Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблемы диагностики и лечения рака шейки матки. Обзор литературы 7
Глава 2. Материал и методы исследования 32
Глава 3. Результаты лечения рака шейки матки ib стадии с применением комбинации операция + полихимиотерапия + лучевая терапия
3.1. Роль хирургического лечения рака шейки матки ib стадии при проведении комплексной терапии
Глава 4. Неоадъювантная химиотерапии (напхт) у больных раком шейки матки ib стадии
Глава 5. Факторы прогноза у больных раком шейки матки ib стадии
Заключение 103
Выводы 114
Рекомендации практическому здравоохранению 115
Список использованной литературы
- Материал и методы исследования
- Роль хирургического лечения рака шейки матки ib стадии при проведении комплексной терапии
- Неоадъювантная химиотерапии (напхт) у больных раком шейки матки ib стадии
- Факторы прогноза у больных раком шейки матки ib стадии
Введение к работе
Актуальность. Рак шейки матки (РШМ) занимает в мире первое место среди всех злокачественных новообразований женских половых органов [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014; Torre L.A. et al., 2015]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется около 500000 новых случаев заболевания и 270000 смертей, вызванных РШМ [Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., 2008; Иванилов А.К., 2014; Siegel R. et al., 2014]. Несмотря на то, что снижение уровня летальности от РШМ во многом обусловлено улучшением ранней диагностики, результаты лечения начальных инвазивных форм РШМ нельзя считать удовлетворительными. Успех лечения РШМ в основном зависит от стадии процесса и наличия метастазов в регионарных тазовых лимфоузлах, что имеет место в 16-18% случаев при Ib стадии [Бородин Ю.И., с соавт., 2004; Юлда-шева Н.Ш., 2014; Каримова Ф.Н., 2016].
Основными методами лечения РШМ Ib стадии до недавнего времени считались хирургический и лучевой в различных комбинациях. И радикальное хирургическое лечение, и радикальное лучевое лечение продемонстрировали одинаковую эффективность, но различались по выживаемости и осложнениям [Baalbergen A., et al. 2013]. В последние годы интенсивно изучаются возможности цитостатиков в лечении этой патологии. Неоадъювантную химиотерапию с последующей радикальной операцией можно считать альтернативой, способной улучшить выживаемость пациенток с Ib2 стадии РШМ [Kim H.S. et al., 2013]. Общепринятым считается применение комбинированного метода лечения РШМ Ib стадии. Однако до конца нерешенными остаются вопросы о последовательности проведения лучевого, хирургического лечения и химиотерапии на этапах комбинированного и комплексного методов терапии.
Таким образом, необходимо оценить комбинированный метод лечения больных РШМ Ib стадии с различной последовательностью выполнения его этапов, с учетом прогностических признаков, а именно: глубины инвазии опухоли, степени лу-3
чевого патоморфоза опухоли, наличия вируса папиломы человека (ВПЧ)-инфекции, иммунного статуса, возраста больных, вида лечения, степени дифференцировки опухоли, ее локализации, характера роста опухоли и ее размеров. Полученные данные позволят определить лечебную тактику, разработать оптимальные методы терапевтического воздействия, а, следовательно, добиться улучшения отдалённых результатов лечения. Нерешенность перечисленных проблем стало основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования. Улучшение ближайших и отдаленных результатов лечения РШМ Ib стадии.
Задачи исследования:
-
Провести анализ возможностей магнитно-резонансной томографии (МРТ) и ультразвукового исследования (УЗИ) в режиме 3D и с цветовым допплеровским картированием в диагностике и мониторинге лечения РШМ Ib стадии.
-
Оценить результаты комбинированной терапии РШМ Ib стадии.
3. Оценить эффективность комплексного лечения РШМ Ib
стадии с применением неоадъювантной полихимиотерапии
(НАХТ).
