Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Хирургическое лечение нижнеампулярного рака прямой кишки
1.2. Комбинированное лечение нижнеампулярного рака прямой кишки
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 10
2.1. Общие сведения
2.2. Характеристика групп комбинированного и хирургического лечения
2.3. Методики обследования и лечения
2.3.1. Обследование больных до начала специального лечения
2.3.2. Методика предоперационной химиолучевой терапии
2.3.3. Методика выполнения хирургических вмешательств у пациентов с нижнеампулярным раком прямой кишки
2.3.4. Критерии оценки результатов лечения
2.5. Иммуногистохимические маркеры VEGF и EGFR
2.6. Статистическая обработка материала ГЛАВА 3.
ГЛАВА 4. Непосредственные результаты лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки
3.1. Циркулярный край резекции
3.2. Циркулярный край резекции в зависимости от вида лечения
3.3. Послеоперационные осложнения
3.4. Лечебный патоморфоз
Отдаленные результаты лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки
4.1. Общая продолжительность жизни
4.2. Болезнь специфическая выживаемость
4.3. Безрецидивная продолжительность жизни
4.4. Прогрессирование заболевания
4.5. Цилиндрическая брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки
Заключение
Обсуждение полученных результатов
Выводы 93 103
Список литературы
- Комбинированное лечение нижнеампулярного рака прямой кишки
- Обследование больных до начала специального лечения
- Циркулярный край резекции в зависимости от вида лечения
- Цилиндрическая брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки
Введение к работе
В структуре онкологической заболеваемости, колоректальный рак продолжает удерживать одно из лидирующих позиций в мире. Среди мужского населения по росту заболеваемости - на 4 месте (после рака легкого, предстательной железы и желудка), среди женского - на 3 месте (после рака молочной железы и шейки матки) [Torre L.A. et al, 2015].
В России колоректальный рак занимает второе место и составляет 11,5%, при этом рак прямой кишки занимает 7 место и составляет 5% или 44,1% всех случаев колоректального рака. Ежегодно выявляется 26300 новых случаев заболевания раком прямой кишки, ежегодная смертность составляет 16800 больных [Каприн А.Д. с соавт., 2014].
Основным методом лечения рака прямой кишки является хирургический. За
последние 25 лет в колоректальной хирургии отмечены определенные успехи. На
смену традиционному «ручному» выделению прямой кишки из полости малого таза
пришла тотальная мезоректумэктомия (ТМЭ), которая сегодня является «золотым
стандартом» лечения. Внедрение ТМЭ в повседневную хирургическую практику
позволило снизить частоту местного рецидива с 20-40% до 10-12%, увеличить 5-
летнюю продолжительность жизни с 40 до 68%, уменьшить объем
интраоперационной кровопотери и сократить частоту послеоперационных
осложнений [Сидоров Д.В. 2012,; Heald R.J. et al, 1998; Kapiteijn E. et al, 2001;
Martling A.L. et al, 2000; Visser O. et al, 2007].
При локализации опухолевого процесса в нижних отделах прямой кишки результаты лечения по частоте местного рецидива, показателям общей и безрецидивной выживаемости уступают результатам лечения при локализации опухоли в верхних отделах прямой кишки несмотря на методику ТМЭ [Wibe A. et al, 2004; Faerden A.E. et al, 2005; Yuan H.Y. et al, 1998]
Отношение к лучевой терапии при резектабельном раке прямой кишки неоднозначно. Ряд авторов, при всех стадиях рака прямой кишки отдают предпочтение хирургическому лечению, а показанием для лучевой терапии считают только нерезектабельные формы опухоли [Shirouzu K. et al, 2004; Wibe A. et al, 2002].
