Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы с. 7-36
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования с. 37-56
Глава 3. Особенности клинического течения и диагностики первично-множественного рака молочной железы с. 57-77
Глава 4. Результаты лечения больных с первично-множественным раком молочных желез с. 78-102
Заключение с. 103-125
Выводы с. 126-127
Практические рекомендации с. 128-129
Список литературы с. 130-142
- Клиническая характеристика больных и методы исследования
- Особенности клинического течения и диагностики первично-множественного рака молочной железы
- Результаты лечения больных с первично-множественным раком молочных желез
Введение к работе
Актуальность темы
В структуре онкологической заболеваемости женщин на долю рака молочной железы приходится 19,7%. По мере увеличения числа заболевших женщин раком молочной железы, повышается частота первичного поражения обеих молочных желез.
В последнее время интерес к изучению данной проблемы заметно возрос. Это связано с накоплением клинических наблюдений и экспериментальных данных об особенностях возникновения и течения различных форм первично-множественного рака молочных желез. Однако сведения этой патологии весьма противоречивы. В настоящее время дискутируется вопрос о ранней диагностике второго рака молочной железы в связи с внедрением в онкологическую практику органосохраняющих операций. Не четко определены факторы, влияющие на прогноз заболевания, знание которых необходимо для объективного выбора адекватного метода лечения.
По опубликованным данным, первично-множественные опухоли составляют от 3 до 6% от общего числа злокачественных новообразований [Кныш В.И., Ананьев B.C., 1987, Харченко В.П., Галил-Оглы ГА., 1995, Куликов Е.П., Лебедев A.M., 1998]. Отмечается тенденция к увеличению частоты первично-множественного двустороннего рака молочной железы, что связывают с улучшением системы регистрации указанной категории новообразований. Кроме того, современные достижения хирургии, развитие комбинированного и комплексного лечения позволили значительно увеличить продолжительность жизни больных, что повысило потенциальную возможность возникновения у них метахронного рака. Внедрение в клиническую практику диагностических методов с высокой разрешающей способностью, таких как УЗИ, КТ, повышает вероятность выявления полинеоплазий.
По мере нарастания заболеваемости раком молочной железы увеличивается частота первично-множественного поражения молочных желез. Среди всех первично-множественных злокачественных новообразований на долю рака молочной железы приходится, по данным разных авторов, от 9,5% [Gibel W., Bemt Н., 1962] до 23% [Куликов Е.П., Лебедев A.M., 1998]. Таким образом, особую актуальность приобретает проблема первично-множественных злокачественных опухолей молочных желез.
Раннее распознавание первично-множественного рака молочной железы позволяет применять менее сложные методы лечения; иногда органосохраняющие операции, а главное, ведет к лучшим отдаленным результатам лечения.
Выявление ранних форм рака молочной железы, рациональный выбор объема хирургического вмешательства, морфологическое подтверждение истинной распространенности процесса, установление необходимости дальнейшего лечения, проведение в жизнь комплекса реабилитационных мероприятий позволяет повысить эффективность терапии больных первично-множественным раком молочной железы.
Таким образом, актуальность углубленного исследования данной проблемы не вызывает сомнений. Данные литературы последних лет свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения возможностей диагностики и лечения ПМ РМЖ у женщин репродуктивного возраста на основе новых технологических и лечебных возможностей.
Цель исследования Улучшение результатов лечения первично-множественного рака молочной железы, за счет разработки оптимальных алгоритмов диагностики и лечения.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинического течения и диагностики первично-множественного синхронного и метахронного рака молочной железы.
-
Изучить особенности клинического течения и диагностики мультицентрического рака молочной железы.
-
Провести анализ отдаленных результатов при различных методах лечения больных ПМ РМЖ.
-
Разработать показания к проведению оптимального лечения ПМ РМЖ и мультицентрического рака молочной железы с учетом реконструктивно-пластическнх, органосохраняющих и функционально-щадящих операций.
