Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Лимфома яичника 16
1.2. Лимфома тела матки 20
1.3. Лимфома шейки матки 23
1.4. Лимфома влагалища 25
1.5. Лимфома молочной железы 27
Глава II. Материалы и методы исследования, общая характеристика больных 31
1. Материалы и методы 31
2. Характеристика больных 39
Глава III. Клинико-морфологические особенности неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы 47
Глава IV. Ошибки лечебной тактики неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы 62
Глава V. Анализ непосредственных результатов терапии первой линии неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы 68
Глава VI. Выживаемость больных неходжкинскими лимфомами женской репродуктивной системы 76
Заключение 83
Выводы 102
Список литературы 104
- Лимфома яичника
- Материалы и методы
- Клинико-морфологические особенности неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы
- Ошибки лечебной тактики неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы
Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время проблема неходжкинских лимфом (НХЛ) является одной из наиболее актуальных в клинической онкогематологии. Гетерогенность неходжкинских лимфом по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу обоснованно привлекает внимание [2]. В последние годы характерной особенностью эпидемиологии НХЛ в западных странах и в России является неуклонный рост заболеваемости. На долю НХЛ приходится 4% регистрируемых в течение года опухолей у мужчин и 3% - у женщин, при этом НХЛ являются причиной около 3% случаев смерти от новообразований в Западных странах [75]. Риск заболевания увеличивается с возрастом и достигает своего пика к 60-65 годам. Значительно увеличилось число случаев НХЛ в течение последних 20 лет, особенно в США, Европе, Австралии [78]. В США в 2006 г. зарегистрировано 53900 новых случаев лимфомы и 24400 случаев смерти, при этом заболеваемость среди белого населения на 35% выше, чем среди чёрного [44]. Опубликованные сводки в США свидетельствуют о 55% 5-летней выживаемости больных НХЛ, диагноз у которых был поставлен в 1993-1998 гг. Этот же показатель в Европе составил 49%. Наиболее высокие показатели 5-летней выживаемости отмечаются в детском возрасте и достигают 74% в Европе и 72% в США [87,130].
В России в 2006 году выявлено 6243 новых случая НХЛ. Заболеваемость НХЛ в 2006 году составила 2,5% от всей онкологической заболеваемости, а смертность - 2,2% от всей онкологической смертности [4].
В настоящее время этиология НХЛ окончательно не изучена. Существуют различные этиологические факторы, влияющие на заболеваемость. Известно, что иммунодефицитные состояния разной природы могут выступать в качестве фактора риска развития НХЛ. Доказано, что НХЛ являются наи-
более частым видом опухолей у лиц, страдающих атаксией-телеангиэктазией или синдромом Висконт-Олдриджа, а также выявляются у детей с X-ассоциированным лимфопролиферативным синдромом [166]. Вирус Эп-штейна-Барр (EBV) может быть важным фактором риска в случае лимфомы Бёркитта. Дефекты иммунитета, такие как дисбаланс выработки цитокинов, а также генетические нарушения реарранжировки иммуноглобулинов В- и Т-клеточных рецепторов вносят вклад в лимфомагенез [25]. Пациентов, подвергавшихся иммуносупрессивной терапии в связи с трансплантацией органов, отличает увеличение риска развития НХЛ в 30-50 раз. У ВИЧ - инфицированных людей заболеваемость НХЛ в 100 раз превышает таковую в общей популяции. Наиболее часто у этих пациентов встречаются НХЛ В-клеточной природы, преимущественно крупноклеточные лимфомы и лимфомы Бёркитта. Другие инфекционные агенты также могут служить факторами повышенного риска развития НХЛ; это касается лимфоцитарного вируса типа I (HTLV-I), Helicobacter pilory и других. HTLV-I относится к группе ретровирусов и имеет эпидемическое распространение в южной Японии и странах Карибского бассейна [45]. Хроническое инфицирование Helicobacter pilory связано с 6-кратным увеличением риска возникновения лимфомы MALT-типа [168]. В ряде работ показано, что существует взаимосвязь между уровнем риска развития НХЛ и воздействием на организм пестицидов и гербицидов в процессе производственной деятельности [54]. Swerdllow A.J., изучая риск развития метахронных опухолей у пациентов, страдающих НХЛ, отмечает увеличение частоты НХЛ среди женщин, получавших лечение по поводу рака яичников [150].
