Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
Эпидемиология 11
Клиническая картина 13
Диагностика 16
Лечение 19
Симптоматическое лечение 20
Хирургическое лечение 21
Радиологическое лечение 24
Лекарственное противоопухолевое лечение 27
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 33
Глава 3. Результаты нейрохирургических вмешательств у больных раком легкого с метастатическим поражением головного мозга и факторы, влияющие на прогноз 45
Сроки появления 45
Возрастное распределение 51
Гендерное распределение 54
Клиническая картина 55
Морфологические варианты 57
Нейровизуализация 67
Экстракраниальная распространенность заболевания 75
Особенности хирургической техники в лечении церебральных метастазов различных форм рака легкого 81
Консервативная противоопухолевая терапия 90
Результаты лечения 92
ГЛАВА 4. Лечебно-диагностический алгоритм для больных раком легкого с метастатическим поражением головного мозга 97
Заключение 100
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список сокращений 108
Список использованной литературы 109
- Диагностика
- Лекарственное противоопухолевое лечение
- Гендерное распределение
- Особенности хирургической техники в лечении церебральных метастазов различных форм рака легкого
Диагностика
При наличии внутричерепной гипертензии отмечаются изменения на глазном дне в виде застойных дисков зрительных нервов. В случае нахождения опухоли в задней черепной ямке и развития водянки, а также при супратенториальной локализации крупной опухоли вблизи зрительного нерва на стороне опухоли в большинстве случаев отмечается застойный сосок зрительного нерва [43]. Существуют мнения, что при вторичном поражении частота развития застойных дисков зрительных нервов ниже, чем при глиомах 70,2% против 81,4% [44].
Очаговая неврологическая симптоматика зависит от локализации, размеров церебрального метастаза.
Менингеальная симптоматика отмечается при появлении карциноматоза мозговых оболочек [60,72]. У пациентов с церебральными метастазами могут отмечаться психические расстройства [4, 14]. Существует предположение, что наличие токсического воздействия опухолевой ткани на вещество мозга приводит к развитию токсической энцефалопатии. Диагностика
История диагностических изысканий при церебральных поражениях может быть разделена – как и вся история нейровизуализации – на период до появления компьютерной томографии и после. Не зря в отечественной монографии по церебральным метастазам «до КТ-эры» большая часть диагностического раздела описывала клинические проявления, и лишь малая часть, называясь «Вспомогательные методы диагностики» описывала рентгенодиагностику, ангиографию, ЭЭГ, гаммаэнцефалографию, эхоэнцефалографию [4]. Нельзя не отметить, что там же очередной раз указывалось, что рак легкого является самым частым источником церебральных метастазов.
Появление методики рентгеновской компьютерной томографии во второй половине прошлого века кардинально изменило возможности изучения головного мозга. В 1972 году прошли клинические испытания первого томографа EMI-scanner Г.Хаунсфилда. Этот год можно считать началом КТ-эры.
Параллельно с рентгеновской компьютерной томографией развивалась и методика томографии с использованием ядерно-магнитного резонанса. Магнитно-резонансная томография стала использоваться в клиниках с начала 80-х годов прошлого столетия, в России (СССР) первый аппарат МРТ был установлен 1984 году.
В настоящее время основным способом диагностики церебрального метастаза при раке легкого (как и при других онкологических патологиях) является рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография [96, 130, 139]. Большинство солидных метастатических узлов имеют пониженную плотность при КТ до введения контрастного вещества [82]. Также могут встречаться участки геморража и кальцификация [35]. Наличие кальцинации может быть характерно для метастазов немелкоклеточного рака легкого [139]. При использовании контрастного усиления при проведении рентгеновской компьютерной или магнитно-резонансной томографии накопление может происходить как во всем узле, так и только по переферии – вследствии опухолевого распада и формирования в центре поражения некротической ткани или кистозного компонента [20].