В то же время, по данным Visser O. с соавт. (2007), а также Шведского исследования 1997г лучевая терапия показана всем больных раком прямой кишки вне зависимости от стадии. Kapiteijn E. с соавт. (2001) доказали, что проведение предоперационной химиолучевой терапии и хирургического лечения с ТМЭ снижает частоту местного рецидива. Ряд исследователей отстаивают позицию необходимости разумного сочетания применения хирургического, лучевого и лекарственного лечения [Сидоров Д.В. 2011; Kapiteijn E. et al, 2002]. Нет разногласий только в одном – результаты любых вариантов лечения низкого рака нельзя признать удовлетворительными и они значительно хуже результатов хирургического и/или комбинированного лечения верхних отделов прямой кишки.
Особое внимание в последние годы уделяется поискам предикторов определения эффективности предоперационной лучевой/химиолучевой терапии на основе иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа [Zlobec I. et al, 2008; Richter I. et al, 2015].
Учитывая все вышесказанное, мы предположили, что продолжение работы в направлении оценки эффективности хирургического и комбинированного вариантов лечения у больных нижнеампулярным раком прямой кишки, а также поиск предикторов эффективности консервативных методов лечения является актуальным и перспективным.
Цель исследования
Улучшение результатов хирургического и комбинированного лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки
Задачи исследования
-
Оценить результаты тотальной мезоректумэктомии у больных с нижнеампулярным раком прямой кишки.
-
Изучить непосредственные результаты хирургического и комбинированного лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки после различных по объему операций.
-
Определить значение иммуногистохимических маркеров (VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) и EGFR (рецептор эпидермального фактора
роста) для прогнозирования ответа опухоли на предоперационную химиолучевую терапию.
-
Разработать показания к выполнению экстралеваторных брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки.
-
Изучить отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных нижнеампулярным раком прямой кишки.
Научная новизна исследования
Разработаны клинико-морфологические критерии для оценки качества
хирургического лечения, а также клинико-морфологические факторы, влияющие на
риск развития местного рецидива при нижнеампулярном раке прямой кишки.
Разработаны показания к выполнению цилиндрических БПЭ. Проведен анализ
результатов лечения нижнеампулярного рака прямой кишки после тотальной
мезоректумэктомии в группах хирургического и комбинированного лечения, на
основании которого определена прогностическая значимость патоморфологических
критериев (циркулярный край резекции, перфорация стенки кишки и качество
выполнения оперативного вмешательства), как предикторов развития
прогрессирования опухолевого процесса. Определена роль иммуногистохимических реакций с антителами к EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и VEGF (эндотелиальный фактор роста) в эффективности химиолучевой терапии.
Практическая значимость
В клиническую практику внедрена методика комбинированного и хирургического лечения с использованием техники тотальной мезоректумэктомии у больных нижнеампулярным раком прямой кишки. Определены критерии качества выполнения хирургического вмешательства при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки. Показана высокая эффективность использования тотальной мезоректумэктомии в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки с низким уровнем развития местного рецидива как при хирургическом, так и при комбинированном лечении. Разработанные методики могут быть рекомендованы к использованию в практическом здравоохранении.
Положения, выносимые на защиту
-
Исследование непосредственных результатов нижнеампулярного рака прямой кишки показало, что тяжесть и структура послеоперационных осложнений не зависит от варианта лечения.
-
Определение иммуногистохимических маркеров VEGF и EGFR необходимо проводить до начала противопухолевого лечения, что у ряда больных позволяет прогнозировать эффективность предоперационной химиолучевой терапии.
-
Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки выше в группе комбинированного лечения.
-
Положительные критерии радикальности и качества оперативного вмешательства (циркулярный край резекции, перфорация стенки кишки и качество выполнения оперативного вмешательства) позволяет выявить группу пациентов с высоким риском развития местного рецидива в течение первого года после начала лечения.
Внедрение в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу
отделения абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ
«Национальный медицинский исследовательский радиологический центр»
Министерства Здравоохранения РФ. Полученные данные позволили
индивидуализировать план лечения у пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки.
Апробация работы
Основные результаты диссертационной работы были изложены на заседании
межотделенческой конференции МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ
«Национальный медицинский исследовательский радиологический центр»
Министерства Здравоохранения РФ 20 августа 2015 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК – 4.