На основании изложенного можно сделать вывод, что повышенный риск развития НХЛ в немалой степени связан с иммунодефицитом и хронической антигенной стимуляцией. Тем не менее, в большинстве случаев возникновение НХЛ не представляется возможным объяснить воздействием тех или иных известных этиологических факторов.
По данным мировой статистики наиболее часто выявляются НХЛ В-клеточного происхождения (более 80%), а среди них диффузная крупноклеточная и фолликулярная лимфомы. Другие варианты диагностируются значительно реже [2].
В большинстве случаев НХЛ дебютируют поражением периферических лимфатических узлов, но в последнее время значительно увеличилось количество экстранодальных лимфом, среди которых особое место занимают НХЛ женской репродуктивной системы (ЖРС). Клиника поражения органов репродуктивной системы лимфомами у большинства пациенток обусловлена локализацией опухолевых очагов и, как правило, не отличается от таковой при опухолях другого гистогенеза. При отсутствии вовлечения лимфатических узлов и клинической симптоматики наличие лимфомы зачастую и не подозревается.
В литературе большинство сообщений представляет собой немногочисленные описания различных клинических проявлений той или иной локализации лимфом репродуктивной системы у женщин, у которых диагноз не был установлен своевременно, поэтому лечение имеет эмпирическую основу. На сегодняшний день не существует единой обоснованной лечебной тактики НХЛ этой локализации.
При изучении НХЛ ЖРС возникает ряд вопросов о структуре и морфологических особенностях как первичных, так и вторичных поражений ЖРС.
Довольно часто трудно определить было ли развитие опухоли в том или ином органе первичным, или это явилось результатом метастатического распространения процесса из нодального очага [171]. Например, у женщин при неходжкинских лимфомах по данным разных авторов в 25% бывают вовлечены яичники [24,138,100], однако в большинстве случаев это наблюдается при генерализованной форме заболевания, и трудно судить о том, являлись ли придатки первичным экстранодальным опухолевым очагом.
Частота первичного поражения органов ЖРС неодинакова. В целом, эта патология относится к раритетным: По литературным данным частота
первичных лимфом шейки матки составляет 0,6%, а поражение тела матки является ещё более редким [28,87,54]. В исследовании, проведённом Freeman J., было выявлено лишь три случая первичной НХЛ шейки матки среди 1467 пациенток с экстранодальными НХЛ; за последние 25 лет в литературе описано около 60 таких наблюдений [139,42,4,166[. НХЛ влагалища также недостаточно изучены вследствие редкой частоты их встречаемости. В мире не существует целенаправленных исследований этой патологии, встречаются лишь описания отдельных случаев [10,51,171,2]. Вовлечение репродуктивной системы возможно и на этапе диссеминации исходно не экстранодальных НХЛ (вторичное поражение).
Лимфома молочной железы, является ли она дебютом заболевания или манифестацией системного поражения, также остаётся редкой патологией. По данным литературы первичная лимфома молочной железы составляет 0,04% всех опухолей данной локализации, менее 1% всех неходжкинских лимфом и 1,7% экстранодальных лимфом [165,81,24,10,168,150]. Вторичное поражение молочной железы при НХЛ ещё менее изучено, хотя частота встречаемости составляет около 17% среди всех метастатических опухолей данной локализации [165,12,136,146,49, 18,6].
Основным условием для правильного и своевременного выявления первичных НХЛ органов репродуктивной системы у женщин является настороженность врача, использование широкого спектра диагностических методов (от простых неинвазивных до эксплоративной лапаротомии), что позволяет расширить возможности своевременной диагностики, определить вероятную распространённость процесса и выбрать адекватный метод лечебного воздействия. Своевременная верификация и дифференциальная диагностика НХЛ с другими новообразованиями основывается на данных биопсии с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием.
Нередко опухоль является интраоперационной находкой. Сложность дооперационной диагностики обусловила накопление определённого опыта
использования хирургического лечения лимфом у женщин [121,156]. Существует мнение отдельных исследователей о возможности излечения больных этим способом при локальных первичных НХЛ ЖРС у женщин. С другой стороны, в литературе отсутствуют сведения об эффективности и целесообразности использования данного метода лечения при НХЛ различных отделов репродуктивной системы. Несмотря на широкое использование химиотерапии при лимфомах ЖРС, не существует достаточных данных о чувствительности НХЛ, локализующихся в различных отделах репродуктивной системы, первичной и вторичной НХЛ к лекарственному воздействию, не решены вопросы эффективности различных режимов.
