Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1.Введение 13
1.2.Морфология и патогенез 13
1.3. Эпидемиология 15
1.4. Клиническая картина 16
1.5. Лечение 17
1.6. Факторы прогноза 20
1.7. Современная концепция лечения лимфомы Ходжкина 21
1.8. Прогностическое и клиническое значение ПЭТ 26
1.9. Осложнения интенсифицированных программ лечения 27
1.10. Новые направления в лечении распространенных стадий лимфомы Ходжкина 35
Глава 2. Материалы и методы 36
Глава 3. Результаты собственных исследований 47
3.1. Характеристика больных 47
3.2. Эффект терапии 54
3.2.1. Прогностическое значение результатов ПЭТ 64
3.3. Осложнения терапии 73
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 99
Заключение 103
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список литературы 123
- Современная концепция лечения лимфомы Ходжкина
- Осложнения интенсифицированных программ лечения
- Эффект терапии
- Осложнения терапии
Современная концепция лечения лимфомы Ходжкина
Современная концепция лечения лимфомы Ходжкина предполагает стадирование заболевания по классификации Ann-Arbor, определение наличия или отсутствия симптомов интоксикации, а также дополнительных факторов риска. К последним относят массивную опухоль, наличие либо отсутствие очагов экстранодального поражения, число зон поражения лимфатических коллекторов (3 по критериям GHSG или 4 по критериям EORTC), увеличение СОЭ, возраст и пол по критериям SWOG. На основании этих данных определяют, к какой из трех прогностических групп относится больной (таблица 1). Выбор тактики лечения осуществляют в соответствии с прогностической группой [137].
В начале 1990-х годов несколькими международными исследовательскими группами, такими как EORTC, ECOG, GHSG был обобщен 40-летний опыт лечения лимфомы Ходжкина. На основании этого были выделены основные прогностические факторы (факторы риска), указывающие на вероятность рецидива или сокращения продолжительности жизни, сформулированы понятия ранних и распространенных стадий, создана концепция соответствия объема лечения объему поражения [100].
Это позволило германской группе GHSG и Стэнфордской группе независимо друг от друга предложить принципиально новый метод интенсификации лечения больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. Помимо объединения в одной схеме основных препаратов первой линии и эскалации доз был сокращен интервал между циклами. Появление гранулоцитарных и макрофагальных колониестимулирующих факторов позволило проводить подобное лечение без нарушения режима и удлинения интервалов, таким образом увеличивая еженедельную дозовую нагрузку в течение всей программы лечения. Стэнфордская группа предложила программу Stanford V {доксорубщш 25 мг/м2, в/в, 1, 15 сут; винбластин бмг/м2, в/в, 1, 15 су; эмбихин 6мг/м2, в/в, 1 сут; винкристин 1,4 мг/м2, в/в, 8, 22 сут; блеомщин 5 мг/м2, в/в, 8, 22 сут; этопозид 60 мг/м2, в/в, 15,16 сут; преднизолон 40 мг/м2, внутрь, каждые 2 дня), которая состояла из 12-недельной беспрерывной полихимиотерапии и последующей лучевой терапии на зоны исходного поражения, СОД 30-40 Гр [102]. При использовании этой программы 5-летняя выживаемость, свободная от прогрессирования, составила 89 %, а ОВ — 96 %. Однако при сравнении в 2009 г. программ Stanford V и ABVD (лучевая терапия на зоны исходно массивного поражения и/или остаточные лимфатические узлы выполнялась в одинаковом режиме) различий не выявлено: 5-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ составили соответственно 76 и 90 % для ABVD и 74 и 92 % для Stanford V [103].
GHSG предложила схему ВЕАСОРР-базовый и ее модификации ВЕАСОРР-14 и ВЕАСОРР-эскалированный. Было проведено большое многоцентровое исследование, в котором сравнивались схемы ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный (по дозам доксорубицина 35 мг/м2, этопозида 200 мг/м2 и циклофосфамида 1250 мг/м2) со стандартной полихимиотерапией чередующимися циклами СОРР/ABVD.