Научная новизна. Предложены объективные критерии оценки эффективности комплексного и комбинированного лечения больных ПМ РМЖ. Впервые проанализированы результаты комплексной диагностики, предложены новые подходы к дифференциальной диагностике ПМ РМЖ. В результате исследования достоверно доказана возможность выполнения органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы.
Практическая значимость. На основании клинического материала определены особенности клинического течения ПМ РМЖ, выработан алгоритм диагностики, что особенно важно для правильной интерпретации природы множественных опухолей и выбора оптимального метода лечения.
Внедрение в практику. Разработанные методики лечения больных применяются в отделении общей онкологии ФГУ МНИОИ им. ПА. Герцена Росмедтехнологий.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на межотделенческой конференции ФГУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена» 21 мая 2009 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения
Клиническая характеристика больных и методы исследования
В МНИОИ им. П.А. Герцена с 1990 по 2003 год пролечены 4.270 больных раком молочной железы, из них 349 больных первично-множественным раком молочной железы: 200 больных мультицентрическим раком молочной железы и 149 больных двусторонним раком молочных желез (из них — 90 больных метахронным, 59 — синхронным раком). В основу работы положен ретроспективный и проспективный анализ результатов диагностики и лечения данных групп больных.
Больные с IV стадией рака молочной железы в исследование не включались, так как прогноз у данной категории больных определялся количеством и локализацией отдаленных метастазов.
Мультицентрическии рак - наличие двух или более злокачественных опухолей в пределах одной молочной железы, выявляемых клинически, рентгенологически, морфологически.
К синхронным принято относить те опухоли, которые выявлены одновременно или с интервалом между первой и второй опухолью в пределах б мес.
К метахронным относятся те опухоли, которые выявлены последовательно через 6 мес. и более.
Частота мультицентрического рака составила 4,7%, частота двустороннего поражения составила 3,5%, из них: синхронный рак — 1,4%, метахронный рак -2,1%. Овариально-менструальная функция была сохранена у 111 больных (55,5%). В менопаузе находились 89 больных (44,5%) из них: менопауза 10 лет - у 47 (23,5%), менопауза 10 лет — у 42 (21%) больных.
Стадирование процесса производили в соответствии с Международной классификацией злокачественных опухолей (классификация по TNM 1997 г.)
По размерам наибольшего из опухолевых узлов больные распределились следующим образом: опухоль 2 см выявлена у 83 больных (41,5%), от 2 до 5 см - у 110 (55%), более 5 см - у 7 (3,5%) больных.
По данным литературы, в возникновении и развитии первично-множественного рака молочной железы играют немаловажную роль наследственные факторы. В нашем исследовании у больных мультицентрическим раком молочной железы: рак молочной железы у родственников отмечен у 46 больных (23%), злокачественные опухоли других локализаций - у 114 (57%).
Изучение морфологического строения опухолевых узлов (на основании первичных гистологических заключений) показало следующее: инфильтративный рак в каждом из опухолевых узлов выявлен у 194 больных (97%), у 6 (3%) - сочетание инфильтративного рака с очагами карциномы in situ. У 159 (82%) больных с инфильтративным ростом каждой из опухолей, все узлы имели одинаковую гистологическую форму, у 35 (18,0%о) -различную. У 63 больных (77,8%) в окружающей ткани обнаружена фиброзно-железистая мастопатия, у 19 (30%) больных — ее пролиферативная форма.
Метастазы в лимфатических узлах при мультицентрическом раке молочной железы выявлены у 117 (58,5%) больных. С увеличением количества опухолевых узлов в молочной железе и их размера увеличивалась и частота регионарного метастазирования.
Как видно из таблицы 3, радикальные мастэктомии были выполнены 104 больным (52%), органосохраняющие и реконструктивно-пластические — 96 больным (48%). Выполнение операций такого объема при мультицентрическом раке молочной железы объясним тем, что мультицентрический рост опухоли, в большинстве случаев, был выявлен у этих больных только при морфологическом исследовании удаленного препарата.