Своевременная диагностика и адекватная терапия НХЛ репродуктивной системы женщин остаётся во многом сложной и недостаточно изученной проблемой онкогематологии и онкогинекологиии. В связи с этим детальный анализ клинических наблюдений НХЛ ЖРС позволит изучить особенности диагностики, лечения и оценить прогноз больных НХЛ ЖРС.
Цель исследования
Цель исследования - изучение особенностей клинического течения, диагностики, прогноза и лечения, первичных и вторичных неходжкинских лимфом репродуктивной системы у женщин.
Задачи исследования
Изучение клинических особенностей первичного и вторичного поражения органов женской репродуктивной системы при НХЛ.
Определение морфоиммунологической структуры первичных и вторичных НХЛ женской репродуктивной системы.
Анализ закономерностей течения первичных и вторичных НХЛ репродуктивной системы у женщин.
Изучение эффективности терапии первой линии первичных НХЛ органов женской репродуктивной системы
Изучение отдалённых результатов терапии НХЛ репродуктивной системы у женщин.
Научная новизна
Впервые в нашей стране изучены различные аспекты диагностики и течения неходжкинских лимфом органов репродуктивной системы у женщин. Подробно представлена клиническая характеристика и морфоиммуно-логическая структура НХЛ ЖРС, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими опухолями данной локализации. На основании исследования редкого материала продемонстрированы особенности течения, принципы терапии и определён прогноз НХЛ при первичном и вторичном поражении репродуктивной системы женщин.
Материалы и методы исследования
Для решения задач исследования нами были проанализированы исходные характеристики и течение заболевания 40 больных НХЛ, наблюдавшихся в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1989 по 2006 гг. Все опухолевые поражения органов репродуктивной системы у женщин были разделены на первичные - 21 пациентка (52,5%) и вторичные - 19 пациенток (47,5%). Полученные данные позволили выработать единые принципы диагностики НХЛ ЖРС. Результат единого анализа с учётом морфоиммунологи-ческих особенностей и клинического течения первичных и вторичных НХЛ репродуктивной системы у женщин будет положен в основу прогнозирования течения и выработки лечебной тактики с учётом индивидуальных особенностей заболевания, способствуя повышению эффективности терапии.
Лимфома яичника
Поражение органов репродуктивной системы у женщин при НХЛ является редким вариантом болезни во всём мире. В связи с трудностями своевременной диагностики из-за особенностей клинического течения, позднего появления симптомов заболевания - выявленные случаи лимфом ЖРС имеют особую ценность. Лимфомы любого отдела генитального тракта являются раритетными, но среди них чаще всего в патологический процесс вовлекаются придатки [100,109]. Несмотря на своеобразное лидерство, НХЛ яичника остаётся редкой первичной экстранодальной лимфомой.
Возникновение лимфомы яичника возможно в любом возрасте, но по мнению большинства авторов пик приходится на 40-50 лет [35,44,64, 109]. Женщины обращаются к гинекологу с жалобами на боли внизу живота, учащённое мочеиспускание, появление кровянистых ациклических выделений из половых путей. В исследовании Rotmensch J. А., включавшем 20 больных, и Fox Н. 1., включавшем 34 пациентки с лимфомами яичника, опухоль являлась интраоперационной находкой в 2/3 случаев (65%) [139,64,44,144].
Морфологические варианты НХЛ яичника в 59% представлены диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВККЛ), в 27% лимфомой Бёркитта, в 15% фолликулярной лимфомой [125]. Но если при лимфоме Бёркитта яичники вовлекаются в опухолевый процесс при генерализации болезни, то первичные лимфомы яичника чаще возникают при ДВКЛ и фолликулярной лимфоме.