Объем и структура диссертационной работы
Работа изложена на русском языке на 141 странице компьютерного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 16 рисунками. Список литературы содержит 145 источников, в том числе 16 отечественных и 129 зарубежных. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.
Комбинированное лечение нижнеампулярного рака прямой кишки
Только одно низкое расположение опухоли в прямой кишке рассматривается некоторыми исследователями, как независимый фактор, влияющий на риск развития местного рецидива [67].
По данным Mathis K.L. с соавт. для обеспечения адекватных онкологических результатов при распространенном низком раке прямой кишки с низкой дифференцировкой опухоли операцией выбора может быть только брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки [85].
Одним из важнейших факторов прогноза является, так называемое R-стадирование, т.е. макро и микроскопическое определение радикальности выполненного оперативного вмешательства. Только R0 резекция считается радикальным оперативным вмешательством. R1 и R2 резекции являются исключительно паллиативными операциями, после которых повышается риск развития местного и отдаленного метастазирования, с ожидаемой медианой выживаемости около 30 месяцев [27].
В больших рандомизированных исследованиях были выделены наиболее клинически значимые факторы риска развития рецидива: местно распространенный опухолевый процесс (Т4), гистологически низкая степень дифференцировки опухоли, экстрамуральная инвазия, конфигурация опухолевых краев, положительный ЦКР, лимфоваскулярная инвазия сосудистая инвазия [33, 39, 43, 72, 76, 98, 143]. С использованием техники тотальной мезоректумэктомии оценка ЦКР стала наиболее важным критерием радикальности операции. Концепция, по которой положительным ЦКР считается в случае прямого прорастания опухоли, а также вовлечении лимфатических узлов на расстоянии 1мм от края резекции, получила широкое распространение. По данным Gosens и соавт. результаты лечения 201 пациента показали, что местный рецидив при отрицательном ЦКР развивается в 8%, при положительном ЦКР – в 37% случаев [51]. В Норвежском исследовании (686 пациентов) местный рецидив при положительном ЦКР развился в 22%, при отрицательном - в 5% случаев [57]. В Dutch TME исследовании было показано, что предполагаемый положительный циркулярный край резекции у пациентов, которым планируется брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, является независимым фактором риска, как для местного рецидива, так и для общей выживаемости [39]. Nagtegaal с соавт. относят к неблагоприятному прогнозу ЦКР 2мм [94]. Bernstein считает, что таким пациентам показано проведение неоадъювантного лечения [22]. Невольский А.А. и соавт. считают, что расстояние от опухоли до латерального края резекции 3мм является неблагоприятным прогностическим фактором, влияющим на выживаемость и появление отдаленных метастазов [9].
Hiranyakas A. с соавторами выявили факторы, влияющие на частоту положительного ЦКР – размер опухоли более 5,9см, расстояние от нижнего полюса опухоли до зубчатой линии менее 2,6см, неудовлетворительное качество выполнения тотальной мезоректумэктомии, периваскулярная и периневральная инвазия, количество метастатических лимфатических узлов. Он также показал, что частота положительного ЦКР одинакова вне зависимости от объема операции – низкая передняя резекция или брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки [62].
Нижний отдел прямой кишки имеет анатомические особенности -толщина «защитного» слоя мезоректума к аноректальному переходу истончается. Тем не менее, в настоящее время, несмотря на локализацию опухоли в нижнеампулярном отделе хирурги стремятся выполнять сфинктеросохраняющие операции, такие как: низкая передняя резекция, брюшно-анальная резекция, интерсфинктерная резекция с резекцией порции внутреннего сфинктера, интерсфинктерная резекция с резекцией порции наружного сфинктера, тотальная интерсфинктерная резекция с или без сохранения наружной порции наружного сфинктера с пластикой манжеткой и др. Martin S.T. с соавт. показали, что при низком раке прямой кишки сфинктерсохраняющие оперативные вмешательства можно считать онкологически оправданными только при тщательном отборе пациентов, небольших размерах и распространенности опухолевого процесса [83]. Yang Z. с соавт. провели ретроспективное исследование, по результатам которого определили, что для сфинктерсохраняющих операций должен проводиться тщательный отбор пациентов, так как выполнение низкой передней резекции будет неоправданно при местно распространенном раке прямой кишки вследствие значительного увеличения частоты местного рецидива [139].