ВЕАСОРР-базовый:
циклофосфамид — 650 мг/м2 в/в в 1 -й день;
доксорубицин — 25 мг/м2 в/в в 1 -й день;
этопозид — 100 мг/м2 в/в в 1-3-й день;
прокарбазин — 100 мг/м2 внутрь в 1-7-й день;
преднизолон — 40 мг/м2 внутрь в 1-14-й день;
блеомицин — 10 мг/м2 в/в в 8-й день;
винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 8-й день. Курс возобновляется на 21-й день.
В исследование было включено 1195 пациентов. При медиане наблюдения 5 лет наилучшие результаты были в группе больных, получавших ВЕАСОРР-эскалированный [71]. Эти данные подтвердились и при более длительном, 10-летнем, наблюдении: при медиане наблюдения 112 мес. выживаемость, свободная от неудач лечения (ВСНЛ), и ОВ составили 82 и 86 % для ВЕАСОРР эскалированного, тогда как для ВЕАСОРР-базового — 70 и 80 %, для СОРР/ABVD — 64 и 75 % (p = 0,0001) соответственно [74]. Таким образом, схема ВЕАСОРР-эскалированный на 10 % эффективнее схемы СОРР/ABVD.
Одновременно она является и более токсичной программой лечения: частота вторичных злокачественных опухолей при применении ВЕАСОРР эскалированный составила 3 %, ВЕАСОРР-базовый — 2,2 %, СОРР/ABVD — 0,4 % [74].
В ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с декабря 1998 г. по январь 2002 г. проводилось лечение 67 больных по программе ВЕАСОРР-базовый. Анализ данных показал хорошую переносимость данного лечения. Частота полных ремиссий составила 88 %, ВСНЛ на медиану наблюдения (26 мес) — 75 %, а ОВ — 83 %. Острый миелоидный лейкоз М4 развился в полной ремиссии лимфомы Ходжкина у 1 больной [10].
В ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России оценивалась эффективность программы ВЕАСОРР-14. Были получены аналогичные результаты: после окончания этапа химиотерапии полная и неуверенная полная ремиссии достигнуты у 64,2 % пациентов (n = 9), частичная — у 28,5 % (n = 4), общая эффективность составила 92,8 %[18].
В конце 1990-х годов на основании многофакторного анализа данных о 5141 больном был разработан международный прогностический индекс (International prognostic score, IPS) — сумма прогностических факторов, которые включали IV стадию заболевания, мужской пол, возраст старше 50 лет, уровень гемоглобина ниже 100 г/л, лейкоцитоз выше 15 109/л, лимфопению ниже 8 %, уровень альбумина ниже нормы. Использование перечисленных прогностических факторов при программах терапии первой линии типа COPP, COPP/ABVD позволило выделить небольшую группу больных с распространенными стадиями ЛХ (около 10 %) с низкой ВСНЛ. При отсутствии факторов, входящих в IPS, 5-летняя ВСНЛ достигала 84 %, а при наличии более 4 факторов — только 45 % [92]. Новые программы лечения типа ВЕАСОРР-эскалированный улучшили ВСНЛ и ОВ в группе больных с распространенными стадиями лишь при IPS 0–1 и IPS 2–3. Однако в группе больных с IPS 4 статистически значимого улучшения показателей выживаемости при использовании интенсифицированных программ лечения не получено [69,100].
По данным ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» МЗ РФ (Обнинск), 5-летняя ОВ и ВБП больных с III–IV стадией заболевания при IPS 1 составили 100 и 93 % соответственно, при IPS 2–3 — 96 и 78 %, при IPS 4 — 83 и 61 % [2].
Более высокая эффективность терапии при ранних стадиях ЛХ без факторов риска (лечение проводилось по программе АBVD, 4–6 циклов) была подтверждена К.Д. Каплановым и соавт.: ОВ оказалась аналогичной зарубежным данным и составила 95 %[17]. В группе больных с ранними стадиями и факторами риска значимых различий между терапией по схемам ABVD и ВЕАСОРР-стандартный по показателям выживаемости не выявлено. В работах EORTC (протокол H9U) и GHSG (протокол HD11) также подчеркивается отсутствие преимущества программы ВЕАСОРР у этой группы пациентов. Наибольшие различия отмечены в группе больных с распространенными стадиями ЛХ, получивших лечение по стандартной и интенсифицированной схемам ВЕАСОРР: 3-летняя ОВ в первой группе равна 74 %, во второй — 95 % (p = 0,007); 3-летняя ВСНЛ — 55 и 72 % соответственно (p = 0,05) [45,151].