4. Провести клиническое сопоставление результатов ком
бинированного и комплексного лечения РШМ Ib стадии и
выявить неблагоприятные факторы прогноза.
Научная новизна. Полученные результаты настоящего исследования впервые позволили предложить альтернативную методику лечения РШМ ранней стадии. Разработаны оптимальные режимы применения неоадъювантной полихимиотерапии и доказана их эффективность при раке шейки матки Ib стадии. Данная методика отличается от существующих стандартов лечения и является новым научно-обоснованным методическим подходом к лечению РШМ Ib стадии.
Оценена эффективность неоадъювантной полихимиотерапии в зависимости от наиболее важных прогностических факторов.
Изучены ближайшие и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения РШМ Ib стадии.
Практическая значимость. Модифицирован методологический подход к лечению РШМ Ib стадии посредством проведения системной полихимиотерапии до производства расширенной экстирпации матки с придатками.
Выработан режим НАХТ и показана его эффективность при лечении РШМ Ib стадии.
Практическому здравоохранению предложен адекватный стандарт терапии РШМ Ib стадии с обнадеживающими результатами.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Лечение ранних форм РШМ с соблюдением существующих стандартов дает хорошие результаты и увеличивает продолжительность общей и безрецидивной выживаемости.
-
Применение неоадъювантной полихимиотерапии в комплексном лечении РШМ Ib стадии является адекватным методологическим подходом, при этом уменьшается риск возникновения метастазов и рецидивов после произведенных хирургических вмешательств.
-
Комбинированное лечение РШМ Ib стадии (хирургия + сочетанная лучевая терапия) является приемлемым стандартом, но сопровождается нередкими тяжелыми осложнениями, обусловленными большим объемом операции и воздействием высоких доз облучения на анатомические структуры.
-
Контроль неблагоприятных факторов риска у больных РШМ Ib стадии дает возможность продлить сроки клинической ремиссии и улучшить качество жизни больных.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на VI (Душанбе, 2010) и VII (Астана, 2012) съездах онкологов Содружества независимых государств (СНГ); на годичных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов Таджикского государственного медицинского университета (ТГМУ): «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья населения» (Душанбе, 2013); «Актуальные вопросы и проблемы медицинской науки» (Душанбе, 2013); «Внедрение достижений медицинской науки в клини-5
ческую практику» (Душанбе, 2015); «Медицинская наука – достижения и перспективы» (Душанбе, 2016); III конгрессе онкологов Узбекистана (Ташкент, 2015). Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета Государственного учреждения «Республиканский онкологический научный центр» Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан (ГУ РОНЦ МЗ СЗН РТ) 23 февраля 2016 г. (протокол № 2).
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения диссертационной работы используются в практической деятельности гинекологических отделений ГУ РОНЦ, Согдийского, Кулябского, Курган-Тюбинского и Хорогского областных онкологических центров МЗ СЗН Таджикистана. Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедр онкологии, акушерства и гинекологии ТГМУ и Государственного образовательного учреждения «Институт последипломного образования в сфере здравоохранения Республики Таджикистан» (ГОУ ИПОвСЗ РТ).
Личный вклад автора в получение результатов исследования. Автором изучен большой диапазон литературных источников, соответствующих теме диссертационной работы, и тщательно проанализированы результаты, полученные исследователями ближнего и дальнего зарубежья. Проводилась курация больных, разработан кодификатор по обследованию и диспансерному наблюдению за больными. Принимала участие в оперативных вмешательствах, проведении полихимиотерапии, в производстве клинических и инструментальных исследований пациенток. Лучевая терапия до и после операции проведена лично автором исследования. Проведены статистическая обработка клинического материала и анализ полученных результатов.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, 3 из которых - в рецензируемых ВАК РФ изданиях. Имеется 1 патент на изобретение (TJ № 499. от 17.01.2012 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических ре-6
комендаций, списка литературы. Работа изложена на 138 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 35 рисунками и 32 таблицами. Указатель использованной литературы содержит 212 источников, из них 97 на русском и 115 - на иностранных языках.