Неоадъювантная лучевая терапия проведена 33 больным (16,5%), химиотерапия - 8 (4%), химио-лучевое лечение — 3 (1,5%) больным. Адъювантная лучевая терапия проведена 77 больным (38,5%), химиотерапия - 7 (3,5%), химио-лучевое лечение - 98 (49%) больным. Гормонотерапию получили 83 пациентки (41,5%).
Возраст пациентов с первично-множественным синхронным раком колебался от 31 лет до 86 лет, в среднем составив 55,7 ± 1,7 лет.
У больных с двусторонним синхронным раком молочных желез овариально-менструальная функция была сохранена у 18 (30,5%), в менопаузе находились 41 (69,5%) больная.
В нашем материале у больных с двусторонним синхронным раком молочной железы, рак молочной железы у родственников выявлен у 5 (8,5%), злокачественные опухоли других локализаций - 7 (11,9%) больных.
Из 59 больных двусторонним синхронным раком опухоли были выявлены одновременно у 47 (79,7%), у 12 (20,3% ) опухоль в контрлатеральной молочной железе была выявлена в срок от 1 до 8 месяцев после лечения первой.
Особенности клинического течения и диагностики первично-множественного рака молочной железы
Анализ клинических проявлений мультицентрического рака молочной железы позволил выявить следующие особенности: у 153 больных (76,5%) опухоли располагались в одном квадранте молочной железы, у 42 (21%) — в двух квадрантах и у 5 больных (2,5%) были поражены 3 и более квадрантов молочной железы.
Важной особенностью мультицентрического роста является метастазирование в регионарные лимфатические узлы. Локализация опухолей в квадрантах, дренируемых разными лимфатическими коллекторами, предполагает расширение диапазона метастазирования.
Метастазы в лимфатических узлах при мультицентрическом раке молочной железы выявлены у 117 (58,5%) больных. Частота регионарных метастазов в зависимости от количества опухолевых узлов представлена в таблице 11. Таблица №11. Частота регионарных метастазов в зависимости от количества опухолевых узлов.
С увеличением количества узлов опухоли в молочной железе увеличивалась и частота регионарного метастазирования: если из 124 больных с двумя опухолевыми узлами метастазы в лимфатических узлах отмечены у 65 (52,4%), то из 23 больных с более, чем тремя опухолями, метастазы в лимфатических узлах выявлены у 16 (70,0%).
Таким образом, при мультицентрическом раке молочной железы на процесс регионарного метастазирования оказывают влияние количество опухолей в молочной железе и распространенность опухоли, определенная по категории «Т». Для подтверждения мультицентрической природы опухолевого процесса в молочной железе важное значение имеет морфологическое исследование. Это связано с тем, что клинико-инструментальные методы исследования не всегда позволяют окончательно установить природу поражения. Морфологическое исследование препарата удаленной молочной железы или ее части, клетчатки регионарных зон с лимфатическими узлами, дает возможность определить гистологическую форму опухоли, тип ее роста, состояние окружающей ткани, распространенность опухоли в молочной железе и регионарных лимфатических узлах.
С редкими формами рака молочной железы в нашем исследовании чаще сочетался инфильтративный протоковый рак (20%).
В группе из 6 больных с сочетанием инвазивной опухоли и множественных очагов неинвазивного рака инфильтративный дольковый рак с множественными очагами дольковой карциномы in situ выявлен у 4 больных (66,6%). Неинвазивный протоковый рак в данной группе выявлен у 1 больной, сочетание неинвазивного протокового и долькового рака — у 1 пациентки. Сочетание очагов неинвазивного рака с солитарным узлом опухоли, скорее всего, является первым этапом в формировании двух и более узлов.
Исследование окружающей ткани молочной железы, на фоне которой развился мультицентрический рак, было выполнено 81 больной. У 63 больной (77,8%) обнаружена фиброзно-железистая мастопатия, у 19 (30%) больных — ее пролиферативная форма.