Итог длительному спору между приверженцами ВЕАСОРР и ABVD попытались подвести N. Skoetz и соавт. в 2013 г., проанализировав результаты 14 рандомизированных исследований (9993 больных), в которых использовались различные схемы химиотерапии первой линии у больных с распространенными стадиями ЛХ. В анализ включены только те исследования, которые были проведены на высоком методическом уровне. Анализ показал, что 5-летняя ОВ при использовании схемы BEACOPP-эскалированный была на 10 % выше аналогичного показателя при назначении схемы ABVD. При этом наилучшая ОВ отмечена при проведении 6 циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-25 эскалированный — 95 %. Основываясь на полученныхрезультатах, авторы рекомендуют при лечении больных с распространенными стадиями ЛХ использовать химиотерапию по схеме BEACOPP-эскалированный как наиболее эффективную программу [144].
Осложнения интенсифицированных программ лечения
Использование интенсивных программ лечения привело к увеличению частоты заболеваний, индуцированных предшествующей противоопухолевой терапией: вторичные опухоли, органная токсичность. Это, безусловно, оказывает влияние, как на качество жизни излеченных больных, так и на продолжительность их жизни [14,28]. По этой причине в настоящее время одной из основных задач является создание малотоксичных схем терапии. Эффективность использования подобных программ, возможность индивидуализации лечения и уменьшения вероятности тяжелых побочных эффектов зависят от точного определения исходных прогностических факторов у каждого больного [10,23,24].
Высокоэффективная схема ВЕАСОРР-эскалированный оказалась весьма токсичной. Группа итальянских ученых в исследовании HD2000 сравнили схемы ABVD, COPPEBVCAD/CEC (циклофосфамид, ломустин, виндезин, мелфалан, преднизолон, эпидоксирубицин, винкристин, прокарбазин, винбластин и блеомицин) и ВЕАСОРР (4 цикла эскалированного и 2 цикла стандартного). Применение схем BEACOPP и CEC чаще сопровождалось нейтропенией III–IV степени (54 и 48 %) по сравнению с ABVD (34 %). Схема BEACOPP чаще, чем ABVD и COPPEBVCAD/CEC, приводила к тяжелым инфекционным осложнениям (14, 2 и 4 % соответственно) [81]. В связи с этим ведутся исследования по поиску менее токсичных программ полихимиотерапии.
Ученые из Германии в исследовании HD15 сравнивали 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированный, 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный и 8 циклов ВЕАСОРР-14. Оказалось, что 6 циклов ВЕАСОРР-эскалированный —более эффективная и менее токсичная программа по сравнению с 8 циклами ВЕАСОРР-эскалированный [75].
Такие цитостатические препараты, как доксорубицин, этопозид, винкристин, обладают кардиотоксичностью [25]. Для антрациклиновых антибиотиков характерно разделение кардиотоксичности в зависимости от срока ее возникновения на острую, подострую, хроническую и позднюю хроническую [13,19,25,27,49]. Острая антрациклиновая кардиотоксичность развивается в момент введения препарата или в течение 1–2 дней после него [25,49]. Чаще всего она проявляется снижением вольтажа QRS-комплекса, нарушением реполяризации, синусовой тахикардией, желудочковой и наджелудочковой экстрасистолией, увеличением интервала QT. Иногда бывает снижение фракции изгнания левого желудочка [5,50]. Реже острая антрациклиновая кардиотоксичность может проявляться в виде острого миокардита или миоперикардита, транзиторной сердечной недостаточности [19,27,50]. Также в литературе описаны случаи инфаркта миокарда и внезапной смерти [5,27]. Изменения, выявляемые на ЭКГ, обычно протекают бессимптомно и исчезают в течение месяца после окончания химиотерапии. Однако эти больные относятся к группе риска развития хронической сердечной недостаточности в отдаленный (более 5 лет) срок после окончания противоопухолевого лечения [13,33,85]. Помимо антрациклинов кардиотоксичность могут вызывать этопозид и винкристин. Эти препараты способны приводить к спазму коронарных артерий, что, в свою очередь, ведет к ишемии и инфаркту миокарда [20,33,50,53,78]. Циклофосфамид сам по себе не вызывает изменений со стороны сердечнососудистой системы, однако он способен потенциировать кардиотоксический эффект антрациклинов [20,49].