Материал и методы исследования
Исследователи сходятся во мнении, что в большей степени от рака шейки матки страдают жительницы развивающихся стран, смертность от рака шейки матки в этих странах достигает 9,6 на 100 тысяч женщин, что в два раза выше такового показателя для развитых стран [58, 59, 178, 244, 249, 255]. Около 40% смертей от рака шейки матки приходится на такие густонаселенные районы, как Индия, Пакистан и Бангладеш [126, 127, 142, 174, 248]. Самые низкие показатели смертности от рака шейки матки зарегистрированы в Австралии, США, Канаде [138, 141, 254].
В связи с изменением социально-экономической обстановки на территории стран СНГ, с начала 90-х годов прошлого столетия произошли изменения в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями, в частности раком шейки матки – сократился процент активно выявленных фоновых и предраковых процессов, существенно возросли показатели запущенности патологии [14, 32, 40, 50, 112, 190].
Несмотря на то, что патологические изменения в области шейки матки относятся к визуально доступным, около 70% больных поступают в стационары, имея местно-распространенный и распространенный злокачественный процесс, что обусловлено отсутствием должной онкологической настороженности у гинекологов и врачей общей лечебной сети [66].
Диагностика рака шейки матки в начальных стадиях представляет большие трудности [14, 15, 84, 114]. Кровотечения, бели и боли являются клиническими проявлениями рака шейки матки, к сожалению, в ранних стадиях заболевания они не имеют диагностической ценности, т.к. являются поздними признаками. По данным А. И. Сереброва [90], боли появляются у 25-30% больных, кровотечение у 55-60%, боли у 10-12% пациенток. Комплекс клинического обследования больных раком шейки матки включает анализ крови, диагностические пробы, бимануальное влагалищное исследование, осмотр в зеркалах, ректально-брюшностеночное и ректо-вагинальное исследования, кольпоскопию, мазки и биопсию.
В последние несколько десятилетий специалистами разработаны и внедрены в клиническую практику высокоинформативные методы исследования шейки матки, доступные для применения, как в условиях поликлиники, так и в стационаре. С целью диагностики ранней онкологической патологии в плане комплексного обследования используются методики, распознающие патологический процесс на тканевом и клеточном уровнях, а также на уровнях функциональных и обменных нарушений [65, 76, 86, 87, 107, 117, 129, 199].
Диагностику рака шейки матки следует начинать с изучения анамнеза и жалоб, причем при подозрении на рак шейки матки анамнестические данные должны интерпретироваться с учетом онкологического риска. Объективное исследование больной при распознавании раннего рака шейки матки начинается с гинекологического осмотра [9, 10, 17, 39, 83].
Гинекологический осмотр позволяет уточнить локализацию опухоли, определить ее анатомическую форму и особенности ее распространенности. Проба Шиллера предоставляет информацию о состоянии эпителия шейки матки, с ее помощью можно определить йод-негативные участки эпителия, подлежащие тщательному кольпоскопическому и цитологическому исследованию.
Следует отметить, что в странах с ограниченными экономическими ресурсами кольпоскопия может служить альтернативой цитологическому исследованию, поскольку он дешевый и для его выполнения не требуется участия высококвалифицированного специалиста [70].
Кольпоскопия относится к методам визуальной оценки состояния экто-цервикса с выявлением очагов поражения для осуществления прицельной биопсии [8, 39] иявляется высокоинформативным и недорогим методом ранней диагностики заболеваний шейки матки. Наиболее широко используемой является расширенная кольпоскопия, которая позволяет осуществить осмотр и ревизию слизистой шейки матки, влагалища и вульвы при увеличении с помощью микроскопа в 7–30 раз [26, 45, 77].
Чувствительность и специфичность кольпоскопического метода варьирует в пределах 41,8%-87.8% и 78,8%-93,2%, соответственно [94, 180].