Rullier E. с соавт. представили интересные результаты лечения 404 пациентов с 1999 по 2009г. с локализацией дистального края опухоли менее 6см от края ануса. Авторы представили свою классификацию опухоли нижнеампулярного отдела прямой кишки. Пациенты были разделены на четыре группы: в первую группу вошли 135 пациентов с локализацией опухоли над анальным каналом (выше 1см от зубчатой линии) – им выполнялась брюшно-анальная резекция с наложением коло-анального анастомоза; во вторую группу - 131 пациент с около анальными опухолями (опухоль расположена ниже 1см от зубчатой линии) – выполнялась порционная интерсфинктерная резекция (частичная резекция внутреннего сфинктера); в третью группу - 55 пациентов с интраанальными опухолями – с вовлечением внутреннего сфинктера – выполнялась тотальная интерсфинктерная резекция; в четвертую группу - 83 пациента с поражением наружного сфинктера – этой группе пациентов выполнялась брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Исследователи не получили достоверных различий ни в частоте местного рецидива (5%-9%-6%), ни в частоте развития отдаленных метастазов (23-23%). Безрецидивная 5-летняя выживаемость оказалась одинакова (70-73-68%). Прогностически значимыми факторами выживаемости стали стадия опухоли и R1 резекция, однако ни морфологический тип опухоли, ни вариант хирургического вмешательства не повлияли на выживаемость. Таким образом, у 79% пациентов сфинктеросохранящие операции оказались оправданными и никак не ухудшили онкологические результаты. Однако в данном исследовании авторы не оценивали континенцию пациентов после сфинктеросохнаняющих операций [110].
Хорошие онкологические и функциональные результаты были показаны после выполнения интерсфинктерных резекций у пациентов с ранними стадиями заболевания Т1-2N0-1 (5-летняя выживаемость 97%, безрецидивная - 86%, при этом местный рецидив составлял 2,5% [54, 55,138]. Нужно отметить, что при Т3 5-летняя выживаемость снижается до 82%, при условии соблюдения R0 резекции [73]. Однако не все исследователи получили столь обнадеживающие результаты. Так, японец Tokoro T. с соавт. в 2013 году на 30 пациентах с «ультра» низким раком прямой кишки без проведения неоадъювантного лечения показали, что интерсфинктерная резекция оправдана при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки Тis-Т2, при этом местный рецидив наблюдается в 5,2%, при распространенности опухоли Т3 частота местного рецидива возрастает до 45,5% (р=0,008). Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 76.5% и 68.4% соответственно [120].
Обследование больных до начала специального лечения
Всем пациентам проводили ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства, печени, почек, органов малого таза (включая трансректальное и трансвагинальное исследование), надключичных областей, эндоскопическое исследование толстой кишки, включая биопсию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки (рентгенография или КТ грудной клетки), магнитно-резонансную томографию (МРТ) малого таза, ЭКГ, ЭХО-КГ (старше 50 лет), УЗАС вен нижних конечностей, исследование онкомаркеров (РЭА, СА 19-9), общеклинические анализы (ОАК, Б/Х, коагулограмма, ОАМ, группа крови, резус-фактор, серология).
По показаниям выполняли дополнительные исследования:
компьютерная томография брюшной полости, гастроскопия, радиоизотопное сканирование костей скелета, радиоизотопное сканирование почек, МРТ головного мозга, МРТ брюшной полости (печень), ФВД, холтеровское мониторирование ЭКГ, УЗАС сосудов шеи. Морфологическая верификация опухолевого процесса являлась обязательным условием при окончании обследования и выработки плана лечения, который обсуждался на консилиуме с участием абдоминального хирурга, радиотерапевта и химиотерапевта.