Помимо кардиотоксичности цитостатические средства, главным образом алкилирующие препараты, способны вызывать апоптоз ооцитов, что приводит к уменьшению количества фолликулов и атрофии яичников [29,126]. Острая гонадотропная токсичность сопровождается уменьшением количества фолликулов, а хроническая — изменением их качества, приводящим к атрезии [80]. Это важная проблема, т. к. большинство пациенток — молодые женщины детородного возраста, а подобные изменения половых желез и связанный с этим гормональный дисбаланс, безусловно, оказывают влияние на возможность зачатия, течение беременности и родов. По этой причине в настоящее время ведутся разработки менее токсичных схем химиотерапии и поиск препаратов, которые могли бы защитить функцию яичников во время химиотерапии. Предполагается, что таким свойством обладает гонадотропин-рилизинг гормон (гозерелин, бусерелин) [158]. Исследование M. Huser и соавт., проведенное у 117 женщин, показало, что гонадотропин-рилизинг гормон может защитить функцию яичников у женщин с лимфомой Ходжкина только при использовании менее агрессивных схем химио терапии [104]. Однако значимого протективного эффекта приВиспользовании гонадотропин-рилизинг гормона не было достигнуто при лечении по программе 8 циклов ВЕАСОРР-эскалированный.
На мужские половые железы также оказывается повреждающее действие: происходит гибель клеток сперматогенного эпителия [3,22,114,135]. Такие схемы химиотерапии, как ВЕАСОРР-стандартный или -эскалированный, могут привести к стерильности более чем у 80 % излеченных от лимфомы Ходжкина молодых мужчин [4,142]. Для мужчин возможностью сохранения фертильности может быть криоконсервация спермы до начала противоопухолевой терапии [4]. Включение в программу лечения блеомицина в сочетании с лучевой терапией увеличивает риск других грозных осложнений: острой лучевой реакции — пневмонита или хронического повреждения — интерстициального фиброза и рецидивирующих плевритов. По данным National Cancer Institute (NCI), повреждение легочной ткани, связанное с лечением, констатировано у 37 % больных, получивших комбинированное химиолучевое лечение с включением блеомицина: у 16 % — пневмонит, требующий лечения, и у 21 %, но менее выраженная реакция легочной ткани отмечалась при использовании схем химиотерапии без блеомицина [100].
Частота повреждения легочной ткани по данным ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» аналогична показателям в других центрах — 34,2 %. В 19,2 % случаев потребовалось лечение пневмонита, а у 15 % пациентов изменения выявлялись исключительно рентгенологически в виде фиброза легочной ткани [10]. Частота пневмонитов, вызванных блеомицином, составляет лишь 18 %, но уровень смертности в этой небольшой группе больных достигает 24 % [100]. Риск смерти от пневмонита у пациентов старше 40 лет выше, чем у более молодых, и составляет 28 % [100]. У больных, не имевших индуцированной блеомицином пульмональной токсичности, 5-летняя ОВ составила 90 % и достигла лишь 63 % в группе с блеомициновым поражением легочной ткани. При этом частота смертности в группе больных без повреждения легочной ткани составила 4,2 %, но достигла 24 % в группе, имевшей повреждение легочной ткани [100].
В ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» МЗ РФ (Обнинск) было оценено влияние на легочную ткань комбинированного химиолучевого лечения у 192 первичных больных лимфомой Ходжкина. Химиотерапия проводилась по схемам первой линии: СОРР, ABVD, ВЕАСОРР. Облучение осуществлялось в СОД 20–30 Гр. Рентгенологические изменения в легких, расцененные как следствие токсического повреждения после проведения этапа химиотерапии, были выявлены в 25 % наблюдений. Хотя наибольшая частота отмеченных повреждений легких наблюдалась у больных, получавших лечение по схеме ABVD, и в меньшей степени — по схемам ВЕАСОРР и СОРР, эти различия оказались статистически незначимы. Рентгенологические признаки ранних проявлений лучевого воздействия на легочную ткань выявлены у 31,8 % пациентов: лучевая реакция по данным рентгенологического исследования — у 14,6 %, лучевой пневмонит (с клиническими проявлениями) — у 17,2 %. Поздние лучевые изменения в легких выявлялись у 38 % больных. Авторы полагают, что применение уменьшенных СОД (20–30 Гр) облучения сопровождалось снижением частоты как ранних, так и поздних лучевых повреждений легких (p 0,001) и уменьшением интенсивности фиброзных изменений (преобладание фиброза I степени), благодаря чему качество жизни излеченных пациентов страдает в меньшей степени [7].
