Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Вторая линия противоопухолевой терапии у больных метастатическим колоректальным раком (обзор литературы) 13
1.1. Эволюция режимов химиотерапии 2-й линии диссеминированного колоректального рака 14
1.2. Таргетные препараты во 2-й линии терапии метастатического колоректального рака 27
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Общая характеристика больных 43
2.2. Дизайн исследования 47
2.3. Методика лечения 49
2.4. Критерии оценки эффективности лечения 51
2.5. Мониторинг токсичности. Модификация доз препаратов 51
2.6. Статистическая обработка 55
ГЛАВА 3. Результаты исследования эффективности и токсичности лекарственной терапии второй линии у больных с метастазами колоректального рака 56
3.1. Эффективность и безопасность режима иринотекан + ралтитрексед 56
3.2. Эффективность и безопасность режима FOLFIRI + афлиберцепт (FOLFIRI/AFL) 65
3.3. Сравнительный анализ эффективности и безопасности режимов FOLFIRI + требананиб и FOLFIRI + плацебо 79
3.4. Эффективность и безопасность панитумумаба в комбинации c режимами химиотерапии на основе иринотекана з
ГЛАВА 4. Непосредственные и отдаленные результаты лечения и их взаимосвязь с клинико-морфологическими характеристиками болезни 99
4.1. Эффективность 2-й линии противоопухолевой терапии в зависимости от клинико-морфологических характеристик 99
4.2. Оценка значимости влияния ряда клинико-морфологических характеристик на выживаемость 105
Обсуждение 116
Выводы 123
Список литературы 125
- Таргетные препараты во 2-й линии терапии метастатического колоректального рака
- Критерии оценки эффективности лечения
- Сравнительный анализ эффективности и безопасности режимов FOLFIRI + требананиб и FOLFIRI + плацебо
- Оценка значимости влияния ряда клинико-морфологических характеристик на выживаемость
Таргетные препараты во 2-й линии терапии метастатического колоректального рака
Появившийся в 60-х годах XX века 5-фторурацил (5-ФУ) на протяжении нескольких десятилетий был единственным препаратом, применяемым у больных с метастатическим КРР (мКРР). 5-ФУ – цитостатик из группы антиметаболитов, реализующий свое действие посредством непрямого ингибирования тимидилат синтетазы (ТС). Проникая внутрь клетки, 5-ФУ подвергается фосфорилированию с образованием активных метаболитов, одним из которых является 5-фтордезоксиуридин, образующий комплекс с ТС.
Применение 5-ФУ позволило увеличить медиану выживаемости больных диссеминированным колоректальным раком с 6 месяцев при симптоматической терапии до 11 месяцев [9]. Использование комбинации 5-ФУ с лейковорином (ЛВ) увеличило частоту объективных эффектов с 11% до 21%, но не повлияло на медиану общей выживаемости [119]. Дальнейшее изучение фармакокинетики 5-ФУ привело к попыткам модификации его режимов введения. Короткое время полужизни препарата легло в основу разработки режимов с длительными инфузиями, применение которых увеличило медиану продолжительности жизни больных до 14 месяцев [9, 40, 70, 76, 119].
При анализе различных режимов введения 5-ФУ были выявлены различия в спектрах токсичности. Так болюсные введения 5-ФУ характеризовались более частым развитием III-IV степеней гематологической токсичности – 31% против 4%. В свою очередь, для длительных инфузий препарата свойственно более частое развитие ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС) – 34% против 13%. В обеих группах отмечалось развитие гастроинтестинальной токсичности в виде диареи и мукозитов [9, 97].
В комбинации с различными противоопухолевыми препаратами 5-ФУ до сих пор является стандартом в лечении мКРР. А такие монорежимы, как Mayo и de Gramont, используются в настоящее время у больных КРР преимущественно с адъювантной и паллиативной целями. Расширение спектра современных эффективных цитостатиков, сделало возможным проведение нескольких линий терапии, что позволило существенно увеличить продолжительность жизни больных с мКРР. Несмотря на значительное улучшение отдаленных результатов лечения, на протяжении нескольких лет сохраняют свою актуальность проблемы выбора и последовательности применения режимов химиотерапии, длительности проводимого лечения.
