии («спасительные операции»)
С целью оказания эффективной помощи больным с неудачами лечения при опухолях головы и шеи в последнее время применяются хирургические методы, в виде так называемых «спасительных» операций, позволяющие облегчить страдания больных и увеличить продолжительность их жизни [24, 33,62,152, 154, 177,217].
Наш опыт в этом плане основывается на результатах лечения 40 (13,7%) больных с неудачами лечения, которым были выполнены «спасительные операции» после окончания химио лучевой терапии. Контингент этих больных был сформирован из 7 пациентов снятых с исследования в связи с неэффективностью лечения после половинной дозы химиолучевой терапии, 16 пациентов завершивших лечение с остаточными опухолями, преимущественно в лимфатических узлах шеи и 17 больных с рецидивами заболевания в зоне первичной опухоли и/или регионарных лимфатических узлах шеи. Больные на первом этапе получали индукционную (8 пациентов), индукционно-одновременную (19 пациентов), или одновременную (13 пациентов) химиолучевую терапию препаратами цисплатин и 5ФУ (37 пациентов) или цисплатин, 5ФУ, доцетаксел и карбоплатин (3 пациентов). Суммарные очаговые дозы у семи больных составили 40-50 Гр, у 33 пациентов — 66-72 Гр соответственно. Химиотерапия проводилась в общепринятых дозах и схемах по 2-3 цикла. Два цикла получили 33 (82,5%), три — 7 больных (17,5%). Распределение больных в зависимости от варианта химиолучевой терапии и исходной локализации опухоли в глотке представлены в таблице 20. Все больные до начала химиолучевого лечения имели III (9 больных) или IV (31 больной) стадии заболевания с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (85%), причем у 55,9% из них с символом N2 и у 14,7% — с символом N3, только у 5-ти (15%) больных регионарные лимфатические узлы клинически были интактны.
«Спасительные операции» при исходной локализации опухоли в носоглотке выполнены у 1 (2,3%) из 44 больных, при раке ротоглотки — у 13 (9,5%) из 137 больных, при раке гортаноглотки — у 26 (23,4%) из 111 больных. Таким образом, подавляющее большинство больных, которым выполнены «спасительные операции», имели исходную локализацию — опухоли в гортаноглотке (табл. 20).
Варианты «спасительных операций» после химиолучевой терапии больных раком глотки Вариантхимиолучевойтерапии Количество «спасительных операций» Виды «спасительных операций» операция Крайла фасциально-футлярное иссечение клетчатки типичные и типично-комбинированные операции
Как видно из таблицы 21, количество «спасительных операций» при втором варианте химиолучевого лечения несколько превалирует (47,5%) по сравнению с таковыми при первом и третьем вариантах химиолучевой терапии. Подавляющему большинству больных (67,5%) «спасительные операции» выполнены в зонах регионарного метастазирования. У 19 из них (47,5%) — в виде операции Крайла, у 8 (20%) — в объеме фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи. 13 больным (32,5%) выполнены комбинированные операции с одновременным иссечением клетчатки шеи. Причем у 7-ми из них (53,8%) — в связи с неэффективностью лечения после первого этапа химиолучевой терапии, у 6-ти (46,2%) по поводу рецидива заболевания после завершения радикального курса химиолучевой терапии. Двум из этих больных одновременно выполнено закрытие дефекта тканей кожной пластикой. «Спасительные операции» выполнялись в разные сроки после окончания химиолучевои терапии и, в зависимости от характера неудач (остаточная, рецидивная опухоль), они колебались от 1-2 до 25 и более месяцев. В частности, 22 (55%) больным операции были выполнены спустя 1-4 месяца, 12 (30%) — спустя 5-10 месяцев, 6-ти (15%) пациентам — спустя 22-25 месяцев после окончания химиолучевои терапии. Медиана срока возникновения роста опухоли после полного клинического эффекта составила 8,2 месяца.
Одним из важных критериев в оценке эффективности «спасительных операций», несомненно, является частота и характер послеоперационных осложнений, которые закономерно возникают после таких сложных операций. Частота и характер этих осложнений определялись, прежде всего: состоянием подлежащих тканей, распространенностью опухолевого процесса, объемом хирургического вмешательства, в частности, использованием типичных или типично-комбинированных операций с иссечением клетчатки шеи. Наиболее часто при этом наблюдались свищи, повреждение сонной артерии, некрозы тканей, оростомы, требующие использования больших реконструктивных оперативных вмешательств с целью закрытия дефектов тканей, сопровождающиеся значительным нарушением акта глотания, речи, дыхательной функции. Частота таких осложнений иногда доходит до 41-43% [18, 33, 61].
Среди 40 оперированных больных случаев летального исхода заболевания в послеоперационном периоде не отмечено ни у одного больного, хотя типичные или типично-комбинированные операции выполнены у 13 (32,5% ) пациентов. Сведения эти представлены в таблице 22. Наиболее часто при этом наблюдались фарингостомы (4), глоточные свищи (3) с последующим их закрытием дополнительными хирургическими вмешательствами (двое из 7-ми больных). Нагноите л ьные процессы в зоне послеоперационной раны наблюдались у 5-х больных после операции Крайла или фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи. Таблица 22