Опыт ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» МЗ РФ показал, что в равной степени любое специальное лечение (лучевое, комбинированное с использованием разных схем и объемов лучевой терапии) вызывает у излеченных больных одинаковую частоту летальных осложнений — 3–5 % при 10-летнем наблюдении [8].
В первую линию химиотерапии ЛХ в настоящее время входят схемы, содержащие блеомицин: ABVD, ВЕАСОРР. Лечение по этим схемам обеспечивает более 90 % ремиссий и более 70 % 5-летней выживаемости. Однако вопрос о токсичности препаратов, входящих в эти схемы, в частности блеомицина, остается открытым [71,72]. Считается, что цитотоксический эффект блеомицина обусловлен индукцией образования свободных радикалов, которые вызывают в конечном итоге повреждения ДНК клетки, несовместимые с ее жизнью. Поскольку расщепляющая блеомицин блео-мицин-гидролаза отсутствует в коже и легких, эти органы подвергаются более интенсивному и длительному воздействию избытка свободных радикалов [130]. Самый серьезный побочный эффект блеомицина — это легочная токсичность. Из-за применения блеомицина могут развиваться такие осложнения, как облитерирующий бронхиолит с пневмонией, легочная эозинофилия и, чаще всего, интерстициальный пневмонит, который может завершиться фиброзом легких [96,140]. Было показано, что развитие легочной токсичности, связанной с применением блеомицина, снижает 5-летнюю ОВ больных с 90 до 63 % [124]. В другом исследовании, проведенном у пациентов старше 45 лет, выявлено повышение смертности с 5 % у пациентов без легочной токсичности до 11,5 % у больных, у которых развился блеомициновый пневмонит.
Эффект терапии
Химиотерапия по схеме ЕАСОРР-14 проведена 95 больным, всего 545 циклов. Эффективность лечения оценена у 91 пациента, так как 4 больных (4,2%) сняты с протокола в связи с несоблюдением режима лечения (1 пациентка) или развитием осложнений лечения после первого цикла лечения (неконтролируемая гипергликемия у одного больного и кардиальные осложнения - у двух). Эффект всей программы лечения оценивался при первом контрольном обследовании через 3 месяца после завершения терапии или при констатации прогрессирования, если оно было выявлено в процессе лечения. У больных, выполнивших ПЭТ-исследование, оценка эффекта производилась по критериям Международной рабочей группы по критериям ответа (The International Working group response criteria – IWG), у больных, не выполнявших ПЭТ - в соответствии с рекомендациями рабочего совещания в Cotswald, 1989.
Полностью весь химиотерапевтический этап лечения получили 82 больных (90,1%). Шесть циклов получили 77 больных, 2 больных получили 7 циклов в связи с логистическими проблемами при направлении на лучевую терапию и 3 больных получили 2 дополнительных цикла с целью консолидации ремиссии, всего 8 циклов химиотерапии.
Пять циклов химиотерапии получили 9 больных (9,9%): у 6 больных (7,2%), достигших полной или частичной ремиссии, перерыв между 5 и 6 циклом из-за инфекционных осложнений превысил 3 недели, в связи с чем, была начата лучевая терапия. Троим больным (2,7%) 6-й цикл не был проведен из-за прогрессирования основного заболевания, им начата химиотерапия 2 линии.
Программа химиотерапии без нарушения режима или с удлинением интервала между циклами полихимиотерапии менее 5 дней была выполнена у 37 больных (40,7%). Интервал в терапии удлинялся на больший срок у 52 больных: от 5 до 14 дней у 38 (41,8%), более чем на 14 дней - у 16 (17,5%).
Однократно интервал был увеличен у 34 больных (37,4%), из них у 8 - более чем на 14 дней. Двукратно – у 12 пациентов (13,2%), из них у 3 – оба раза более чем на 14 дней. Более 2-х раз интервал был увеличен у 8 больных (8,8%), но только у 2 больных все 5 раз, причем дважды более, чем на 14 дней.
