Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Эпидемиология 10
1.2. Основные факторы риска возникновения рецидивов при органосохранных операциях 12
1.3. Особенности диагностики рака молочной железы центральной локализации 19
1.4. Лечение рака молочной железы центральной локализации 23
1.5. Рак Педжета молочной железы (клиника, патогенез, диагностика, лечение) 32
Глава 2. Материалы и методы 46
2.1. Общая характеристика клинического материала 46
2.2. Характеристика больных, включенных в исследование 47
2.3. Характеристика методов лечения 56
2.4. Распределение пациенток в группе рака Педжета 63
2.5. Методы статистической обработки материала 69
Глава 3. Результаты 70
3.1. Характеристика рецидивов в исследуемых группах 70
3.2. Отдаленные результаты в исследуемых группах 76
3.3. Влияние адъювантной лучевой терапии на показатели выживаемости 84
3.4. Анализ выживаемости в зависимости от временного интервала 86
Глава 4. Анализ выживаемости пациенток в группе рака Педжета молочной железы 91
Заключение 101
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список сокращений и условных обозначений 110
Список литературы 111
Приложение А (обязательное) Алгоритм лечения пациенток с диагностированным раком Педжета молочной железы 136
- Лечение рака молочной железы центральной локализации
- Распределение пациенток в группе рака Педжета
- Отдаленные результаты в исследуемых группах
- Анализ выживаемости пациенток в группе рака Педжета молочной железы
Лечение рака молочной железы центральной локализации
В настоящее время все больше работ посвящается изучению комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы с использованием новых методов лучевой и лекарственной терапии. Однако хирургическое вмешательство занимает лидирующие позиции в построении плана лечебных мероприятий.
Хирургический метод. Современные тенденции в лечении РМЖ смещают акцент в сторону органосохраняющих методов оперативного вмешательства, который в сочетании с ЛТ сопоставим по частоте рецидивов и отдаленных метастазов с мастэктомией [8; 51]. Несмотря на это, некоторые хирурги все равно предпочитают более радикальные методы при данной локализации [10–11, 37]. Это связано, по некоторым мнениям, с неудовлетворительным косметическим результатом в виду большого удаления объема тканей молочной железы и соответственно ее деформацией. Чтобы справиться с этой проблемой стали разрабатывать варианты одномоментной и отсроченной пластики. Clough K. B. предложил разделение онкопластических операций на молочной железе на 2 уровня сложности: уровень I – удаление менее 20% объема молочной железы с опухолью и закрытие дефектов мобилизованными лоскутами; уровень II – удаление от 20 до 50% ткани железы и применение техники ротационных лоскутов, редукционной маммопластики перемещенных аутологичных лоскутов [149]
При ОСО обязательным является морфологическая оценка краев резекции. Существуют различные методики забора материала для исследования краев резекции, выборочная – «selective cavity margin sampling» technique (исследование до 6 краев резекции); полная – «complete cavity margin re-excision» technique; методика полного непрерывного иссечения ткани в виде оболочки в полости удаленной ткани и опухоли; методика иссечения ткани по краям резекции в виде кольца; методика удаления стенок всей полости в виде образцов [150–154].
Проспективные исследования Veronesi U. и соавт. и Fisher (2002 год) и соавт. с 20-летним периодом наблюдения показывают, что чем дальше край резекции от опухолевого узла, тем частота рецидивов ниже [9; 14]. Veronesi U. в своем исследовании показал, что квадрантэктомия приводит к более низкой частоте местных рецидивов, чем секторальная резекция [155], а при туморэктомиях рецидивы возникают в 22–59% [156–157]. В настоящее время до сих пор стоит вопрос о том, какое расстояние от края резекции до опухоли считать оптимальным. Около 75% экспертов St-Gallen-2013 предложили считать край резекции негативным при отсутствии инвазивных клеток в окрашенном крае. Остальные эксперты к негативному краю относят ширину резекции не менее 1 мм [158]. Однако на сегодняшний день, многие специалисты считают критерием «чистоты» расстояние более 2 мм от опухоли до края резекции [157; 159]. Все исследователи сходятся во мнении, что для минимизации риска локальных рецидивов крайне важно микроскопически определять, что края чистые. Точность определения статуса краев зависит от количества срезов. Чем больше их количество, тем больше вероятность выявления позитивного края.
Одним из самых простых в использовании это разрез по типу «Мерседес», предложенный А. Ю. Сребным. Данный вариант хирургического лечения при расположении опухоли в центральных отделах позволяет удалить опухоль вместе с САК, при этом сохраняя ее форму (Рисунок 2 а и 2 б) [58].
Другую популярную технику выполнения органосохранной операции центральной локализации предложил A. Grisotti в 1994 году [160]. Она заключается в иссечении опухоли вместе с сосково-ареолярным комплексом, а образовавшийся дефект закрывается перемещенным дермогландулярным лоскутом. Таким образом, эта операция позволяет не только закрыть дефицит объема тканей, но и создать «новый» САК [161] (Рисунок 3 а и 3 б)
Другой вид операции– перемещение торакодорсального лоскута (ТДЛ). Этот вид операции более травматичный и значительно более длительный по сравнению с вышеописанными. Лоскут широчайшей мышцы спины является универсальным, так как подходит для закрытия дефектов, локализованных в любом квадранте молочной железы. Чаще всего ТДЛ применяют при малых и средних размерах молочных желез. У пациенток появляется дополнительный рубец на спине и возможна в последующем атрофия мышцы до 50% в течение года [150].