Больным I группы проводили предоперационное химиолучевое лечение по методике динамического фракционирования дозы с радиомодификацией 5-фторурацилом и препаратами платины на гамма-терапевтическом аппарате «Тератрон» или линейных ускорителях «Онкор», «Пресайз», «Аксцес».
Методика основана на данных радиобиологических и клинических исследований, по критерию регрессии опухоли свидетельствующих о повышении эффективности лучевой терапии при использовании укрупненных доз в начале курса облучения. Наряду с выраженным повреждением опухолевой паренхимы в хорошо оксигенированных участках, данная методика способствует реоксигенации гипоксических зон опухоли, что приводит к повышению их радиочувствительности. Использование в дальнейшем «малых» фракций с дроблением дневной дозы на 2 фракции, подводимых с интервалом 4 – 6 часов, также способствует дальнейшему усилению противоопухолевого эффекта при щажении нормальных тканей.
Ряд исследований показывает синергизм в радиосенсибилизирующем действии 5-фторурацила и препаратов платины.
Использование 5-фторурацила основано на экспериментальных данных, свидетельствующих о его свойстве синхронизировать цикл клеточного деления опухоли. Под воздействием 5-фторурацила клетки тормозятся в S фазе и впоследствии, теоретически одновременно входят в фазу митоза, в которой клетка наиболее чувствительна к облучению. Известно два механизма действия метаболитов 5-фтоурацила в клетке – подавление синтеза ДНК и нарушение функции РНК.
Метаболит 5-фторурацила – фтордиоксиуридинмонофосфат является ингибитором тимидилатсинтетазы, фермента в синтезе дезокситимидинтрифосфата, без которого невозможен синтез ДНК. Подавление тимидилатсинтетазы приводит к нарушению как синтеза новой ДНК и остановке клетки в S фазе, так и к репарации сублетальных и потенциально летальных повреждений ДНК. Второй метаболит 5-фторурацила – фторуридинтрифосфат встраивается в клеточную РНК, что ведет к качественным и количественным ошибкам при синтезе белков, необходимых для функционирования клетки и поддержания пространственной структуры ДНК. Экспериментально подтвержденные механизмы действия препаратов платины включают радиосенсибилизацию гипоксических клеток, реоксигенацию опухоли и угнетение репарации сублетальных повреждений. Методика: с 1 по 5 день лечения ежедневно однократно в/в вводили 5-фторурацил в дозе 350 мг/м2. Суммарно пациент получал 2,5 – 3,75 г препарата. Перед введением препарат разводили в 400 мл физиологического раствора и вводили в/в капельно в течение часа. С 8 по 10 дни ежедневно однократно в/в вводили цисплатин в дозе 20 мг/м2 (за три дня 90 мг). Препараты платины вводили на фоне гипергидратации с последующим форсированным диурезом. Цисплатин разводили в 400 мл физиологического раствора и вводили в/в капельно в течение 60 минут. Через 30 минут после введения цисплатина подводили укрупненную фракцию 4 Гр. Укрупненные фракции после цисплатина подводили ежедневно три дня подряд. Дальнейшее облучение проводили 5 дней в неделю в дневной дозе 2,5 Гр, подводимой однократно или с дроблением по 1,25 Гр с интервалом 4 – 6 часов до СОД 39,5-47 Гр. Через 6-8 недель после контрольного обследования выполняли хирургический этап комбинированного лечения.
Объем облучения формировали на основании распространенности опухолевого процесса с учетом локорегионарных путей лимфооттока.
В объем облучения включали всю прямую кишку и прилегающие лимфатические узлы вместе с окружающей клетчаткой (зоны субклинического распространения опухоли, и возможного выхода опухоли в жировую клетчатку). Расчет дозиметрического плана проводили с учетом гетерогенности тканей на системе планирования XIO.
Данный вид оперативного вмешательства выполняли у пациентов с локализацией опухоли на расстоянии опухоли от 5 до 2,5 см от края ануса. До начала операции пациент укладывается специальным образом, а именно нижние конечности разводятся и одновременно сгибаются в коленных суставах под углом около 90. Нижние конечности фиксируются к специальным подставкам, позволяющих поддерживать состояние сгибания в тазобедренных и коленных суставах.