В результате проведенного исследования можно сделать заключение, что клинические проявления мультицентрического рака многообразны, клиническое течение определяется наличием нескольких опухолевых узлов в одном органе, а так же расширением диапазона метастазирования, что приводит к ухудшению прогноза. Анализ морфологического строения опухолевых узлов выявил преобладание инфильтративного протокового рака (59,1%). Инфильтративный дольковый рак выявлен в 18,2% случаях, редкие формы рака молочной железы — в 4,5% случаях. 3.2. Особенности клинического течения двустороннего синхронного рака молочных желез.
При изучении особенностей клинического течения двустороннего рака молочных желез мы рассматривали следующие критерии: возраст, менструальная функция, локализация опухоли в молочной железе, распространенность процесса, длительность интервала.
Анализ клинических проявлений при двустороннем синхронном раке молочных желез позволил выявить следующие особенности: возраст пациентов с первично-множественным синхронным раком колебался от 32 лет до 86 лет, в среднем составив 55,7 ±1,7 лет.
Одинаковая стадия заболевания в двух молочных железах была выявлена у 20 (34%) из 59 больных, в том числе 1 стадия у 5 (8,5%), 2А - у 6 (10,2%), 2Б - у 2 (3,4%), ЗА - у 4 (6,8%), ЗБ - у 3 (5,1%). У остальных 39 (66,0%) стадия была разной. Сочетание начальных (1 и ПА) стадий рака в обеих молочных железах выявлено у 16 (27,1%) больных. У остальных 43 (72,9%) имел место местно-распространенный рак ПБ, ША, ШБ стадий в одной железе, который сочетался с опухолевым процессом такой распространенности в другой у 21 (35,5%)больной или начальных I и ПА стадий - у 22 (37,2%). Таким образом, в наших наблюдениях чаще диагностировали двусторонний синхронный рак молочных желез разных стадий, причем у значительной части больных (у 43 из 59) в другой железе преобладал рак распространенных стадий.
У 47 (79,7%о) больных двусторонним синхронным раком опухоли были выявлены одновременно, у 12 (20,3%) опухоль в контрлатеральной молочной железе была выявлена в срок от 1 до 8 месяцев после лечения первой. Возможно, это связано с тем, что опухоль в контрлатеральной молочной железе уже существовала на момент начала лечения первого рака, но не была своевременно выявлена. Анализ локализации опухолей в молочных железах при синхронном раке выявил следующие особенности: симметричное расположение опухолей выявлено лишь у 17 больных (28,8%) (таблица 15).
В большинстве случаев, у 40 больных (67,8%) опухоли локализовались в наружных и верхних квадрантах и лишь у 19 (32,2%) больных во внутренних.
Метастазы в регионарных лимфатических узлах при двустроннем синхронном раке были выявлены у 45 больных (76,3%). Метастазы в регионарных лимфатических узлах были выявлены с одной стороны у 23 (39,0%) больных, с двух сторон - у 22 (37,3%) больных. При двустороннем регионарном метастазировании уровень поражения был одинаковым у 13 (22,0%), разным - у 9 (15,2%) больных.
Результаты лечения больных с первично-множественным раком молочных желез
Безусловно, основным вопросом в лечении мультицентрического рака молочной железы остается возможность выполнения органосохраняющих и реконструктивно-пластических операций при данной патологии.
По методам терапии больные мультицентрическим раком молочной железы распределились следующим образом: только хирургическое лечение получили 8 (4,0%) больных, комбинированное — 73 (36,5%) больные, комплексное - 119 (59,5%) больных (таблица 23).
Хирургическое лечение было выполнено всем больным этой группы. Органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции выполнены 96 больным (48%). Радикальная резекция - у 58 (29%) больных, субтотальная радикальная резекция - 23 (11,5%), подкожная мастэктомия - у 15 (7,5%) больных. Радикальная мастэктомия по Холстеду выполнена у 1 (0,5%) больной, радикальная мастэктомия по Пейти — у 2 (1,0%), мастэктомия по Пирогову - у 4 (2,0%) и радикальная мастэктомия по Маддену — у 97 (48,5%) больных.