В исследовании, проведённом ученными Стендфорского универитета совместно с MDA онкологическим центром (Houston, Texas), высказано предположение, что патогенез первичной НХЛ яичника связан с хроническим воспалением в анамнезе, которое предрасполагает к развитию НХЛ, аналогично В-клеточной лимфоме MALT-типа, возникающей в желудоке при длительной стимуляции Н.руїогі-инфекции [109]. Мнение авторов основано на небольшом количестве наблюдений - семь случаев первичных НХЛ яичника, при которых, однако, отсутствуют клинические или гистологические доказательства воспаления. В литературе встречаются и обсуждаются описания анапластической крупноклеточной лимфомы яичника с наличием отдельных рассеянных плазматических клеток и эозинофилов в стенках эн-дометриоидных кист [21], но это по нашему мнению, также не является доказательством роли хронического воспаления в патогенезе этих опухолей. Существуют предположения и о том, что некоторые лимфомы могут экс-прессировать рецепторы эстрогенов и прогестерона. Monterosso V.F. в двух случаях у больных НХЛ яичника, подтвердил наличие в опухолевой ткани рецепторов эстрогена и прогестерона, однако это не может пролить свет на патогенез данных опухолей [119,117]. В настоящее время не установлены особенности патогенеза первичных НХЛ яичника.
Микроскопически первичная НХЛ яичника характеризуется склонностью к трабекулярному, островковому и хордовому типу роста, встречается фолликулоподобный вариант. Опухолевые клетки, инфильтрируя фолликулы яичника, облитерируют прилежащие ткани. Лимфома яичников редко сопровождается стромальной лютеинизацией [117].
Сложность правильной диагностики первичных НХЛ яичника диктует необходимость дифференцировать процесс с опухолями другого гистогенеза, в частности с дисгерминогенной опухолью, так как крупные неровные клетки этого варианта опухоли, чаше всего принимают за НХЛ. Кроме того, необходимо осуществление дифференциальной диагностики с недифференцированной карциномой, мелкоклеточной карциномой гиперкальциемиче-ского типа, метастатическим поражением при раке молочной железы и гра-нулоцитарной саркомой яичника [170].
Редкость патологии объясняет тот факт, что в терапии первичных НХЛ яичника отсутствуют стандарты. В литературе существуют описания отдельных наблюдений с разными терапевтическими подходами. Так, Pala-dugu R.R., описывая 38 случаев первичных НХЛ яичника, подчёркивает незначительную продолжительность жизни пациенток после овариоэктомии как изолированного варианта хирургического лечения [126]. Skodras G., описывая 14 больных первичными НХЛ яичника, отмечает, что максимальные показатели общей выживаемости (9-10лет) были достигнуты у пациенток, в комплексное лечение которых, наряду с диагностическим хирургическим и химиотерапевтическим был включён лучевой этап [144]. В другом исследо вании, включавшем 42 пациентки первичной лимфомой яичника, которым проводились различные варианты комплексной терапии, показаны результаты 2-летней и 5-летней общей выживаемости, которая составила 42% и 24% соответственно [94].
Анализируя случаи вторичных лимфом яичника, представленные в мировой литературе, следует отметить разброс в возрастном диапазоне больных от 16 до 74 лет. При вторичной лимфоме яичника в 25% случаев поражение редко проявляется клинически, и в большинстве случаев является компонентом интраабдоминального генерализованного процесса [24,85,100, 138,139]. При вторичном вовлечении придатков, так же как и при первичном, отсутствуют характерные клинические особенности заболевания. Может выявляться поражение парааортальных лимфатических узлов, брюшины, фаллопиевых труб, матки, наличие асцита или кровотечения из распадающихся опухолевых узлов и целый ряд других симптомов, не позволяющих выделить специфичные для НХЛ жалобы у больных [126].
Среди гистологических вариантов отмечается преобладание высокоагрессивных типов лимфом: диффузной В-крупноклеточной лимфомы (57%) и лимфомы Бёркитта (29%). В отличие от первичного поражения случаи индо-лентных лимфом не описаны [24,134,84,118,124]. Существует ряд стран, эндемичных для агрессивных вариантов лимфом, в частности для лимфомы Бёркитта. У пациенток в этих районах при манифестации заболевания в 30% случаев выявляется увеличение одного или обоих яичников на фоне генерализации процесса [59,73,36].