Циркулярный край резекции в зависимости от вида лечения
Среди всех пациентов, которым выполнили тот или иной вид оперативного вмешательства у 58 (32,8%) послеоперационный период протекал с осложнениями.
После выполнения низкой передней резекции прямой кишки с формированием аппаратного коло-ректального анастомоза у 13 (27,7%) пациентов отмечены осложнения: у 3 (6,4%) коло-вагинальный свищ, проводили консервативное лечение; у 3 (6.4%) частичная несостоятельность коло-ректального анастомоза, проводили консервативное лечение, дополнительного оперативного вмешательства не потребовалось; у 1 (2,1%) некроз низведенной кишки, что потребовало повторного оперативного вмешательства; у 2 (4,3%) в области лапаротомной раны развились гнойные серомы, проводили консервативное лечение; у 3 (6,4%) пациентов развилась рефлекторная задержка мочеиспускания, после консервативного лечения мочеиспускание восстановлено; у 1 (2,1%) развился тромбоз глубоких вен правой нижней конечности.
В раннем послеоперационном периоде после выполнения брюшно-анальной резекции осложнения развились у 8 (19,0%): у 5 (11,9%) выявлена рефлекторная задержка мочеиспускания, после консервативного лечения самостоятельное мочеиспускание восстановлено; у 3 (7,1%) - отмечены другие осложнения – у 2 (4,8%) тромбоз глубоких вен нижних конечностей и у 1 (2,4%) пневмония нижней доли правого легкого с развитием плеврита. После выполнения брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки у 23 (36,5%) пациентов отмечены осложнения: у 12 (19,1%) пациентов наблюдали вялое заживление промежностной раны; у 7(11,1%) отмечена рефлекторная задержка мочеиспускания, после проведения консервативного лечения мочеиспускание восстановлено; у 4(6,3%) выявлены другие осложнения - у 2 (3,2%) тромбоз глубоких вен нижних конечностей, у 1 (1,5%) пневмония и у 1 (1,5%) острый инфаркт миокарда. Наибольшее количество осложнений отмечено после выполнения цилиндрической брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки – у 14 (56,0%) пациентов. Преобладало вялое заживление промежностной раны у 8 (32,0%) пациентов, у 1 (4,0%) – полная несостоятельность промежностной раны, после инфицирования большой ягодичной мышцы (пластический материал для закрытия дефекта промежности), проводили консервативное лечение, полное заживление раны через 12 месяцев. У 5 (20,0%) отмечена рефлекторная задержка мочеиспускания, после консервативного лечения мочеиспускание восстановлено у 4 (16,0%) пациентов. Таким образом, анализ структуры, частоты и тяжести послеоперационных осложнений не выявил статистически значимых различий по группам в зависимости от варианта лечения.
В приведенном анализе послеоперационных осложнений мы не учли так называемые «поздние» функциональные осложнения. При выполнении органосохранных оперативных вмешательств (низкая передняя резекция и брюшно-анальная резекция) мы выделили дополнительную группу так называемых функциональных осложнений. Сфинктеросохраняющие операции выполнены у 89 (50,3%) пациентов (с учетом послеоперационной летальности). При выполнении брюшно-анальной резекции прямой кишки у 4 (4,5%) пациентов (у 2-х больных 1-й группы и у 2-х – 2-й группы) после выполнения реконструктивно-восстановительной операции по ликвидации трансверзостомы отмечено стойкое нарушение функции держания толстокишечного содержимого II и III степени.
Лучевая или химиолучевая терапия предполагает изменение биологических свойств опухоли. При этом функциональные изменения опухолевых клеток связаны с выраженностью деструктивных изменений в опухолевой ткани. Степень выраженности лечебного патоморфоза после проведения предоперационной химиолучевой терапии мы изучили у 71 (82,6%) из 86 больных основной группы, которым все этапы комбинированного лечения выполнены в МНИОИ по единой методике с соблюдением сроков между этапами лечения.