Подробное изучение механизма действия 5-ФУ и понимание роли подавления тимидилат синтетазы в развитии противоопухолевого эффекта привело к созданию прямого ингибитора ТС – ралтитрекседа. В клетке препарат проходит стадию полиглютамизации с помощью фермента фолилполиглютаматсинтетазы, и образованный комплекс ралтитрексед полиглютамат подавляет активность ТС в 100 раз более эффективно, чем неглютамизированный ралтитрексед. В виде комплексного соединения время внутриклеточной жизни составляет более 24 часов [35]. В результате предклинических исследований и исследований I-II фазы наиболее эффективным и наименее токсичным показал себя режим введения препарата в дозе 3 мг/м 1 раз в 3 недели [2, 3, 5, 35,134].
В рандомизированных исследованиях III фазы по сравнению томудекса и 5-ФУ у больных мКРР не было получено статистически достоверных различий в частоте объективных ответов, медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости. Следует отметить лучшее качество жизни больных в группе ралтитрекседа. Так клинически значимые побочные эффекты (III-IV степени) были достоверно выше в группе 5-ФУ/ЛВ: стоматиты - 16% против 2%, р 0,0001, лейкопении 13% против 6% и диареи 19% против 10%. Терапия ралтитрекседом вызывала несколько большее число анемий и астений. Повышение печеночных трансаминаз в группе ралтитрекседа (13%) являлось обратимым и клинически не значимым [28, 35, 37]. Из приведенных выше данных следует, что ралтитрексед может являться адекватной по эффективности заменой 5-ФУ, при его лучшей переносимости. Проведенное изучение эффективности ралтитрекседа у больных мКРР во второй линии терапии продемонстрировало отсутствие резистентности к этому препарату после терапии 5-ФУ. Так в исследовании II фазы Sato A. et al. (1999) участвовало 43 пациента, общий ответ составил 16%, спектр токсичности был аналогичен отмеченному в 1-й линии [105].
Интересным представляется исследование COMET (2015), в котором изучались эффективность и безопасность применения ралтитрекседа у 414 пациентов во 2-й и последующих линиях терапии (84,8%), с повышенным риском развития кардиоваскулярных осложнений (60,9%) и у больных с состоявшимися эпизодами кардиотоксичности на фоне предшествующей терапии (35,2%). 79,5% больных получали ранее химиотерапию с включением 5-ФУ. Ралтитрексед назначался в дозе 2,6±0,6 мг/м 1 раз в 3 недели. У 88,9% пациентов с кардиологическими осложнениями в анамнезе не было зарегистрировано новых эпизодов кардиоваскулярной токсичности на фоне терапии 2-й линии с включением ралтитрекседа. Оценена эффективность 2-й линии терапии с включением ралтитрекседа: контроль над болезнью составил 25,7% (частичная регрессия – 7,7%, стабилизация – 18,0%). Авторы сделали выводы, что ралтитрексед эффективен после прогрессирования на фоне терапии с включением 5-ФУ и может являться безопасной альтернативой 5-ФУ у больных, имеющих в анамнезе эпизоды кардиологической токсичности [43].
На рубеже XX-XXI веков свою нишу в лечении КРР заняли новые препараты с отличным от ингибиторов ТС механизмом действия. Одним из них является производное платины третьего поколения оксалиплатин. Механизм цитотоксического действия этого препарата основан на взаимодействии производных оксалиплатина с ДНК и образовании перекрестных связей внутри и между ее цепями, приводящем к нарушению синтеза ДНК. В доклинических исследованиях был выявлен синергизм оксалиплатина с ингибиторами ТС, что явилось основанием для проведения клинических исследований у больных колоректальным раком. Оксалиплатин обладает благоприятным профилем токсичности.
Интерстициальная и гематологическая токсичность наблюдаются крайне редко. Эметогенность оксалиплатина значительно ниже других препаратов платины. Дозолимитирующей токсичностью оксалиплатина является периферическая нейропатия [48].