По данным литературы с учётом клинической картины дифференциальный диагноз вторичных лимфом яичника необходимо проводить с опухолью тонкой и толстой кишки, забрюшинной опухолью, в случае осложнения лимфомы, требующим неотложной хирургической помощи с прободной язвой луковицы двенадцатиперстной кишки, аппендицитом и пельвиоперитонитом [24,84,118]. Изучение случаев вторичных НХЛ яичника, представленных лимфо-мой Бёркитта, показало, что в результате выполненного хирургического лечения в сочетании с химио- или лучевой терапией показатели общей выживаемости варьируют от 1 года до 3-х лет [161,111,55,159]. Применение ан-трациклиновых схем, как единственного вида лечения может сохранить гормональную функцию яичника, но при ДВКЛ всё же рекомендуется проведение комбинированной химиолучевой терапии, без включения хирургического этапа. Хирургическое лечение локализованной опухоли не снижает риск развития генерализованных рецидивов, а при вторичном поражении придатков может утяжелять прогноз заболевания и снижать показатели выживаемости; поэтому проведение адьювантного химио- и/или лучевого лечения после оперативного вмешательства желательно [134,106,84,105,124, 143]. Seifer D.B., описывая вторичное поражение придатков при лимфоме щитовидной железы у 6 больных, отмечает 4-х летний показатель общей выживаемости при проведении адьювантного химиолучевого лечения у 4 больных, и 1,5-летний у пациенток при проведении изолированного хирургического лечения [141].
Выбор оптимальной с терапии НХЛ яичника должен базироваться на своевременной верификации диагноза, адекватной оценке распространенности процесса и проведении комплексной лекарственной терапии. Однако, в настоящее время мировой опыт не может предложить обоснованных обобщающих рекомендаций. Проблема требует углубленного всестороннего изучения.
Материалы и методы
Работа выполнена в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (директор — академик Давыдов М.И.). Основой исследования явился ретроспективный - 34 случая и проспективный - 6 случаев анализ 40 наблюдений неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы, диагностированных в период с 1989 по 2006 гг. Медиана наблюдения составила 4,2 года.
Все наблюдения были разделены в зависимости от вида поражения на первичные - 21 пациентка (52,5%) и вторичные — 19 пациенток (47,5%). Первичной считалась лимфома, которая была представлена преимущественно опухолью в экстранодальном органе при условии его изолированного поражения с учётом появления других проявлений болезни не ранее, чем через 6 месяцев с момента диагностики. Вторичной считалась лимфома с поражением экстранодальных зон при диссеминированном процессе.
Морфоиммунологический вариант лимфомы устанавливался в соответствии с классификацией ВОЗ - 2001 год на основании морфологического и в 17 случаях (42,5 %) иммунологического исследования опухолевой ткани. Для оценки вовлечения в процесс костного мозга проводили трепа-нобиопсию задней ости подвздошной кости, размеры полученных фрагментов колебались от 10x3x3 мм до 30x3x3 мм.
В исследование были включены НХЛ ЖРС различных морфоиммуно-логических вариантов. Опухоли были разделены с учётом агрессивности течения, согласно принятому в настоящее время их условному делению на индолентные, агрессивные и высокоагрессивные лимфомы [268]. К индолентным лимфомам были отнесены: Фолликулярная лимфома 1 и 2 цитологического типа; MALT-лимфома. К агрессивным и высокоагрессивным лимфомам отнесены следующие варианты: Диффузная В-крупноклеточная лимфома. Фолликулярная лимфома 3 цитологического типа. Лимфома Бёркитта. Периферическая Т-клеточная неспецифицированная лимфома. Первичное обследование больных было стандартным и включало: выявление жалоб и данных анамнеза; физикальный осмотр с учётом бимануального исследования в гинекологическом кресле и осмотром молочных желёз, оценкой репродуктивного статуса женщины; измерение всех доступных пальпации лимфатических узлов и опухолевых масс (в мм). Периферический лимфатический узел считался поражённым, если его максимальный размер превышал 10 мм, а максимальный размер пахового узла превышал 15 мм. - Определение общего состояния по шкале ECOG — ВОЗ: 0 - нормальная активность 1 - есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию 2 - больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лёжа 3 - нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени 4 - не способен обслуживать себя, прикован к постели.