Как было отмечено ранее, выполнение операций такого объема было обусловлено тем, что операции выполнялись больным с начальными стадиями рака молочной железы, а мультицентрический характер роста опухоли был выявлен только при морфологическом исследовании удаленного препарата.
Неоадъювантная лучевая терапия проведена 33 больным (16,5%), химиотерапия — 8 (4%), химио-лучевое лечение — 3 (1,5%) больным. Адъювантная лучевая терапия проведена 77 больным (38,5%), химиотерапия - 7 (3,5%), химио-лучевое лечение — 98 (49%) больным. Гормонотерапию получили 83 пациентки (41,5%).
В силу социальных, экономических, временных факторов, а также возраста больных на момент обращения в МНИОИ им. П.А.Герцена в течение 5 лет после операции прослежены 162 пациентки. 3-летняя общая выживаемость составила 95,6±1,6%, безрецидивная -83,3±2,9%. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость на данном сроке составила 85,2±2,8% и 76,0±3,4%, соответственно. Местные рецидивы возникли у 9 больных (5,6%), в среднем, через 51,7±5,7 месяцев.
Отдаленные метастазы возникли у 32 больных (20,0%), в среднем, через Трех- и пятилетняя выживаемость при 1 стадии (T1N0M0) составила 100% и 91,0± 8,6%, при ПА стадии (T0-2N0-1M0) - 96,0±2,7% и 90,0±4,2%, при ПБ стадии (T2-3N0-1M0) - 94,1±4,0% и 91,0±4,9%, при ША стадии (T1-3N1-2М0) - 94,6±3,0% и 80,0±5,6%, при ШБ стадии (T3-4N1-2M0) - 90,0±9,5% и 50,0±15,8%. Безрецидивная трех- и пятилетняя выживаемость при этих стадиях составила: 91,0± 8,6%и 82,0±11,5%, 86,0±4,9% и 76,0±6,0%, 82,3± 6,5% и 82,0±6,6%, 85,7±4,6% и 74,0±6,2%, 50,0±15,8% и 40,0±15,4%, соответственно. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость оказалась достоверно хуже, чем при трехлетнем наблюдении (р 0,001).
После 5-летнего срока выживаемость ухудшалась в основном у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах. В нашем исследовании мы провели анализ выживаемости больных с мультицентрическим раком в зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов (таблица 26).
Как видно из таблицы, 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость достоверно снижалась в зависимости от состояния регионарных лимфатическихузлов. Так если, при N0 общая и безрецидивная выживаемость составила 94,2±2,8% и 81,2±4,7%,соответственно, то при N2 она составила 70,7±6,9% и 67,4±7,1%, соответственно (р 0,005).
В нашем исследовании мы провели анализ отдаленных результатов лечения больных с мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от основных методов лечения и их сочетаний. Поскольку лечение больным с мультицентрическим раком проводилось с учетом распространенности процесса, исследование выживаемости в зависимости от видов лечения мы проводили по стадиям (таблица 27). В нашем исследовании мы объединили больных с I и ПА стадиями, а также больных с IIIА и ШБ стадиями, так как в этих группах было малое число наблюдений, а подходы лечения практически не отличались у этих групп больных.
5-летняя5 выживаемость при 1 и ПА стадиях (T1-2N0-1M0) после хирургического лечения составила 75±15,3%, после комбинированного — 92,0±4,5%, после комплексного - 93,0±6,8%; при 2Б стадии (T2-3N0-1M0) -хирургическое -0, комбинированное - 84,6±810% и комплексное - 91,3±5,9%; при ЗА и ЗБ стадиях (T2-4N1-2M0) — хирургическое — 0, комбинированное — 66,6±19,2% и комплексное - 76,9±5,8%. Анализ проведенных данных показал, что показатели выживаемости у больных получавших комплексное лечение были лучше.
Как уже говорилось ранее, вопрос о выборе объема оперативного вмешательства при мультицентрическом раке молочной железы остается дисскутабельным. В нашем исследовании мы провели анализ выживаемости больных мультицентрическим раком в зависимости от объема оперативного вмешательства на молочной железе.