Кольпоскопические данные интерпретируются в соответствии с классификацией, принятой в Барселоне (2003) [86, 199], согласно которой выделяют 5 классов кольпоскопических картин: нормальные (многослойный плоский и цилиндрический эпителий, зона трансформации), аномальные (ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация, атипические сосуды), неясные (неудовлетворительная кольпоскопия), подозрительные на рак и смешанные (разные). К недостаткам метода относятся субъективность и необходимость в квалифицированной подготовке специалистов. Поэтому в соответствии с международными стандартами кольпоскопия не относится к скрининговым методам исследования [88].
Тест Папаниколау, или ПАП-тест - это изучение мазков со слизистой оболочки шейки матки и из цервикального канала (канал, посредством которого полость матки сообщается с влагалищем) под микроскопом. Пап-тест позволяет выявить наличие в шейке матки раковых клеток, а также выявить предрак шейки матки (цервикальную интраэпителиальную неоплазию, CIN). Тест Папаниколау является скрининговым – это означает, что его делают всем женщинам, обратившимся за консультацией гинеколога [73, 70].
Диагностика рака шейки матки (РШМ) в начальных стадиях представляет большие трудности. Как правило, на ранних стадиях заболевания клинических симптомов нет или они связаны с сопутствующими воспалительными, фоновыми заболеваниями [62, 113, 118, 129].
Роль хирургического лечения рака шейки матки ib стадии при проведении комплексной терапии
Исследователи считают, что расширенные оперативные вмешательства (гистерэктомия с лимфаденоэктомией по Вертгейму) являются оптимальным выбором хирургического вмешательства при раннем раке шейки матки [11]. На основе анализа результатов хирургического лечения гистологически верифицированного РШМ Ia, Ib и IIa стадий у 47 пациенток и преинвазивного рака у 9 женщин (в возрасте от 28 до 56 лет) высчитана выживаемость больных РШМ. Из 9 пациенток с преинвазивным РШМ в 7 случаях выполнена экстирпация матки с придатками и в одном наблюдении - экстирпация матки без придатков. В плане комплексной терапии 47 пациенткам на первом этапе произведены расширенные радикальные операции по типу Вертгейма с тазо-воподвздошной лимфаденоэктомией. После хирургического лечения 75% больных получили адъювантные курсы (3–4) химиотерапии. Одно-, двух- и трехлетняя выживаемость для всех ранних стадий РШМ составила 98,2, 96,4 и 94,6%, соответственно.
ZolaP. с соавт. [49] представили современные данные о методах комбинированного лечения больных раком шейки матки, сравнительной эффективности различных режимов нео- и адъювантной химиотерапии, а также дали оценку экономической целесообразности проведения различных видов лечения.
Лебедев А.И. [48] обосновал проведение предоперационной дистанционной лучевой терапии у больных раком шейки матки Ib1 и Ib2 стадий с метастазами в регионарные лимфатические узлы. Он доказал преимущество про-веденияпредоперационной внутриполостной гамма-терапии с применением гамма-аппарата АГАТ-В у больных раком шейки матки Ib1 стадии без мета 31 стазов в регионарных лимфатических узлах по сравнению с операцией ипос-леоперационной лучевой терапией. Так, у больных РШМ Ib1 и Ib2 стадий при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах 5-летняя общая выживаемость составила 100%. Проведение предоперационнойлуче-вой терапии, как дистанционной, так и внутриполостной, не сказывается отрицательно на объеме кровопотери и частоте интраоперационныхосложне-ний по сравнению с таковыми во время проведения оперативных вмешательств на первом этапе комбинированного лечения.