Лабораторные исследования (стандартный объём и дополнительные целенаправленные обследования): - Общий анализ крови (гемограмма, подсчёт количества тромбоцитов); - Биохимическое исследование крови с определением уровня общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), трансаминаз (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), глюкозы, общего билирубина, мочевины, креати-нина, общего белка, альбумина; - Исследование крови на наличие сифилиса (RW), ВИЧ — инфекции и вирусных гепатитов В и С; - Общий анализ мочи; - Рентгенография органов грудной клетки и/или компьютерная томография органов грудной клетки; - Электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография и консультация терапевта (по показаниям); - Маммография; - Ультразвуковое исследование периферических лимфатических узлов, щитовидной железы, молочных желёз, органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства; - Эзофагострадуоденоскопия; - Колоноскопия; - Фиброларингоскопия; - Тонкоигольная аспирационная биопсия и операционная биопсия опухолевой ткани, лимфатического узла с цитологическим, гистологическим, иммуногистохимическим исследованием; - Исследование аспирата и трепанобиоптата костного мозга с выполнением цитологического, морфоиммунологического исследования; - По показаниям - консультация различных специалистов — невропатолога, офтальмолога, отоларинголога и других. Стадия заболевания определялась согласно классификации, принятой в Ann-Arbor (1971г.).
Клинико-морфологические особенности неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы
Клиническая симптоматика поражения органов репродуктивной системы НХЛ у большинства больных обусловлена расположением опухолевых очагов и, как правило, не отличается от таковой при опухолях другого гистогенеза. При отсутствии вовлечения лимфатических узлов и клинических симптомов наличие лимфомы зачастую и не подозревается.
Следует подчеркнуть, что большинство случаев НХЛ ЖРС имели наружную локализацию. Однако, правильный диагноз не был установлен своевременно не только при первичном, но даже и при вторичном поражении. У всех больных с первичными НХЛ ЖРС правильный диагноз при обращении в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН отсутствовал. Время от постановки основного диагноза до начала лечения у 14 (67%) из 21 пациенток с первичными НХЛ ЖРС составило 6,3 месяца. В целом, при первичном обращении только в 18 случаях из 40 поставлен диагноз лимфомы, в остальных наблюдениях диагноз был ошибочным. Необходимо акцентировать внимание на том, что в 11 наблюдениях было опухолевое поражение молочной железы: 8 случаев первичного и 3 случая вторичного поражения. Более того, даже при наличии диагноза НХЛ при вторичном вовлечении яичников был установлен «рак яичников», хотя ни у одной больной не был определён уровень маркёра СА-125. Установленный факт верификации диагноза, менее чем у половины больных свидетельствует об отсутствии настороженности и недостаточной информированности врачей различного профиля о возможности вовлечения органов ЖРС при такой патологии как злокачественные лимфомы.
В нашем исследовании НХЛ репродуктивной системы у 2/3 пациенток были выявлены в перименопаузальном периоде - 24 человека: в равном со отношении при первичном [12] и вторичном [12] поражении. По 1 наблюдению при первичном и вторичном поражении НХЛ ЖРС выявлены во время беременности; в обоих случаях процесс локализовался в молочной железе. Обращает на себя внимание, что при первичном поражении процесс был уже двусторонним в момент диагностики. Лимфома на фоне беременности была выявлена на сроках 24 и 26 недель беременности; обе пациентки отметили наличие опухолевых образований в железах, но диагноз был установлен в одном случае через 3 недели, в другом - через 4 недели с момента появления жалоб. Это ещё раз подтверждает отсутствие должной настороженности у акушеров-гинекологов (диаграмма 7).
Локализация НХЛ была неодинаковой при различном виде вовлечения органов репродуктивной системы у женщин. Характеризуя спектр локализаций первичных НХЛ ЖРС, следует отметить преобладание поражения молочной железы - в 11 наблюдениях (52%). НХЛ шейки матки выявлены у 6 больных (29%), у 3 (14%) пациенток НХЛ диагностированы во влагалище - это локализация стала третьей по частоте, и у 1 (5%) пациентки - в теле матки. Первичные лимфомы с поражением придатков не встретились (диаграмма 8).
При вторичном поражении вовлечение яичников диагностировано у 8 больных (42%), у 7 (37%) пациенток отмечено вовлечение молочной железы и у 4 (21%) - тела матки. Распространение лимфомы на влагалище и шейку матки не выявлено ни у одной из пациенток (диаграмма 9).
Заболевание дебютировало с появления слабости, недомогания, выявления опухолевого образования и увеличения регионарных лимфатических узлов в зависимости от локализации процесса.
