Введение к работе
Актуальность проблемы.
По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тысяч новых случаев рака яичников, от которого умирает более 100 000 женщин (American Cancer Society Statistics 2006). Ввиду крайне агрессивного течения рака яичников, обнаружение начальных форм остается скорее исключением, чем правилом. По данным различных авторов, III—IV стадия заболевания устанавливается приблизительно у 60-70 % больных. Несмотря на усилия учёных и клиницистов, 5-летняя выживаемость за последние 35-40 лет существенно не изменилась и не превышает 30% для всех стадий.
В связи с недостаточной изученностью этиологии и патогенеза рака яичников, крайне затруднительным оказывается поиск ответа на вопрос о разнообразном и, на первый взгляд, непредсказуемом клиническом течении сходных по степени распространении и морфологическому строению опухолей. Одним из возможных путей решения этой задачи может стать изучение молекулярно-генетических характеристик рака яичников.
Химиотерапия в лечении рака яичников применяется уже более 40 лет, постоянно развивается и совершенствуется. Некоторое улучшение результатов лечения произошло после появления в клинической практике в начале 1980-х годов препаратов платины. Следует отметить, что во многих онкологических диспансерах России в лечении больных раком яичников продолжают использоваться такие препараты, как фторурацил, метотрексат, циклофосфан и др. При этом, отдаленные результаты лечения этих больных оказываются сопоставимыми с данными о 5-летней выживаемости, достигнутой в крупных онкологических центрах страны при применении современных схем химиотерапии на основе таксола и/или цисплатины (Чиссов В.И., 2002). Следовательно, можно предположить, что опухоли
4 яичников могут, в одном случае, оказаться чувствительными к препаратам платины или таксола, а в другом, - к лечению, например, 5-фторурацилом.
Микросателлитная нестабильность (RER+ фенотип) - молекулярно-генетический феномен, открытый в 1993 г. M.Perucci и отражающий дефект т.н. mismatch репарации ДНК.
RER+ фенотип наиболее характерен для злокачественных опухолей
толстой кишки - при данной локализации он наблюдается примерно в 15%
случаев. Несколько реже микросателлитная нестабильность выявляется при
новообразованиях эндометрия, яичника, головного мозга и т.д. В
литературе встречаются единичные публикации, посвященные изучению феномена микросателлитной нестабильности в опухолях яичников. Данные о частоте ее встречаемости, клинико-морфологических особенностях опухолей, прогностическом значении отрывочны и противоречивы. Кроме того, в ряде работ, касающихся пациентов с опухолями толстой кишки, было установлено, что микросателлитная нестабильность может свидетельствовать о необычно высокой чувствительности опухоли к препаратам фторпиримидинового рада. Если подобная закономерность подтвердится при опухолях яичников, то тест на RER фенотип может оказаться весьма полезным для выбора оптимальной схемы лечения.
Стремление изучить биологические и клинические особенности больных и развивающихся у них опухолей яичников с феноменом микросателлитной нестабильности и попытаться на этом основании индивидуализировать планирование химиотерапевтического лечения послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования.
Оценить встречаемость и клинико-биологическое значение
микросателлитной нестабильности при раке яичников.
5 Задачи исследования.
Установить частоту и клинико-морфологические особенности наследственного рака яичников.
Сопоставить клинико-морфологические особенности опухоли с положительным и отрицательным тестами на микросателлитную нестабильность.
4. Сравнить по критериям ВОЗ ближайшие и отдаленные результаты применения различных схем химиотерапии (на основе 5-фторурацила и цисплатины) в лечении больных наследственным и спорадическим раком яичников I-IV стадии.
4. Изучить возможность изменения чувствительности опухоли к 5-
фторурацилу после проведенного комбинированного лечения и повторных
циторедуктивных операций.
5. Оценить перспективность и целесообразность применения упомянутого
теста для индивидуализации лечения больных раком яичников.
Научная новизна.
В работе впервые в России оценена частота и клинико-биологическое значение микросателлитной нестабильности в опухоли яичников, а также возможность применения теста на микросателлитную нестабильность как критерия чувствительности опухоли к лечению фторпиримидинами.
Практическое значение.
В работе впервые обоснована возможность индивидуализации планирования первой и последующих линий химиотерапии рака яичников на основании выявления характерных клинических признаков наследственного рака яичников и результатов морфологического исследования опухоли, а также определения молекулярно-генетических маркеров чувствительности к различным химиопрепаратам.
6 При широком внедрении предложенных методик в практику здравоохранения правомочно ожидать повышения выживаемости в этой наиболее сложной категории онкогинекологических больных.
Апробация диссертации. Результаты работы представлены:
на Научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака» (г. Псков, 16-17 сентября 2004 г.);
на научно-практической конференции «Онкология: достижения и
перспективы», посвященной 60-летию Санкт-Петербургского
Государственного учреждения «Городской клинический онкологический диспансер» (г. Санкт-Петербург, 8 сентября 2006 г.).
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова.
Положения, выносимые на защиту.
Микросателлитная нестабильность выявляется у 4% больных раком яичников.
Для пациенток с микросателлитной нестабильностью в опухолях яичников характерен молодой возраст, отсутствие выраженных изменений в энергетическом и репродуктивном гомеостатах. При морфологическом исследовании у всех этих больных выявляются серозные аденокарциномы низкой степени дифференцировки.
Больные с микросателлитной нестабильностью демонстрируют высокую чувствительность к химиотерапии с 5-фторурацилом.
Не выявлено появления микросателлитной нестабильности и, как следствие, чувствительности опухоли к 5-фторурацилу после платиновой химиотерапии и повторных циторедуктивных операций.
У больных раком яичников наблюдается стабильно высокая, не зависящая от эндокринно-обменного статуса и клинико-морфологических характеристик опухоли, чувствительность к препаратам платины.
Установлена высокая, сопоставимая с препаратами платины, чувствительность опухолей яичников к схемам химиотерапии с 5-фторурацилом у больных молодого возраста, с отягощенной наследственностью, полинеоплазиями, а также с разнообразными нарушениями в репродуктивном гомеостате. Морфологически эти опухоли чаще представлены высокодифференцированной эндометриоидной или мезонефроидной аденокарциномой начальных стадий.
При выборе схем химиотерапии больных раком яичников, наряду с определением феномена микросателлитной нестабильности и мутаций гена BRCA1 (чувствительность к цисплатине), целесообразно использовать молекулярно-генетические маркеры чувствительности (DPD.TS, ERCC1).
Объем и структура диссертации.
Похожие диссертации на Микросателлитная нестабильность в опухолях яичников: частота и клинико-морфологические особенности