При мультифокальном поражении какой-либо закономерности в расположении узлов не отмечено; локализация поражений хаотична, узлы хорошо накапливают контрастное вещество [201]. При мультифокальном поражении структура и размеры узлов могут значительно разница, вероятно, это связано с разными сроками появления метастазов [115].
При обследовании пациента с метастатическим поражением головного мозга важность данных магнитно-резонансной томографии неоспорима [31]. При проведении МРТ с контрастным усилением, возможно оценить структурные особенности поражения, достоверно определить топографо-анатомические характеристики метастатического узла. Учитывая более высокую разрешающую способность и лучшую дифференцировку мягких тканей, МРТ- исследование выигрывает у компьютерной томографии при оценки таких локализаций как стволовые структуры головного мозга, оболочки мозга [32].
Необходимость проведения скринингового МРТ-исследования пациентам с различными формами рака легкого дискутабельна. У пациентов с немелкоклеточной формой рака легкого при отсутствии поражения медиастинальных лимфоузлов необходимость проведения МРТ головного мозга представляется избыточной в связи с низкой вероятностью церебрального метастазирования [199]. При мелкоклеточном раке проведение МРТ головного мозга обязательно, понимание распространенности заболевания позволяет оптимизировать тактику лечения и улучшить его результаты, достоверно доказано увеличение продолжительности жизни в МРТ-эру, по сравнению с КТ-эрой. Однако крупные исследования - например, 858 пациентов с различными формами рака легкого – показывают полезность включения МРТ головного мозга в программу скрининга при всех формах рака легкого, церебральные метастазы одинаково часто выявляются как при мелкоклеточной, так и при немелкоклеточной форме рака легкого [139].
Сила магнитного поля при проведении МРТ-исследования имеет достаточно важное значение. При сравнительном обследовании пациентов с метастазами рака легкого на 1.5 Т и на 7 Т магнитно-резонансных томографах получены данные, что при использовании 7-теслового поля находится на 20% больше микрометастазов [130].
Лекарственное противоопухолевое лечение
Химиотерапия и таргетная терапия имеет большое значение в лечении церебральных метастазов рака легкого в головной мозг. Гематоэнцефалический барьер непроницаем для многих химиопрепаратов, но появление метастаза в головном мозге свидетельствует о его поврежедении и, соответственно, о возможности проникновения менее липофильных агентов [9,46,166]. ГЭБ при наличии внутримозговой опухоли (не только метастатической, но и первичной) утрачивает свои барьерные функции [189]. Химиотерапия в лечении церебральных метастазов рака легкого стала активно применяться с семидесятых годов прошлого века и вначале суждения об эффективности химиопрепаратов были противоречивы [21, 104, 152, 195]. Применение эндоксана, фторафура и циклофосфана не показало какого-либо положительного эффекта у пациентов с церебральными метастазами, однако использование винкристина, метотрексата, производных нитрозомочевины и препаратов платины способствовало достижению ремиссии у части больных [70, 110]. При внутриартериальном введении производных нитрозомочевины в дозах 100 мг/м2 у 25 больных с метастазами рака легкого эффект получен в 48% наблюдений при средней продолжительности жизни всех больных 4 месяца. При использовании цисплатины в дозах 120 мг/м2 объективный эффект достигнут у 14 из 33 (42%) больных с метастазами рака легкого в мозг, причем продолжительность жизни ответивших на лечение пациентов составила в среднем 9 месяцев, с колебаниями от 5 до 14 месяцев [120].
У 10 первичных больных с метастазами в мозг МРЛ применялась комбинация химиопрепаратов, содержащих ломустин, циклофосфан, винкристин ± этопозид или тенипозид, цисплатин и винкристин. Четверо из семи оцененных больных имели полную регрессию и трое – частичную, доказанные РКТ. У одного больного ремиссия длилась 68 недель, у трех других отмечено прогрессирование в головном мозге в сроки 16 – 20 недель от начала ПХТ, еще двое больных умерли от инфекционных осложнений, находясь в ремиссии [152].