Более 40% больных имели ранние послеоперационные осложнения после предоперационногодистанционного облучения первичного очага и зон регионарного метастазирования по сравнению с таковыми у больных после расширеннойэкстирпацииматки, проведенной на первом этапе (24,2%), и у больных, подвергшихся на первом этапе внутриполостной гамма-терапии (27,5%). После операций, проведенных на первом этапе комбинированного лечения, возникли ранние послеоперационные осложнения со стороны моче-выделительной системы (гипотония мочевого пузыря - у 8,8% больных, некроз культи влагалища - у 5,5%); после дистанционного облучения (прикуль-тевые инфильтраты - у 20,5%), осложнения со стороны послеоперационной раны передней брюшной стенки (нагноение подкожной клетчатки - у 12,3%); после внутриполостной гамма-терапии (некроз культи влагалища - у 12,5%) и прикультевые инфильтраты (у 10,0% больных).
5- и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемостьдостоверно выше у больных РШМ IBN0M0 стадии, повергшихся комбинированному лечению.
При сравнении 5-летней общей и безрецидивной выживаемости больных РШМ Ib1N1МО стадии оказалось, что она достоверно (р 0,05) выше у больных, подвергшихсяпредоперационному облучению первичного очага и зон регионарного метастазирования, чем у больных после проведения расширенной экстирпации матки на первом этапе.
На основании проведенного многофакторного анализа выживаемости 358 больных РШМ Ib-II стадий, с учетом клинико-морфологических призна 32 ков РШМ, определены прогностические факторы, которыми по степени влияния на выживаемость оказались: наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, глубина инвазииопухолив строму органа, стадия заболевания (FIGO) и возраст больных.
Таким образом, стандартами лечения рака шейки матки Ib1-Ib2 стадии в основном является хирургическое лечение с последующей лучевой терапией. Нередко применяется адъювантная химиотерапия. В доступной литературе мы не нашли работ, посвященных неоадъювантной химиотерапии при лечении ранних форм рака шейки матки. Отсутствуют также рандомизированные исследования по применению химиотерапии на первом этапе лечения
В связи с этим, мы решили оценить роль неоадъювантной химиотерапии в лечении рака шейки матки Ib стадии.
Неоадъювантная химиотерапии (напхт) у больных раком шейки матки ib стадии
Осложнения после химиолучевой терапии тщательно контролировались нами и консультантами кардиологами, терапевтами, гематологами, которые, при необходимости, оказывали специализированную помощь пациентам.
Иммунологическое исследование. Количественный и функциональный анализ циркулирующих в крови Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4),Т-супрессоров (CD8), В-лимфоцитов (CD20), и их субпопуляций апоп-тоза (CD95), NK-клеток (CD16), рецепторов к IL-2 (CD25), рецепторов про-лиферации(CD71) был проведен у 104 больных ранними формами рака шейки матки. Оценка содержания в сыворотке крови IgA, IgG, IgM проводились методом радиальной иммунодиффузии(по Manhcini) в иммунологической лаборатории НИИ Гастроэнтерологии МЗСЗН РТ (n=104).
Для кольпоскопического исследования мы пользовались аппаратом фирмы Sicherung 0.2А. Форма и величина шейки матки, состояние поверхности и наружного зева, границы плоского и призматического эпителия, а также характер разрывов, цвет и рельеф слизистой оболочки эктоцервикса, особенности сосудистого рисунка исследовались при обзорной кольпоско-пии Расширенную кольпоскопию выполняли по методике эпителиальных и сосудистых тестов, с использованием 3% раствора уксусной кислоты и раствора Люголя. Кольпоскопическое исследование проведено всем 104 больным (Рисунки 8, 9). Рисунок 8. Больная Н., 34 л.