Использование оксалиплатина в монорежиме у больных мКРР в 1-й линии терапии позволило получить объективный ответ у 24% больных с медианой времени до прогрессирования 7 месяцев и медианой выживаемости 13 месяцев [16].
В 2-х исследованиях II фазы по изучению эффективности оксалиплатина у больных мКРР после терапии 5-ФУ были получены следующие результаты: частота частичных регрессий составила 10%, стабилизаций – 24-42%, медиана выживаемости – 8-10 месяцев [80]. Полученные данные не показали достаточной эффективности монотерапии оксалиплатином во 2-й линии терапии.
В ряде исследований II фазы после прогрессирования на фоне терапии 5-ФУ свою эффективность показала комбинация оксалиплатина со стандартными режимами ЛВ+5-ФУ [13, 39, 81, 82]. Так в исследовании Andre Т. et al. (1999) пациентам, имевшим доказанное прогрессирование на фоне терапии 5-ФУ+ЛВ (режимы FOLFUHD или LV5FU2) к проводимому лечению добавляли оксалиплатин 85 мг/м в/в день 1. В результате 40 пациентов получили во 2-й линии терапии режим FOLFOX3, 57 пациентов – FOLFOX4. В общей группе частота частичных регрессий достигла 20,6%. В группе FOLFOX3 этот показатель составил 18,4%, в группе FOLFOX4 – 23,5%. Медиана времени до прогрессирования в группах FOLFOX3/4, FOLFOX3 и FOLFOX4 составила 4,7, 4,6, 5,1 месяцев, медиана общей выживаемости – 10,8, 10,6, 11,1 месяцев соответственно. Из побочных эффектов наиболее значимыми оказались периферическая нейропатия (III степени – 20,6%) и нейтропения (III-IV степени – 15%-36,9%) [13].
Критерии оценки эффективности лечения
Проведенное исследование показало высокую эффективность изученной комбинации иринотекан+ралтитрексед во 2-й линии химиотерапии у больных с метастазами колоректального рака. Контроль над болезнью составил 79,2%, медиана выживаемости без прогрессирования – 8,4 месяцев, медиана общей выживаемости – 18,7 месяцев. Токсичность 3-4 степени не превышала 14%.
Клинический случай У больного П., 69 лет, в июне 2007 года в плане комбинированного лечения рака прямой кишки T3N2М0 (III ст) проведена предоперационная химиолучевая терапия РОД 5 Гр (СОД 25 Гр) на фоне приема капецитабина 2500 мг/день, 1-5 день и двухкратного введения метронидазола внутриректально в качестве радиомодификатора по 18 Гр. 26.07.2007 выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Гистологическое заключение: умереннодифференцированная аденокарцинома. В 6 из 9 лимфоузлов прилежащей клетчатки метастазы аденокарциномы.
В декабре 2009 года выявлены множественные метастазы в легких. По данным КТ органов грудной клетки: в S8/S9 нижней доли левого легкого очаги 2,4см и 2,7см, в нижней доле правого легкого субплеврально - 1,6см.
С 17.02.2010 по 26.03.10 проведено 2 курса химиотерапии оксалиплатин + фторафур + кальциум фолинат. Отмечено прогрессирование болезни, увеличение метастазов в нижней доле левого легкого до 2,9 см и 3,2 см, в нижней доле правого легкого субплеврально до 2,1 см.
С 14.04.2010 по 26.01.2011 проведено 8 курсов химиотерапии иринотекан (125 мг/м) – 200 мг в/в 90 минут дни 1,8 + ралтитрексед (2,6 мг/м) – 4 мг в/в 15 минут день 1. Цикл – 3 недели.
После 4 курсов х/т отмечена стабилизация болезни. Побочные явления -повышение АСТ, тромбоцитопения, гипербилирубинемия 1 степени, нейтропения 3 степени, в связи с чем начало 4 курса было отложено на 9 дней.