Приводятся сведения об активности топотекана при метастазах МРЛ в головной мозг [12]. Результаты лечения тенипозидом 150 мг/м2 в/в в 1,3,5 дни с интервалами 3 недели 80 больных с метастазами МРЛ в головной мозг были опубликованы в 1995 году. Ответ со стороны метастазов оценивался по РКТ после 2, 6 и 12 курсов ХТ. Объективный эффект достигнут у 26 из 80 (33%) больных с медианой продолжительности ответа 5,4 месяца для пациентов с полной регрессией и 4,2 месяца – с частичной. На результаты лечения влияло состояние больных по Карновскому и число курсов предшествующей ХТ. Смерть от токсичности ХТ отмечена у восьми пациентов, семь из которых прежде получали ХТ [154]. Произведена оценка различных комбинаций с включением ломустина для улучшения его эффективности при лечении больных с метастазами или их рецидивом в мозге после операций и/или облучения. Лечение проводилось курсами каждые 6 недель до рецидива или окончания 6 курса. Оценено девять пациентов МРЛ. Частота ответа и стабилизации процесса отмечены в 66%, а медиана времени до прогрессирования была 26 недель, соответственно. Миелосупрессия IV степени отмечена в 11% наблюдений [102]. В рандомизированном исследовании 100 больных с метастазами в мозг сравнили ЛТ + ХТ (тенипозидом) с ХТ. Частота ответа внутримозговых метастазов составила 57% против 22% (Р 0.001), но не было различий ни в частоте рецидивов вне мозга (67% и 55%), ни в показателях общей выживаемости (3,5 и 3,2 месяца) [155].
Описана эффективность комбинации с нидраном у 28 больных распространенным МРЛ в режиме: нидран 1мг/кг, 2 мг/кг или 3 мг/кг в/в в 1 и 7 дни, вепезид 100 мг/м2 капельно в 4, 5 и6 дни, цисплатин 40 мг/м2 капельно в 2 и 8 дни с интервалом между курсами – 42 дня [12]. Оптимальным по переносимости оказался режим нидран в дозе 3 мг/кг однократно. Объективный эффект достигнут у 57,1% больных со значительным увеличением медианы выживаемости (12,7 месяцев). Регрессия метастазов в головном мозге отмечена у 4 из 5 больных (без дополнительного облучения). Такая же схема с использованием нидрана у больных с метастазами МРЛ в головной мозг в сочетании с лучевой терапией описывается и ранее [12, 37]. Российские авторы исследовали эффективность новой комбинации препаратов (NVP): нидран 3 мг/кг внутривенно в 1 день + этопозид 100 мг/м2 внутривенно в 4, 5 и 6 дни + цисплатин 40 мг/м2 внутривенно в 2 и 8 дни у 45 больных распространенным МРЛ, не получавших ранее специального лечения. Объективный эффект получен у 27 из 45 (60%) больных, в том числе полная регрессия – у 5% пациентов. Авторами отмечена чувствительность к лечению внутримозговых метастазов – у 11 из 15 (73%) больных с полным эффектом у 8 из них [12].
Химиотерапия при метастазах немелкоклеточной формы рака легкого активно изучается с 90 годов прошлого века. Изучались различные комбинации препаратов платины с этопозидом, нидраном, гемзаром, тенепозидом. Также изучалось применение ломустина, мюстафорана. Использование темозоламида проводилось совместно с лучевой терапией. В настоящее время химиотерапия при лечении церебральных метастазов немелкоклеточного рака легкого назначается в зависимости от гистологического подтипа опухоли. При плоскоклеточном варианте – сочетание гемцитабина и цисплатина; при аденокарциноме, бронхиолоальвеолярном раке и крупноклеточном раке – сочетание пеметрекседа и цисплатина, а также паклитаксела, карбоплатина и бевацизумаба. Особое значение имеет изучение мутации 18 и 21 экзонов EGFR (HER1) в опухоли. При наличии мутации рекомендуется использование ингибиторов эпидермального фактора роста опухоли (гефитиниб, эрлотиниб) [38].