При первичном варианте лимфом ЖРС 10 из 21 (47,6%) пациенток отметили наличие безболезненных опухолей в молочной железе. Выделений из соска не было ни у одной пациентки. Гиперемия кожи над опухолевым образованием и кожные симптомы отсутствовали у всех больных. При клиническом обследовании в ткани молочной железы пальпировались плотные безболезненные образования, причём во всех случаях 2,5см. Размеры опухолевых образований были разные: 2,5-3 см - у 4 больных, 3-4 см - у 5 больных, 4-5 см - у 2 пациенток, т.е. в момент диагностики опухолевые образования в молочной железе были достаточно больших размеров у всех больных. Опухолевые узлы локализовались в правой молочной железе - у 4 пациенток, у 6 - в левой, у одной больной выявлено двустороннее поражение (во время беременности).
В диагностике опухолевого поражения молочных желёз большое значение имеет ультразвуковое исследование. НХЛ молочных желёз имеют особенности, отчётливо выявляемые при УЗИ. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) опухолевые узлы визуализировались во всех случаях: в 7 наблюдениях опухолевый узел локализовался в верхне-наружном квадранте, в 4 случаях — в центральных отделах. Контуры образований в большинстве наблюдениях были чёткими, но неровными. Размеры образования варьировали: 2-3 см — у 5 больных, 3-4 см — у 4 больных, 4-5,3 см - у 2 пациенток, т.е. были большими и совпадали с клиническими данными. Опухоль имела гипоэхогенную структуру, дольчатое строение с тонкими гиперэхогенными перетяжками в 8 из 11 наблюдений. В большинстве наблюдений специфическое поражение молочной железы выражалось в виде единичного образования; только у одной пациентки в молочной железе выявлено три отдельных опухолевых узла.
При доплерографии в 10 из 11 случаев выявлено усиление кровотока и обильная васкуляризация опухоли различных типов (либо диффузная, либо по периферии). Подобного рода ультразвуковые особенности, нехарактерные для рака, позволяют уже на первом этапе обследования исключить рак молочной железы и заподозрить другое опухолевое поражение молочной железы.
Дополнительное рентгенологическое исследование опухолевых образований молочных желёз позволило выявить ряд особенностей, важных для уточняющей и дифференциальной диагностики. Так, при маммографии во всех наблюдениях определялось объёмное образование преимущественно с чёткими контурами; следует отметить отсутствие наличия кальцинатов во всех случаях поражения молочной железы.
Таким образом, НХЛ молочной железы имеют чёткие ультразвуковые и некоторые рентгенологические особенности.
При локализации опухоли в шейке матки кровянистые выделения из половых путей с присоединением болей в животе беспокоили 4 из 6 больных. При гинекологическом бимануальном обследовании пациенток пальпировалась бочкообразная, гипертрофированная шейка матки в 4 случаях, в 2 наблюдениях — определялись плотные узловые образования от 3 до 6 см в диаметре, исходящие из влагалищной порции шейки матки. Во всех случаях отсутствовали эрозивно-язвенные варианты поражения эктоцервикса и экзо-фитный вариант роста опухоли, типичные для рака шейки матки.
При поражении влагалища из 3 случаев 1 пациентка жаловалась на затруднение акта дефекации и 2 — на появление дизурических расстройств. При гинекологическом осмотре обращал на себя внимание выраженный опухолевый инфильтративный отёк, распространяющийся на ректовагиналь-ную перегородку и уретру. Во всех наблюдениях первичное вовлечение влагалища было диагностировано при увеличении регионарных лимфатических узлов. Ультразвуковое исследование малого таза выявило увеличенные паховые и тазовые лимфатические узлы разных размеров: 2,8-3,5 см - у 1 больной, 3,5-5 см-у 1 пациентки, 5-5,8 см - у 1 больной.
Ошибки лечебной тактики неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы
Анализируя ошибки диагностики и лечебной тактики при НХЛ ЖРС, мы сочли целесообразным остановиться на нескольких фактах. Ошибки диагностики явились причиной неадекватной лечебной тактики, в результате которой 19 женщинам (47,5%) выполнено неоправданное хирургическое вмешательство, а для 2/3 (65%) больных специфическая терапия была отсрочена, в среднем, на 5,4 месяца.
Обращает на себя внимание тот фат, что при первичном обращении к врачу при наличии патологии органов ЖРС только 18 из 40 больных (45%) поставлен диагноз лимфомы. При первичных НХЛ ЖРС пациенткам не был установлен правильный диагноз в 15 наблюдениях из 21- 71%, а при вторичных НХЛ более чем у трети больных (7 пациентов из 19 - 36,8%). Необходимо подчеркнуть, что на момент обращения к врачу в 11 случаях ошибочного диагноза процесс локализовался в молочной железе: 8 случаев - первичного поражения, 3 - вторичного вовлечения молочной железы (табл. № 6,7). При вторичном вовлечении яичников в 2 случаях из 8 на поликлиническом этапе поставлен диагноз «рака яичников» (при этом у всех больных маркёр СА-125 не определялся).