После 6 курсов по данным КТ органов грудной клетки зафиксирована частичная регрессия: очаги в нижней доле левого легкого – 2,6 см и 2,3 см, в нижней доле справа субплеврально – 2,1 см. Побочные эффекты – гипербилирубинемия, нейтропения 1 степени, повышение печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) 3 степени на 5-м курсе, в связи с чем отменен 8-й день химиотерапии иринотеканом. При контрольном обследовании после 8 курсов отмечается дальнейшая положительная динамика: в легких очаги в S8/S9 нижней доли слева 2,6 см и 1,8 см, в нижней доле справа субплеврально не определяется. Побочные эффекты – повышение АСТ 1 степени. 08.04.11 пациенту выполнена нижняя лобэктомия слева, и 28.04.11 торакоскопическая клиновидная резекция нижней доли правого легкого. При гистологическом исследовании: метастазы аденокарциномы с признаками лечебного патоморфоза 1 степени. При регулярном наблюдении без проявлений болезни в течение 13 месяцев. В мае 2012 года при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки выявлены множественные метастазы в легких размерами до 1 см. Таким образом, после неэффективного лечения оксалиплатином и фторафуром у больного с множественными метастазами рака прямой кишки в легких на фоне 2-й линии химиотерапии иринотекан+ралтитрексед достигнут частичный эффект, позволивший выполнить хирургическое лечение по удалению остаточных очагов в легких. При этом время до прогрессирования составило 25,4 месяцев. 3.2. Эффективность и безопасность режима FOLFIRI + афлиберцепт (FOLFIRI/AFL) Общая характеристика больных
Лекарственную терапию в режиме FOLFIRI/AFL получили 21 пациент. Средний возраст больных составил 55,8 лет, медиана – 58 лет. Характеристика больных представлена в таблице 10.
Удаление первичной опухоли и морфологическая (гистологическая) верификация диагноза выполнены у всех пациентов. Высокодифференцированная аденокарцинома выявлена у 4 (19,0%) больных, умереннодифференцированная – у 12 (57,1%,) низкодифференцированная – у 2 (9,5%), степень дифференцировки не определялась у 2 (9,5%) пациентов. В опухолях 10 (47,6%) пациентов отмечена мутация во 2 экзоне гена KRAS. У 3-х из них изучен также статус гена BRAF, мутаций в котором выявлено не было. «Дикий» тип гена KRAS обнаружен в 8 (38,1%) наблюдениях. 3-м (14,3%) больным молекулярно-генетический анализ не выполнялся.
Первичная опухоль локализовалась в прямой кишке у 7 (33,3%) пациентов, в ободочной – у 14 (66,7%). Исходно диссеминированный рак толстой кишки отмечался у 11 (52,4%) больных.
Все больные до начала исследования получали химиотерапию с включением оксалиплатина. В адъювантном режиме 3 (14,3%) пациента получали оксалиплатинсодержащие режимы, при этом во всех случаях отмечалось раннее прогрессирование заболевания (появление метастазов на фоне проведения или не позднее 6 месяцев после окончания лечения).
По поводу метастатического КРР химиотерапию с включением оксалиплатина получили 18 (85,7%) больных. У 4 (19,0%) пациентов отмечена рефрактерность к проводимой терапии (прогрессирование заболевания зафиксировано при первом обследовании в течение 4,5 месяцев от начала лечения). Из 4-х больных с выполненными в плане комбинированного лечения R0-резекциями у 2-х (9,5%) пациентов прогрессирование заболевания отмечалось на фоне условной адъювантной терапии с включением оксалиплатина, еще у 2-х (9,5%) больных появление новых метастазов выявлено не позднее 6 месяцев после окончания лечения. Из 7-ми пациентов с достигнутой на фоне терапии 1-й линии стабилизацией заболевания у 3-х (14,3%) отмечалось прогрессирование заболевания в течение 6-ти месяцев от начала лечения.
Сравнительный анализ эффективности и безопасности режимов FOLFIRI + требананиб и FOLFIRI + плацебо
Все больные в обеих группах до начала исследования получали 1 линию химиотерапии с включением оксалиплатина по поводу метастатической болезни. У 6 (46,2%) пациентов в группе А и у 4 (57,1%) больных в группе Б отмечена рефрактерность к проводимой терапии (прогрессирование заболевания зафиксировано при первом обследовании в течение 3,5 месяцев от начала лечения).