Гендерное распределение
Все пациенты в послеоперационный период получали консервативную противоопухолевую терапию. В последнее десятилетие все больше споров о сравнении эффективности и целесообразности классической нейрохирургической техники и стереотаксической радиохирургии. И та, и та методика имеет свои слабые и сильные стороны. Адекватное восприятие возможностей этих, в ряде случаев, равноценных методик – ключ к успеху лечения (клиническая иллюстрация 5).
Клиническая иллюстрация 5
Больной С., №2010/9996 , дата рождения 25.05.1957 Находился на стац. лечении в отделении нейрохирургии с 08.12.2014 по 19.12.2014. Койко-дней до начала лечения 3 , койко-дней всего 11; порядковый номер госпитализации - 5
Диагноз при поступлении Центральный рак верхней доли правого легкого T2N1M0. Стадия IIB. Состояние после пневмонэктомии справа от 22.04.2010 г. Адъювантная ХТ 4 курса в 2010 г. Прогрессирование в марте 2012 г. Метастазы в головной мозг. Стереотаксическая радиохирургия на два очага в головном мозге от 30.05.12 г. Химиотерапия в 2012 г. Продолженный рост метастаза в левой лобной области. Удаление опухоли левой лобной доли от 19.12.13 г. Состояние после лучевой терапии на головной мозг (02.03.2014г.). Рецидив метастаза в левой лобной доле головного мозга. Операция от 11.12.14г.: удаление рецидива метастаза в блоке с прилежащей ТМО из левой лобной доли головного мозга. Гистологическое заключение: №46340/2014 Фрагмент плотной фиброзной ткани с прилежащей тканью мозга с комплексами дистрофически измененного плоскоклеточного рака с формированием железистоподобных структур, с очагами некроза и кровоизлияний. Опухоль располагается преимущественно в ткани мозга. 25.12.2014г
Анамнез: Считает себя больным с лета 2009 г., когда отметил появление одышки при ходьбе. С марта 2010 г появились боли в грудной клетке справа. При обследовании в РОНЦ была выявлена опухоль правого легкого. 22.04.10 г. выполнена пневмонэктомия справа. Гистологически: плоскоклеточный рак. Затем проведено 4 курса ХТ винорельбин + карбоплатин. В марте 2012 г. при комплексном обследовании - при КТ головного мозга - 3 метастаза с максимальным размером до 12 мм. 30.05.12 г. проведена стереотаксическая радиохирургия на два очага в головном мозге. Консультирован химиотерапевтом. Была рекомендована химиотерапия: Темодал по 150 мг/м 2 внутрь в 1-5 дни, 6 курсов. проведено 3 курса. При очередном обследовании отмечена отрицательная динамика в виде увеличения метастаза в левой лобной доле до 2,5х2,2 см. Удаление опухоли левой лобной доли от 19.12.13 г. Гистология № 13/48362 от 26.12.13г. – метастаз плоскоклеточного неороговевающего рака. В РОНЦ больному проведен курс лучевой терапии на весь головной мозг с 17.02.2014 по 03.03.2014 . РОД: 3Гр; СОД: 33Гр (40Гр); проведён курс комфортной дистанционной лучевой терапии, на аппарате «Clinac2100» РОД РОД 3Гр; СОД 39Гр (50 изоГр). Лечение перенес удовлетворительно. В дальнейшем больной наблюдался в РОНЦ 1 раз в 3 месяца. При МРТ головного мозга с к\у от 22.09.14г. отмечается накопление контраста в латеральных отделах п\о полости размерами 3.9 х 1.8 см, отмечается перифокальный отек. Паравенрикулярно участок накопления контраста до 9 мм. Смещения срединных структур нет. Больному 20.10.14г. в РОНЦ выполнена ПЭТ-КТ с глюкозой – данных за опухолевую патологию не получено. 20.11.14г. выполнена ПЭТ-КТ головного мозга с метионином в ИМЧ РАН в г. Санкт-Петербург – в левой лобной доле очаг патологического накопления РФП (ИН-2.71) размерами 41 х 26 х 19 мм. Медиальнее описанного очага аметаболический очаг размерами 62 х 27 х 33 мм совпадающий с зоной перифокального отека по КТ. Заключение анапластическое образование вторичного генеза. Госпитализирован в отделение нейрохирургии для удаления рецидива метастаза из левой лобной доли головного мозга. Состояние при поступлении: удовлетворительное. Дексаметазон не получает. Индекс Карновского 90 %. 11.12.2014 Костно-пластическая рекоаниотомия в левой лобно-теменной области, удаление рецидива метастаза в блоке с прилежащей ТМО из левой лобной доли головного мозга В послеоперационном периоде без отрицательной неврологической динамики. Оценка состояния по шкале Карновского (в %): 90% .