При оценке эффекта лечения после второго цикла полихимиотерапии полная ремиссия достигнута у 28 больных (30,8%): только в соответствии с рекомендациями рабочего совещания в Cotswald – у 3, подтверждена негативными данными ПЭТ – у 25. Неуверенная полная ремиссия констатирована у 12 больных (13,2%), частичная ремиссия – у 48 больных (52,7%), стабилизация процесса – у 3 больных (3,3%).
После окончания химиотерапевтического этапа полная ремиссия констатирована у 37 больных (40,7%), неуверенная полная – у 32 больных (35,2%), всего 69 больных (75,9%). Частичная ремиссия достигнута у 14 больных (15,4%), стабилизация процесса – у 3 больных (3,2%), прогрессирование заболевания зарегестрировано у 5 больных (5,5%). Таким образом, общий ответ после химиотерапевтического этапа составил 91,2% - 83 больных.
С целью консолидации ремиссии лучевая терапия проведена 66 больным (72,5%). Консолидацию двумя циклами химиотерапии по схеме ЕАСОРР-14 получили 3 пациента (3,3%) в связи с исходно большой генерализацией процесса и невозможностью выполнения лучевой терапии в необходимом для лучевой консолидации объеме. Не получали консолидацирующей терапии 14 больных (15,4%), из них у 9 больных констатирована полная ремиссия и у 5 – неуверенная полная. Вторая линия ПХТ, в связи с прогрессированием лимфомы Ходжкина рекомендована 8 больным (8,8%).
Всего полная ремиссия после завершения всей программы лечения достигнута у 82 больных (90,1%), из них у 62 больных (68,1%) констатирована полная ремиссия и у 20 (22%) больных - «неуверенная» полная ремиссия. У 2 (2,2%) больных отмечена частичная ремиссия и у 7 (7,7%) больных – прогрессирование лимфомы Ходжкина (таблица 10).
Рецидивы возникли только у 2 больных: у одного больного через 13 месяцев и только у одной больной — через 4 года.
Умерло 4 пациента: у одного больного после первого цикла ПХТ развился острый инфаркт миокарда, больной отказался от дальнейшего специфического лечения по поводу лимфомы Ходжкина, в связи с чем не вошел в оценку эффективности терапии. Впоследствии больной умер от прогрессирования заболевания. Один пациент, достигший полной ремиссии, умер от пневмонии в течение месяца после окончания химиотерапии. Двое больных с прогрессированием заболевания после первой линии ПХТ получали лечение по схемам второй линии с последующей высокодозной консолидацией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Однако, после этого отмечено прогрессирование лимфомы Ходжкина с летальным исходом.
Общая 4-летняя выживаемость больных, получивших лечение по протоколу составила 90,8%, а выживаемость до прогрессирования – 88,2% (Рисунок 1 и 2).
Были оценены отдаленные результаты лечения в группе из 14 больных, не получивших консолидирующей (лучевой или лекарственной) терапии, в связи с достижением полной ремиссии по критериям Cotswald или подтвержденной негативными результатами ПЭТ. Полная ремиссия сохраняется у 92,9% из этих больных, 4-летняя выживаемость до прогрессирования составила 90,9%, а общая – 100%. Рецидив через 1 год после окончания лечения возник у 1 больного с ПЭТ-подтвержденной полной ремиссией.
Был проведен анализ влияния Международного прогностического индекса (International Prognostic Score - IPS) на общую выживаемость и течение заболевания. IPS 0-II констатирован у 80 больных из 95 (84,2%), III-V - у 15 больных (15,8%). Однако различий в общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования в группах больных с IPS 0-II (90,4% и 80,4%, р=0,63) и IPS III-V (92,9% и 83,1%, р=0,612) не выявлено.
Вариант нодулярного склероза не оказал влияния на выживаемость до прогрессирования больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина (Рисунок 7). Выживаемость до прогрессирования у больных с нодулярным склерозом I типа составила 88,3 %, а у больных с нодулярным склерозом II типа 95,8%, р=0,368.