Эффективность терапии 1-й линии в группе А составила: ПЭ – 7,7%, ЧР – 7,7%, СТ – 38,5%, ПГ – 46,2%, ВБП – 4,2 месяцев.
Эффективность терапии 1-й линии в группе Б составила: ЧР – 14,3%, СТ – 28,6%, ПГ – 57,1%, ВБП – 2,7 месяцев.
2 и более зон метастатического поражения зарегистрированы у 12 (92,3%) больных в группе А и у 6 (85,7%) пациентов в группе Б. 1 зона метастатического поражения отмечалась у 1 (7,7% и 14,3% соответственно) пациента в каждой группе. Канцероматоз брюшины в сочетании с другими проявлениями болезни определялся у 3 (23,1%) больных в группе А и у 4 (57,1%) пациентов в группе Б.
В группе А у 7 из 10 пациентов с метастазами в печени отмечалось множественное поражение с количеством очагов более 5. Размеры метастазов более 4 см отмечены у 4 больных, при этом у 2 пациентов размеры очагов в печени достигали 8,5 см и 10 см соответственно.
В группе В множественное билобарное поражение отмечалось у 3 из 5 пациентов с метастазами в печени. У 1 больного размер метастазов в печени достигал 9,3 см.
Исходно повышенный уровень РЭА ( 5 нг/мл) отмечался у 10 (76,9%) пациентов в группе А и у всех 7 (100%) пациентов в группе Б. Из них значительное увеличение уровня РЭА (более 50 нг/мл) зарегистрировано у половины (38,5%) больных в группе А и у 2 (28,6%) пациентов в группе Б. Все больные на момент включения в исследование были в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG объективный статус пациентов соответствовал 0-1).
Характ еристика лечения Режим лечения представлен на рисунке 5. Трєбашнмб/пмцебо Юмг/кг \ \ \ \ Ъ % 8 \%Ш01 22 Дни Иринотекан 18Смг/м2 f t Лейковорин 4ШМГ/М2 І І 5=фгорурацил 400мг/м2 \ \ 5-фторурацил2400 мг/м2 Ш Рисунок 5 – Режим лечения
Всего 20 пациентам было проведено 290 курсов лекарственной терапии: 173 цикла в группе А и 117 циклов в группе Б. Медиана количества курсов, проведенных одному больному, составила 10 (1-44) и 16 (8-28) для групп А и Б соответственно. Причиной завершения терапии у всех больных было прогрессирование заболевания.
Оценка эффективности лечения проводилась у больных, получивших 4 и более курсов химиотерапии. Объективный эффект оценен у 12 пациентов в группе А и у 7 больных в группе Б. Данные эффективности режимов FOLFIRI + требананиб и FOLFIRI + плацебо представлены в таблице 18. Таблица 18 – Сравнение эффективности режимов
Показатели FOLFIRI + требананиб FOLFIRI + плацебо р Число больных % Число больных % ЧР 2 16,7 1 14,3 0,072 СТ 6 50,0 6 85,7 Медиана ВБП (мес.) 5,4 7,3 0,1059 Медиана ОВ от начала 2-й линии терапии (мес.) 10,3 20,6 0,187 Медиана ОВ от начала 1-й линии терапии (мес.) 15,0 30,7 0,206 В группе А частичная регрессия достигнута у 2 (16,7%) больных, стабилизация заболевания – у 6 (50,0%) пациентов. Прогрессирование заболевания зарегистрировано у 4 (33,3%) пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,4 месяцев (от 1,8 до 20,4 мес.). Медиана общей выживаемости от начала 2-й линии – 10,3 месяцев.
В группе Б частичная регрессия зафиксирована у 1 (14,3%) больного, стабилизация заболевания – у 6 (85,7%) пациентов. Прогрессирования заболевания не отмечено. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,3 месяцев (от 4,5 до 27,7 мес.). Медиана общей выживаемости от начала 2-й линии терапии – 20,6 месяцев.