Пациент продолжает находиться под наблюдением, при контрольном МРТ-исследовании головного мозга через 12 месяцев после операции – без признаков рецидива заболевания в головном мозге. Экстракраниальных проявлений нет.
В данной ситуации пациент при выявлении нескольких метастатических узлов на первом этапе получил лучевое лечение – СРХ. Через полтора года был отмечен продолженный рост одного из узлов, после чего было проведено нейрохирургическое вмешательство – удаление опухоли левой лобной доли. Далее пациент получил курс стандартной лучевой терапии, однако через год после хирургического вмешательства вновь был отмечен рецидив опухоли в левой лобной доле. Рецидивная опухоль была удалена. При обсуждении дальнейшей тактики, с учетом истории лечения пациента и клинико 90 рентгенологической картины, было принято решение о проведении динамического наблюдения. На момент последнего визита прошло более 70 месяцев после начала заболевания, и более 45 месяцев после выявления церебральных метастазов и начала их мультидисциплинарного лечения.
В случаях метастатического поражения головного мозга при мелкоклеточном раке легкого необходимо учитывать биологические особенности данной формы онкологического заболевания. Обычно вопрос о нейрохирургическом вмешательстве у пациента с церебральными метастазами рака легкого не поднимается. Проведение консервативной лучевой и химиотерапии является стандартом. Однако, в редких случаях, когда не удается стабилизировать состояние пациента при наличии адекватных резервов противоопухолевой терапии, а тяжесть состояния в первую очередь обусловлена неврологической симптоматикой проведение нейрохирургического вмешательства по жизненными показаниям оправдано. Операция позволяет привести пациента к удовлетворительному состоянию для проведения дальнейшей консервативной противоопухолевой терапии. Необходимо отметить, что как удаление опухолевого узла, так и имплантация резервуара Оммайа проводится аналогично как при метастазах немелкоклеточного рака легкого. То есть разница только в определении тактики лечения, но не в технологиях.
Особенности хирургической техники в лечении церебральных метастазов различных форм рака легкого
Нейровизуализация является опцией в обследовании пациентов страдающих раком легкого, и чаще к ней прибегают при IIIB стадии заболевания. В нашей группе пациентов наиболее часто поражение легкого начиналось с распространенности первичной опухоли Т2, более чем в половине случаев, затем Т3, Т1, Т4. Таким образом, вероятность поражения головного мозга возможна при любой распространенности первичной опухоли и проведение исследования головного мозга может иметь важное значение при всех вариантах начала заболевания. С учетом того, что рак легкого относится к тем опухолям, которые чаще других метастазируют в головной мозг, проведение нейровизуализации в комплексе регулярного обследования пациентов является обоснованной рекомендацией.