Ультразвуковое исследование.В процессе обследования и на этапах лечения больным проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза на аппаратах, оснащенных режимами двухмерной и трехмерной эхографии, цветового допплеровского картирования (ЦДК), которое обеспечивало информацию о состоянии шейки (эхогенность - пониженная, средняя, повышенная; эхоструктура - однородная, неоднородная, с эхонегативными и гиперэхогенными включениями) и тела (положение тела матки относительно шейки матки, латеральные отклонения и ротации матки, ее размеры - длина, толщина, ширина) матки, яичников и маточных труб, параметральной клетчатки, мочевого пузыря. УЗ-исследование в режиме 2D было проведено 104 больным РШМ Ib стадии (Рисунки 10, 11). При необходимости, в плане мониторинга УЗ-исследование производилось неоднократно. Рисунок 10. УЗ-исследование б-ной
Компьютерная томография (КТ). КТ, не являясь методом выбора в диагностике рака шейки матки, представляет большую ценность для установления диагноза и выявления отдаленных метастазов. После первичного обследования 23 больным было произведено КТ-исследование малого таза. Кроме того, в процессе диспансерного наблюдения за больными обеспечивает своевременное выявление прогрессирования заболевания или рецидива. Так, в нашем исследовании в процессе наблюдения 17 больным была проведена КТ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства с целью исключения рецидива заболевания (Рисунок 12). Рисунок 12. Больная Д.Ш., 37 лет, а/к 2053/101. Диагноз: C-r шейки матки T1bNxM0. IIкл.гр. Axe КТ с в/в контрастированием - образование шейки матки.
Магнитно-резонансная томография (МРТ).Магнитно-резонансная томография проводилась 58 больным с использованием магнитно-резонансного томографа с низкопольным магнитом Magnetom CI (Siemens AG, Германия) с напряженностью магнитного поля 0,35 Тл, с жесткой абдоминальной катушкой (Рисунки 13-16). С целью уточнения степени распространенности опухолевого процесса МРТ была произведена 91 пациентке со следующими импульсными последовательностями - Т2-ВИ в сагиттальной и косых аксиальных плоскостях, Т2-ВИ в коронарной плоскости, Т1-ВИ в аксиальной, сагиттальной плоскости, Т2-ВИ с жироподавлением на основе быстрой инверсии - восстановления (TIRM) в коронарной плоскости.
Кроме оценки степени распространенности опухолевого процесса, состояния тазовых и парааортальных лимфоузлов, по томограммам мы определяли размеры опухоли и ее объем. Перед началом исследования для обеспечения адекватной визуализации стенок влагалища в его просвет вводили коллоидный раствор. Для более достоверной информации о состоянии лимфоузлов проводилось дополнительное исследование Т1-ВИ в аксилярной плоскости с уровня бифуркации аорты до тазового дна.
Факторы прогноза у больных раком шейки матки ib стадии
Детальный осмотр слизистой оболочки шейки матки под многократным увеличением позволял с высокой достоверностью дифференцировать природу опухоли. Для преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки характерны пролиферирующая лейкоплакия, поле атипического эпителия, зона трансформации атипического эпителия, атипическая васкуляризация. Несмотря на это, нередко гистологическое заключение не соответствовало кольпоскопической картине заболевания. Очень часто гистологические изменения не имели типичной картины рака или дисплазии, преинвазивного рака, появлялись большие трудности в дифференциальной диагностике РШМ. Таким образом, у 13 (31,7%) больных кольпоскопическая картина была интерпретирована как дисплазия тяжелой степени, хотя в последующем у всех 13 больных подтвердился диагноз «C-r шейки матки». У остальных 28 женщин был доказан диагноз «C-r шейки матки».
Выбор схемы неоадъювантной химиотерапии нами осуществлялся с учетом данных об эффективности препаратов при РШМ. Кроме этого, наши специалисты в течение многих лет накопили определенный опыт применения НАПХТ у больных местно-распространенным раком шейки матки.