В группе А из 10 больных с исходно повышенным уровнем РЭА ( 5 нг/мл) у 6 (60,0%) отмечен маркерный эффект. При этом у 5 (50,0%) пациентов отмечалось значительное снижение РЭА более чем на 50% (табл. 19).
Другие виды гематологической токсичности отмечались очень редко в группе А (анемия 1 степени – на 1 (0,6%) курсе, тромбоцитопения 2 степени – на 2 (1,2%) циклах, 3 степени – на 1 (0,6%) цикле) и не встречались в группе Б.
Основными видами негематологической токсичности в обеих группах были астения, анорексия и тошнота, в подавляющем большинстве случаев не превышавшие 2 степени. Из побочных эффектов, характерных для требананиба, в группе А отмечалось развитие геморроя 1-2 степени на 3 (1,7%) курсах, 3 степени - на 1 (0,6%) курсе, а также у 1 больного – тромбоза глубоких вен нижних конечностей 3 степени и тромбоэмболии легочной артерии 4 степени на 1 (0,6%) цикле.
В группе Б геморрой отмечался однократно (0,9%) 1 степени, тромбоз глубоких вен нижних конечностей 3 степени также однократно (0,9%), более серьезные осложнения не встречались.
Комбинация FOLFIRI + требананиб не показала преимуществ по сравнению с FOLFIRI + плацебо. Частота частичных регрессий в соответствующих группах составила 16,7% и 14,3% (р=0,072). Не было достигнуто увеличения выживаемости без прогрессирования в группе FOLFIRI + требананиб (А) в сравнении с FOLFIRI + плацебо (Б): медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,4 месяцев в группе А и 7,3 месяцев в группе Б (р=0,1059). Данная тенденция соответствует результатам международного рандомизированного исследования, в котором медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,5 и 5,2 месяцев в группах FOLFIRI + требананиб и FOLFIRI + плацебо соответственно (р=0,33). Токсичность в обеих группах была выражена умеренно, коррекция проводимой терапии проводилась редко. Достоверного увеличения частоты встречаемости требананиб-ассоциированных побочных эффектов в группе А не отмечено.
Оценка значимости влияния ряда клинико-морфологических характеристик на выживаемость
Колоректальный рак занимает одну из лидирующих позиций в мире в структуре онкологической заболеваемости и смертности [49]. Большинство пациентов с диагнозом КРР в различные сроки нуждаются в проведении системного противоопухолевого лечения по поводу диссеминированного процесса. За последние годы в лечении мКРР достигнут значительный прогресс от монотерапии 5-ФУ до последовательного применения комбинированных режимов с включением таргетных препаратов. Медиана выживаемости пациентов с диссеминированным КРР увеличилась с 11-14 месяцев [9, 40, 70, 119] до 20 месяцев при использовании современных эффективных цитостатиков [120] и в настоящее время достигает 30 месяцев при сочетанном применении цитостатиков и таргетных препаратов [53, 88]. Несмотря на достигнутые успехи, достижения 2-й линии лекарственной терапии остаются незначительными, а отдаленные результаты представляются недостаточными. Актуальной задачей в настоящее время является изучение новых эффективных препаратов и схем лечения во 2-й линии мКРР.
В настоящее исследование включено 80 пациентов, которым ранее была проведена одна линия противоопухолевой терапии по поводу диссеминированного колоректального рака. Все пациенты в нашем исследовании получали лекарственное лечение 2-й линии на основе иринотекана – одного из наиболее эффективных цитостатических препаратов, активно применяющихся в лечении мКРР, и демонстрирующего свою эффективность как в монорежимах, так и в различных комбинациях [55, 57, 91, 94, 120].