При оценке перспектив лечения пациентов с заболеванием легкого важным критерием является поражение регионарных лимфоузлов. В нашей группе пациентов, имеющих уже отдаленное метастазирование – поражение головного мозга – имеющееся распространение заболевания на регионарные лимфоузлы достоверно не влияло на разницу в продолжительности жизни, однако при анализе графиков кумулятивной выживаемости, создается впечатление, что в период до 40 месяцев с начала заболевание отсутствие поражения регионарных лимфоузлов соответствут лучшим результатам. При анализе результатов нейрохирургического этапа лечения поражение регионарных лимфоузлов не имело значения на продолжительность жизни пациента после операции.
Как уже неоднократно указывалось нами выше, для принятия решения о тактике ведения пациентов предварительно проводилось комплексное обследование пациентов. Наличие экстракраниальных метастазов статистически достоверно ухудшало прогноз. Наличие первичной опухоли (отчасти это перекликается со сроками появления поражения головного мозга) оказывает статистически достоверное отрицательное влияние на прогноз пациентов. Идеальный пациент – пациент с солитарным поражением головного мозга.
Однако в оценке состояния первичной опухоли важно понимать прогностическую разницу между наличием активно прогрессирующего первичного узла в виде продолженного роста или рецидива и не подвергнутой никакому воздействию первичной опухолью. При рассмотрении клинической ситуации пациента с впервые выявленным синхронным поражением – заболеванием легкого и метастазами в головной мозг – с учетом соматического статуса пациента проведение агрессивной тактики лечения в ряде случаев оправдано, и эти примеры правильности выбора мы указывали в клинических иллюстрациях. Важно понимать, что при определении этапности воздействий у пациента с распространенным раком легкого, в первую очередь объектом агрессии становится цербральное поражение.
В нашей группе наиболее частым гистологическим вариантом опухолевого поражения являлась аденокарцинома. Реже встречался плоскоклеточный вариант рака легкого, самым редким был крупноклеточный вариант. Мелкоклеточный вариант рака легкого редко попадал в сферу интереса нейрохирургов ввиду биологических особенностей заболевания. Те 6% пациентов с метастазами в мозг МКРЛ подвергались малоинвазивному нейрохирургическому вмешательству в виде имплантации хронической субкутанной дренирующей системы - резервуара Оммайа – для разгрузки кистозного компонента крупных симптомных внутримозговых опухолей; кроме того, нейрохирургические вмешательства при метастазах МКРЛ в головной мозг проводились при неоднозначности гистологического диагноза первичной опухоли легкого. Необходимо отметить, что технология хронического субкутанного дренирования церебральных метастазов солидных опухолей с выраженным кистозным компонентом была разработана нами под руководством академика М.И.Давыдова, именно обсуждая тактику лечения пациента с церебральными метастазами плоскоклеточного рака легкого. Проанализировав результаты лечения нашей группы пациентов, мы не смогли определить достоверной разницы в продолжительности жизни после нейрохирургического вмешательства в зависимости от морфологической формы опухоли.
Локализация поражения обуславливала клиническую картину заболевания, однако абсолютно не имела значения в прогнозе у пациентов, подвергавшимся нейрохирургическому вмешательству. Количество церебральных узлов у наших пациентов было различным, и важно отметить, что при возможности воздействия на опухолевые узлы в головном мозге, результаты лечения не имеют достоверной разницы. Это касается пациентов нашей группы, отобранных для активного нейрохирургического лечения. Конечно, нельзя утверждать, что объем поражения головного мозга не является важным фактором в изначальном определении перспектив пациента, однако, если церебральные метастазы в количестве более одного доступны к удалению и/или радиохирургическому воздействию, прогноз такого пациента сопоставим с теми, у кого воздействию подвергается только один узел. Локализация поражения является определяющей при расположении внутримозгового метастаза в физиологически не доступных для адекватного удаления опухоли местах – области подкорковых ядер, структурах ствола головного мозга. В таких ситуациях агрессивная тактика не может привести к успеху, более того – ухудшает результаты лечения, не позволяя предложить пациенту проведение консервативного противоопухолевого лечения ввиду тяжести состояния.