Для морфологической оценки постлучевых изменений мы использовали одну из наиболее распространенных методик оценки лечебного патоморфоза (ЛП) - схема Г.А. Лавниковой. Из 71 больного лечебный патоморфоз 1 степени отмечен у 10 (14,1%), 2 степени у 22 (31,0%), 3 степень у 27 (38,0%), 4 степень у 12 (16,9%). В нашей работе мы использовали понятие выраженного (3-4 степень ЛП) и невыраженного (1-2 степень ЛП) патоморфоза. Так, 1-2 степень ЛП отмечена у 32 (45,1%), 3-4 степень – у 39 (54,9%). В таблице 3.17 представлены результаты лечебного патоморфоза в зависимости от степени резорбции опухоли, выявленной на основании данных клинико-инструментального обследования, выполненного через 6-7 недель после завершения предоперационного лечения.
Цилиндрическая брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки
Из 11 пациентов с местным рецидивом у 10 (90,9%) выполнена оценка качества выполнения оперативного вмешательства по критериям Ph. Quirke. При этом у 4 (40,0%) отмечено хорошее (Grade 3) качество выполнения оперативного вмешательства, местный рецидив у этих больных развился в сроки от 12 до 30 месяцев, среднее время до прогрессирования 20,8 месяцев, из них 1 (25,0%) пациент умер от основного заболевания через 57 месяцев от начала лечения. Grade 1 отмечен у 6 (60,0%), местный рецидив развился в сроки от 6 до 60 месяцев, среднее время до прогрессирования 20,7 месяцев, из них 2 (33,3%) пациента умерли от основного заболевания в сроки 19 и 37 месяцев после начала лечения.
Необходимо отметить, что большинство местных рецидивов развилось после выполнения стандартной БПЭ прямой кишки у 9 (81,8%) пациентов, при этом сроки до прогрессирования от 6 до 60 месяцев, среднее время до прогрессирования 20,9 месяцев, из них 1 (11,1%) пациент умер от основного заболевания через 19 месяцев после начала лечения. У 1 (9,1%) пациентки выявлен местный рецидив через 13 месяцев после выполнения НПР, пациентка умерла от основного заболевания через 37 месяцев от начала лечения. У 1 (9,1%) больного местный рецидив развился через 30 месяцев после выполнения БАР, летальный исход через 57 месяцев от основного заболевания.
Из 11 больных с местным рецидивом у 6 (54,5%) рецидив выявлен в течение первого года от начала лечения, при чем у всех пациентов первичная опухоль имела местно-распространенных характер с вовлечением соседних органов (Т4) и у них выявлен положительный ЦКР. У остальных 5 (45,5%) больных местный рецидив выявлен в сроки от 24 до 60 месяцев, причем распространение на соседние органы (Т4) выявлено только у 1 больного, а положительный ЦКР отмечен у 2-х из 5 больных.
Следует сказать, что из 24 больных с местно-распространенным опухолевым процессом (Т4) и положительным ЦКР у 6 (25,0%) выявлен местный рецидив в течение первого года наблюдения. Таким образом, при сочетании неблагоприятных факторов прогноза (инвазия соседних органов (Т4) и положительный ЦКР) вероятность развития раннего рецидива составляет 25%. Следовательно распространенность процесса на соседние органы наряду с положительным ЦКР можно считать прогностически неблагоприятным фактором развития местного рецидива в течение первого года от начала лечения.
В группе 1 местный рецидив выявлен и морфологически подтвержден в сроки от 6 до 30 месяцев у 4 (4,9%) больных. 2 (2,5%) умерли в сроки 19 и 57 месяцев, медиана выживаемости 38 месяцев. 2 (2,5%) продолжают наблюдение в сроки 41 и 70 месяцев, медиана наблюдения 55,5 месяца. Необходимо отметить, что у всех 4 больных выявлены неблагоприятные факторы прогноза: положительный ЦКР – у всех (100%); отмечена перфорация стенки кишки - у 2 (50%); неудовлетворительное качество выполнения операции по Quirke (Grade 1) - у 3 (75%).