Учитывая недостаточную эффективность существующих стандартных схем химиотерапии, одной из наших целей являлась разработка нового режима 2-й линии у больных мКРР. Понимание и изучение роли тимидилат синтетазы в опухолевой клетке вызвало наш интерес к оценке прямого ингибитора ТС – ралтитрекседа. В рандомизированных исследованиях III фазы по сравнению ралтитрекседа и 5-ФУ у больных мКРР не было получено статистически достоверных различий в частоте объективных ответов, медианах времени до прогрессирования и общей выживаемости. При этом было отмечено лучшее качество жизни больных в группе ралтитрекседа. Так клинически значимые побочные эффекты (III-IV степени) были достоверно выше в группе 5-ФУ/ЛВ: стоматиты - 16% против 2%, р 0,0001, лейкопении 13% против 6% и диареи 19% против 10%. Терапия ралтитрекседом вызывала несколько большее число анемий, астений и повышения печеночных трансаминаз [28, 35, 37]. В исследовании COMET была показана эффективность и безопасность применения ралтитрекседа у больных, имеющих в анамнезе эпизоды кардиологической токсичности [43]. Из приведенных выше данных следует, что ралтитрексед может являться адекватной по эффективности заменой 5-ФУ, при его лучшей переносимости.
Заинтересовавшая нас комбинация иринотекана и ралтитрекседа была изучена в 3-х исследованиях II фазы у больных мКРР в 1-й линии лечения [24, 26, 79]. Так в исследовании Silvana Chiara с соавторами у 48 пациентов мКРР оценена эффективность и токсичность данной комбинации. Первым 16 больным иринотекан вводился в дозе 350 мг/м в/в день 1, ралтитрексед в дозе 3 мг/м в/в день 2, каждые 3 недели. После предварительной оценки токсичности данного режима побочные эффекты 3-4 степени были зафиксированы у 38% пациентов, в связи с чем в дальнейшем у 38 пациентов дозы обоих препаратов были редуцированы на 15% (иринотекан 300 мг/м, ралтитрексед 2,6 мг/м). Всего было проведено 290 циклов химиотерапии. Общий ответ составил 27%, из них полный эффект зарегистрирован у 3 больных, частичная регрессия у 10 пациентов. Медиана времени до прогрессирования составила 5 месяцев, медиана общей выживаемости - 14 месяцев. У первых 16 больных среди основных побочных эффектов зафиксированы диарея 3-4 степени (25%) и нейтропения 3-4 степени (13%). У последующих 32 пациентов диарея 3-4 степени составила 34%, нейтропения 3-4 степени – 6%. Таким образом, в данном исследовании комбинация иринотекан + ралтитрексед продемонстрировала свою эффективность, но выявленная токсичность показала необходимость корректировки режима.
Для изучения новой комбинации препаратов во 2-й линии терапии мКРР нами был выбран режим: иринотекан 125 мг/м в 1 и 8 день, ралтитрексед 2,6 мг/м - в 1 день 21-дневного цикла. Данный режим лечения получили 24 пациента.
Проведенное исследование показало высокую эффективность изученной комбинации иринотекан + ралтитрексед во 2-й линии химиотерапии у больных с метастазами КРР. Контроль над болезнью составил 79,2%: частичная регрессия – 16,7%, стабилизация – 62,5%. Медиана выживаемости до прогрессирования достигла 8,4 месяцев, что оказалось значительно выше результатов исследования стандартных комбинаций цитостатиков, демонстрирующих в среднем 4,5 месяцев безрецидивной выживаемости [13, 52, 96, 120]. Медиана общей выживаемости, достигшая 18,7 месяцев, также показала преимущество данного режима относительно стандартных схем. Однако, следует отметить, что в настоящее время, учитывая возможности проведения пациентам с диссеминированным КРР трех и более линий противоопухолевой терапии, возможность включения в последующее лечение таргетных препаратов, мы не считаем возможным оценивать медиану общей выживаемости как точный критерий эффективности нашего режима.
При проведении химиотерапии наблюдалась токсичность, характерная для иринотекана и ралтитрекседа, в подавляющем большинстве случаев не превышающая 1-2 степени. Побочные эффекты 3-4 степени отмечены на 13,9% курсов в виде повышения уровня печеночных трансаминаз, нейтропении, диареи, астении. Коррекция проводимого лечения требовалась не часто.
Таким образом, разработанная нами комбинация иринотекан + ралтитрексед, продемонстрировав высокую эффективность и умеренную токсичность, может являться альтернативой стандартным режимам химиотерапии 2-й линии у больных мКРР, и требует дальнейшего изучения на большей популяции пациентов.