Общая выживаемость больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина, получивших лечение по программе ЕАСОРР-14 оказалась выше в группе с нодулярным склерозом первого типа 92,9 %, а у больных с нодулярным склерозом II типа 76,8%, р=0,038 (Рисунок 8). Но в группе больных с нодулярным склерозом II типа 2 пациента умерли не от лимфомы Ходжкина.
Осложнения терапии
Миелотоксичность была наиболее частым осложнением лечения при проведении 6 циклов ЕАСОРР-14. Лейкопения III-IV степени развилась у большинства больных - 86,3% (82 пациента). Частота возникновения лейкопении III-IV степени увеличивалась к концу лечения, достигая максимума к 5-6 циклам. После первого цикла ПХТ лейкопения III-IV степени отмечалась лишь у трети больных - 35,8% (34 пациента), после 2-го цикла составила 52,2 % (48 больных) и постепенно нарастала к 6 циклу: после 3-го 63,7% (58 больных), после 4-го цикла 79,1% (72 больных), после 5-го цикла 80,2% (73 больных), после 6-го цикла 83,1% (69 больных) (Таблица 14, рисунок 14). Всего лейкопения III-IV развилась после 354 из 545 циклов – 64,9%.
Нейтропения III-IV степени развивалась почти у всех больных – у 93 из 95, начавших лечение. Нейтропения 3 степени развилась у 20 больных (21,1%), у 73 пациентов отмечалась нейтропения 4 степени – 76,8%. Уже после первого цикла ПХТ нейтропения III-IV степени возникла более, чем у половины больных и частота её достигла максимума после 4-го цикла. Нейтропения III-IV степени после 1-го цикла отмечалась у 68,4% (65 больных), после 2-го цикла – у 83,7 % (77 больных), после 3-го – у 89,0% (81 больной), после 4-го цикла – у 97,8% (89 пациентов), после 5-го цикла – у 95,6% (87 больных), после 6-го цикла – у 97,6% (81 больной) (Таблица 15, рисунок 15). Всего нейтропения III-IV развилась после 480 из 545 циклов – 88,1%. Анемия оказалась вторым по частоте гематологическим осложнением. Следует отметить, что до начала лечения анемия хронических заболеваний была констатирована более чем у трети больных (38,9% - 37 больных: I-II степени у 33 больных, III-IV – у 4). Во время проведения химиотерапии анемия 3-4 степени развилась у 62,7% (57 больных) на 131 (24%) из 545 циклов и также нарастала от 1 к 6 циклу с 4,3 до 47,3%. Однако переливание эритроцитарной массы за все время проведения лечения потребовалось менее чем половине – 42,9% (41 больной): однократное переливание произведено 24 больным (26,4%), двухкратно и более эритроцитарная масса переливалась только 15 больным (16,5%). Эритропоэтин был назначен 31 пациенту (32,6%): 4 больным с 1-2 циклов, 15 больным – с 3-4 циклов, 12 больным – с 5-6 циклов. Значимых различий в степени анемии или частоте переливания эритроцитарной массы в группе пациентов, которые получали эритропоэтин и в группе пациентов, которые его не получали выявлено не было (Таблицы 16,17). Степень выраженности анемии увеличивалась к концу лечения: на первых двух циклах ЕАСОРР-14 у большинства больных снижения уровня гемоглобина не отмечалось - 61,1% (58 больных), анемия I-II степени развилась у трети -34,7% (33 больных) и лишь у 4 больных (4,3%) констатирована анемия III-IV степени. После 3 цикла полихимиотерпии не было анемии уже только у 11 больных (12,1%), анемия I-IIстепени развилась у большинства - 68 больных (74,8%), и у 12 больных (13,2%) анемия достигла III-IV степени. После 5 цикла не было анемии только у 1 больного (1,1%), анемия I-II степени констатирована у половины 47 больных (51,7%), но у второй половины больных выраженность анемии достигла III-IV степени – у 43 больных (47,3%) (Таблица 16, рисунок 16).
Частота переливаний крови оказалась выше в группе больных, получавших эритропоэтин (64,5% против 28,1%), однако это связано с тем, что эритропоэтин назначался только больным с прогрессивным нарастанием степени анемии, а не профилактически до начала лечения всем больным с исходным уровнем гемоглобина менее 10 г/дл (Таблица 19).