При локализации процесса в теле матки в 2 (5%) случаях «диагностирована» миома матки, при вторичном поражении - в 1 (2,5%) «саркома матки». При первичных опухолевых изменениях в шейке матки диагноз не установлен в 3 из 6 случаев: в 2 случаях поставлен диагноз «рак шейки матки» и в 1 - «саркома шейки матки».
Ни в одном случае не была верифицирована первичная НХЛ влагалища, во всех наблюдениях был установлен диагноз «опухоли влагалища».
Диагноз «рак» молочной железы, установлен у 2 пациенток на последнем триместре беременности. Это, безусловно, затрудняло интерпретацию изменений в молочной железе; в обоих случаях у беременных пациенток диагностирована лимфома Бёркитта.
Следует подчеркнуть, что хотя большинство опухолей имели наружную локализацию, правильный диагноз при цитологическом исследовании опухолевых образований был установлен лишь в 20 случаях из 40 (50%). Совпадение цитологического и гистологического диагноза при первичном поражении было в 9 случаях из 21 (43%), при вторичном вовлечении - в 11 из 19 (58%) НХЛ ЖРС, т.е. при морфологическом исследовании НХЛ репродуктивной системы женщин возникают сложности в интерпретации патологических изменений независимо от вида поражения.
Микроскопически первичная НХЛ характеризуется склонностью к тра-бекулярному, островковому и хордовому типу роста, встречается фоллику-лоподобный вариант. Опухолевые клетки облитерируют прилежащие ткани. При первичном поражении шейки матки, влагалищная порция органа при физикальном осмотре увеличена, опухолево изменена. Необходимо подчеркнуть, что проводимое цитологическое исследование не выявляет признаков поражения, так как патологические клетки локализуются в строме влагалищной порции шейки матки, и слизистая остаётся интактной. Рекомендуется выполнять эксцизионную или инцизионную биопсию шейки матки для выявления атипичных клеток или лимфоидной инфильтрации тканей с дальнейшим проведением иммунофенотипического исследования материала. Это обусловливает необходимость расширения диагностических методик, с обязательным использованием иммунофенотипирования для дифференциальной диагностики с солидными образованиями и определения мор-фоиммунологического варианта лимфомы.
Таким образом, при НХЛ влагалища ошибки допущены во всех случаях заболевания - диагноз не установлен ни у одной пациентки, при НХЛ мо лочной железы ошибки диагностики допущены в 11 случаях (27,5%), при лимфоме шейки и тела матки в 6 (15%).
Срок от даты постановки диагноза до начала лечения у 14 из 21(67%) пациенток с первичными НХЛ ЖРС составил 6,3 месяца. При вторичном вовлечении органов репродуктивной системы у 15 из 19 женщин (79%) срок от постановки диагноза до даты начала лечения составил 4,5 месяца. Увеличение диагностического периода до полугода при первичном поражении ЖРС недопустимо и бесспорно отрицательно сказывается на результатах терапии лимфом. Закономерным представляется предположение о наличии в молочной железе, в первую очередь, рака, но информированность о возможном развитии НХЛ позволит своевременно расширить адекватный диагностический поиск.
Отсутствие использования всего диагностического арсенала обусловило неадекватную терапевтическую тактику у 8 из 11 больных при первичном поражении молочной железы (выполнены хирургические вмешательства от секторальной резекции до мастэктомии), у половины пациенток при НХЛ шейки матки - из 3 у 6 больных и при поражении тела матки, произведены экстирпация матки с/без придатков и надвлагалищная ампутация (табл. № 6).
Констатация среднего периода до постановки диагноза, равного 4,5 месяца, при вторичном поражении указывает в первую очередь на отсутствие настороженности онкологов и онкогинекологов относительно возможного возврата болезни с поражением органов ЖРС. Неоправданные оперативные вмешательства, носящие радикальный характер для солидных опухолей, были выполнены 7 пациенткам при локализации НХЛ в молочной железе, матке и яичниках (табл. № 7).