В группе 2 местный рецидив диагностирован в сроки от 9 до 60 месяцев у 7 (8,3%). 1 (1,2%) пациент умер от основного заболевания через 37 месяцев после операции. 6 (7,1%) пациентов продолжают лечение и наблюдение в сроки от 13 до 74 месяцев, медиана наблюдения 52 месяца. Неблагоприятные факторы прогноза: положительный ЦКР - у 4 (57,1%) пациентов; ПСК – у 3 (42,9%), неудовлетворительное качество выполнения операции по Quirke (Grade 1) - у 3 (42,9%). Следует сказать, что все три фактора неблагоприятного прогноза отмечены у 3 (42,9%) больных, только положительный ЦКР - у 1 (14,3%) больного. У 3 больных с рецидивом не было отмечено неблагоприятных факторов прогноза.
Статистически значимых различий в группах комбинированного и хирургического лечения по частоте развития рецидива в зависимости от неблагоприятных факторов прогноза не получено. 25 (13,9%) из 180 пациентов выполнена ЦБПЭ, из них 13 (52,0%) больным 1 группы и 12 (48,0%) - 2 группы. Необходимо отметить, что у всех 25 пациентов расширение объема вмешательства до ЦБПЭ было связано с массивной местной распространенностью опухолевого процесса (опухоль Т4 по данным первичного обследования) и невозможностью выполнения клинически радикальной операции при выборе стандартной БПЭ. Из под наблюдения выбыл 1 пациент 1 группы, в связи с чем, анализ отдаленных результатов лечения проведен у 24 пациентов, время наблюдения от 6 до 73 месяцев, медиана наблюдения 25,3 месяца. За время наблюдения зарегистрировано 6 (25,0%) летальных исходов, в сроки от 6 до 46 месяцев, медиана выживаемости 18,2 месяца. Из них у 4 (16,7%) больных отмечено прогрессирование заболевания в сроки от 3 до 15 месяцев, у всех развитие отдаленных метастазов, медиана выживаемости 13,5 месяца. Еще 2 (8,3%) пациента умерли от других причин в сроки 11 и 46 месяцев после операции. Необходимо отметить, что за время наблюдения не зарегистрировано ни одного местного рецидива. 18 (75,0%) пациентов живы в сроки от 6 до 73 месяцев, медиана наблюдения 27,7 месяца. Из них у 3 (12,5%) отмечено появление отдаленных метастазов в сроки от 14 до 36 месяцев. Все пациенты получают специальное лечение, медиана наблюдения 48,0 месяцев. 15 (62,5%) в настоящее время без признаков прогрессирования в сроки от 6 до 55 месяцев, медиана наблюдения 23,7 месяца.
По данным планового морфологического исследования отрицательный ЦКР получен у 19 (79,2%) больных, из них у 14 (73,7%) без данных за прогрессирование процесса в сроки от 7 до 55 месяцев, медиана наблюдения 24,4 месяца. У 5 (16,7%) пациентов диагностирован положительный ЦКР, из них отдаленные метастазы - у 2 (40,0%) в сроки 3 и 6 месяцев, летальный исход зарегистрирован через 6 и 12 месяцев после операции. Необходимо отметить, что у пациента, который умер через 6 месяцев, метастазы в печень и легкие были выявлены до операции. В связи с осложненным течением опухолевого процесса (параректальный свищ) было принято решение о хирургическом вмешательстве на первом этапе лечения. У 3 (60,0%) пациентов, несмотря на положительный ЦКР, без признаков прогрессирования процесса в сроки от 6 до 39 месяцев, медиана наблюдения 23,7 месяца. Общая 3-х летняя выживаемость больных после ЦБПЭ составила 75,3%, после стандартной БПЭ 73,9% (р0,05). 3-х летняя БСВ после ЦБПЭ составила 78,2%, после БПЭ - 74,7% (р0,05).