У тех больных, у которых анемия отмечалась еще до лечения, быстрее развивалась анемия III-IV степени – уже с первых циклов, в отличие от больных без анемии в дебюте терапии. Однако, к концу лечения (к 5-6 циклам) число пациентов с исходно нормальным уровнем гемоглобина и эритроцитов составило 60 (70,1%), а больных, у которых отмечена анемия до начала лечения – 35 (29,9%) (Таблицы 20, 21). Из 60 больных с исходно нормальными показателями гемоглобина и эритроцитов переливание эритроцитарной массы производилось трети больных - у 21пациента (35,1%): выполнено однократно 20% (12 пациентов), два и более раза – 15,1% (9 пациентов) (Таблица 21). Из 35 больных с наличием анемии до лечения переливание эритроцитарной массы производилось чаще – у половины больных (18 пациентов -51,5%): однократно выполнено 34,3% (12 пациентов), два и более раза – 17,2% (6 пациентов). В группе больных с исходной анемией тенденция к более частому переливанию эритроцитарной массы отмечалась, несмотря на то, что этим больным вдвое чаще, в 48,6% случаев, назначался эритропоэтин, в отличие от больных без анемии в начале лечения – эритропоэтин назначен в 23,3% случаев (Таблица 23). Всего переливание эритроцитной массы потребовалось на 74 из 545 циклов – 13,6%.
В группах больных с нормальным уровнем гемоглобина до начала лечения и сниженным уровнем гемоглобина анемия развилась одинаково часто к 4-5 циклам, но у больных с нормальным уровнем гемоглобина до начала лечения она развивалась позже, и потому им реже требовалось переливание эритроцитов (Таблица 22, рисунок 17). В группе больных без исходной анемии эритроцитарную массу переливали в 35% (21больных) случаев, а в группе с исходной анемией чаще – у 51,4% (18 больных), однако р=0,116. Несмотря на явную тенденцию к увеличению частоты трансфузий эритромассы в группе больных с исходной анемией, статистически значимого различия не выявлено, возможно, из-за малочисленности групп, что не позволяет сделать более значимые выводы.
Тромбоцитопения отмечалась наиболее редко при проведении лечения по программе ЕАСОРР-14. Тромбоцитопения 1-2 степени развилась у 27 больных (28,4%), 3-4 степени – лишь у 8 больных (8,5%). Отмечалась некоторая тенденция увеличения частоты развития тромбоцитопении к концу ПХТ. После 1-го цикла тромбоцитопения III-IV степени отмечалась у 1 больного (1,1%), после 2-го цикла тромбоцитопения III-IV не развилась ни у одного больного, после 3-го – у 3 пациентов (3,3%), после 4-го цикла – у 5 пациентов (5,5%), после 5-го цикла – у 5 (5,5%), после 6-го цикла – у 7 больных (8,4%) (Таблица 24, рисунок 18).
Помимо цитопении, другими частыми осложнениями лечения были различные инфекции – развитие инфекции на разных этапах лечения констатировано у 80 больных (84,2%), у них отмечен 131 инфекционный эпизод. Однако частота осложнений III-IV степени (требующих госпитализации) составила лишь 27,4%. Пневмония развилась у 26 больных (27,4%), фебрильная нейтропения - у 32 больных (33,7%), ОРВИ – у 32 пациентов (33,7%), герпетическая инфекция наблюдалась у 12 больных (12,6%).
Из других органных осложнений следует отметить мукозит – у 20 больных (21,1%). Диарея была у 9 больных (9,5%). Периферическая полинейропатия III-IV степени развилась у 11 больных (11,7%), у 7 из них винкристин был отменен, у 4 больных доза винкристина была редуцирована на 50%. Лечение в связи с развитием периферической полинейропатии ни у кого не прерывалось, симптомы данного осложнения были купированы назначением стандартной нейропротективной терапии (Таблица 25). Токсический гепатит с повышением уровня трансаминаз до 2-4 норм без билирубинемии развился у 6 больных (6,3%): у одного пациента на первом цикле, у 2 пациентов – на втором цикле, у 3 больных – на четвертом цикле ПХТ. Однако у всех больных явления гепатотоксичности были купированы при проведении стандартной гепатопротективной терапии и ни в одном случае не послужили причиной полного прекращения лечения.