Базовым препаратом для лечения исследованных больных выбрали цисплатин (Cisplatin) - комплексное соединение двухосновной платины, обладающее противоопухолевой активностью, способное к бифункциональному алкилированию нитей ДНК с образованием внутри- и межспиральных сшивок, изменяющих структуру и подавляющих синтез ДНК, что приводит к длительному подавлению синтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Ци-тотоксичность препарата определяет не связанная с белком часть. Выделение не связанного с белками цисплатина происходит в две фазы: 1 - быстрое первоначальное выведение (период полувыведения составляет 8-10 минут) и 2 - медленное вторичное (период полувыведения - около 45 минут). Общая концентрация препарата в плазме остается высокой в течение нескольких дней, а уровень не связанного с белками цисплатина снижается до минимального в течение нескольких часов. Поэтому в первые2-4 часа, когда до 25% дозы препарата выводится быстро, наиболее опасна острая почечная токсичность. Цисплатин выделяется в основном с мочой путем клубочковой фильтрации, также может быть обнаружен в желчи. Снижение скорости выведения препарата под действием маннитола повышает его накопление и эффективность действия. При приеме цисплатина возможны: нарушение функции почек, тошнота, рвота (от умеренной до неукротимой), угнетение кост-но-мозгового кроветворения, проявления ототоксичности, нейротоксичности, электролитных нарушений и аллергических реакций. При обильной гидратации солевыми растворам наблюдается резкое снижение нефротоксичности.
Цисплатин может быть причиной супрессии трех ростков кроветворения. В зависимости от влияния дозы, лейкопения, обычно обратимая, носит кумулятивный характер. Начало лейкопении наблюдается между 6 и 26 днем, время восстановления колеблется пределах 21-45 дней. Тромбоцитопения, обычно обратимая, также носит дозозависимый характер. Процент развития анемии, вызванной цисплатином, варьирует от 9 до 46%.
Ототоксичность препарата проявляется обычно в течение 4 дней после введения препарата поражением VIII пары черепно-мозговых нервов, шумом в ушах, который имеет, как правило, обратимый характер.
Нейротоксичность проявляется периферическими нейропатиями с парестезией рук и ног, тремором и потерей вкусовых ощущений.
Аллергикоподобные реакции проявляются в виде бронхоспазма, крапивницы, кожного зуда. Реакции, подобные анафилактическим (прилив крови к лицу, отек лица, затрудненное дыхание, тахикардия и гипотензия), имели место через несколько минут после внутривенного введения цисплатина, купировались введением антигистаминных средств, адреналина и/или глюкокор-тикоидов. Аллопуринол эффективно снижает уровни мочевой кислоты. Электролитные нарушения проявляются в виде гипомагниемии, гипокаль-циемии и нарушений взаимодействия калий-натрий.
Для ослабления побочных явлений назначают гипергидратацию и форсированный диурез. Вначале рекомендуется провести гипергидратацию путем капельного внутривенного введения 1200-2000 мл изотонического раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы. Затем разовую дозу циспла-тина растворяют в 10-25 мл изотонического раствора натрия хлорида или во 70
ды для инъекций и вводят в 400-1500 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 1-4 ч. Для ускорения диуреза используют маннитол - 30 г на 400-500 мл растворителя, который инъецируют либо одновременно с препаратом, либо через 30 мин после окончания введения. Постгидратацию осуществляют путем инфузии 500 мл 5% глюкозы в течение 1 ч. Длительно хранить растворенный препарат не рекомендуется. В клинике режимы введения препарата варьируют, однако ясно, что применение его в высоких дозах более эффективно.
К сожалению, увеличение дозы введения препарата не всегда оправдано, т.к. к побочным проявлениям его относится нефротоксичность, приводящая к повышению содержания мочевины, мочевой кислоты и креатинина в плазме крови, а также снижению креатининового клиренса, снизить которые способны гидратация и маннитоловый диурез. Кроме того, у больных часто возникают тошнота и рвота; отмечается умеренная лейко- и тромбоцитопения, реже – анемия. Гепатотоксичность может выражаться в обратимым повышением активности аминотрансфераз; иногда наблюдаются тахикардия, снижение артериального давления, одышка, бронхоспазм гиперемия и высыпания на коже.