Таким образом, с точки зрения эстетической ОСО при центральной локализации можно и нужно выполнять, но дополняя пластическим компонентом.
Как было описано ранее, хирургическое лечение должно соответствовать принципу онкологического радикализма, предложенного А. И. Раковым в 1960 г., предусматривающем удаление не только органа с первичной опухолью и окружающими тканями, но также и широкое иссечение регионарных лимфатических узлов и клетчатки – первый этап регионарного метастазирования [138].
В последние годы развитие видеоэндохирургической техники предоставило возможность обеспечивать надлежащий радикализм хирургического лечения рака молочной железы путем дополнения традиционных операций видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомией (ТЛАЭ). ТЛАЭ была впервые предложена Е. И. Сигалом и соавт. в 1996 году и получила дальнейшее свое развитие в условиях отделения радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» [59; 79Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Также о езначительном опыте использования этой операции сообщают и ряд других отечественных и зарубежных исследователей [162; 163]. Данная манипуляция зарекомендовала себя как малоинвазивное вмешательство с низким количеством осложнений и беспрецедентно высоким (100%) качеством диагностики поражения этой регионарной зоны [59; 79Ошибка! Источник ссылки не найден.].
Лучевая терапия. Эффективность лучевой терапии при органосохраняющем лечении РМЖ изучена в ряде рандомизированных исследований и доказана необходимость ее применения для предотвращения развития местного рецидива [67; 165]. Согласно результатам мета-анализа, выполненного EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist s Collaborative Group), частота рецидивов при 10-летнем сроке наблюдения в группе больных, получавших адъювантную лучевую терапию, составила 8,8%, а в группе без лучевой терапии – 27,2% (p 0,001). При анализе результатов клинических исследований смертность больных РМЖ в течение 15 лет снизилась с 35,9 до 30,5% при использовании лучевой терапии после ОСО [166]. В исследовании NSABP B-06 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-06 trial) больные были рандомизированы в 3 группы: мастэктомия, органосохраняющая операция + лучевая терапия и только органосохраняющая операция [7]. Согласно результатам данного исследования за 20-летний период наблюдения риск местного рецидива равнялся 14% в группе органосохраняющей операции и лучевой терапии против 39% в группе только органосохраняющей операции.
В 1995–1998 гг. был проведен мета-анализ результатов органосохраняющего лечения более чем 6 000 больных ранними стадиями РМЖ. Пациенты были рандомизированы в группы с лучевой терапией и без лучевой терапии. Выявлено, что послеоперационная лучевая терапия привела к сокращению частоты местных рецидивов с 30% до 10%, при этом увеличились показатели 10-летней безрецидивной выживаемости на 3,9% (76.9% против 73%) вне зависимости от размера первичной опухоли, статуса регионарных лимфатических узлов и степени злокачественности опухоли [65].
Corrandini M. И соавт. проанализировали результаты лечения 30811 больных, которым была проведена ЛТ с 1998–2012 гг. Получены достоверные различия в показателях 10-летней общей выживаемости в группе с проведенной ЛТ по сравнению с результатами органосберегающего лечения без облучения – 82,2% и 55,2% соответственно (p 0,001). Показатели 10-летней безрецидивной выжива-емости в группе с ЛТ составили 90,8%, а в случае только хирургического лечения 77,6% (p 0,001) [167].
По данным РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН при изучении локализаций первичной и рецидивной опухолей выявлено, что у больных ранним РМЖ в 82% случаев локализация опухоли и ЛРР совпадала [119; 124]. Поэтому вполне обоснованным было предложение радиационных онкологов снизить частоту местных рецидивов путём проведения дополнительного облучения области ложа удалённой опухоли, которую можно назвать зоной повышенного риска их возникновения [168; 169]. Рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность дополнительного облучения ложа удалённой опухоли в сочетании с облучением оставшейся части молочной железы при ранних стадиях инвазивного РМЖ для снижения частоты возникновения ЛРР.
Распределение пациенток в группе рака Педжета
Пациенты с болезнью Педжета МЖ (n = 44) были распределены по трем подгруппам, исходя из патофизиологических механизмов: Педжет соска в изолированном виде (Педжет) – 18,2% (8 из 44), который в свою очередь инфильтрирует подлежащую клетчатку (Педжета с внутрипротоковым компонентом (Педжет+ВПК) – 15,9% (7 из 41), и заключительным этапом преобразуется в Педжет в сочетании с узловой формой инфильтративно-протокового рака молочной железы (Педжет с узлом) – 56,8% (29 из 44) (Рисунок 13). Возраст пациенток варьировал от 30 до 89 лет (медиана выживаемости составила 56,5 лет).
Во всех трех группах были выполнены 2 вида хирургического вмешательства: радикальная резекция в 47,7% (21 из 44) и радикальная мастэктомия 52,3% (23 из 44), статистически значимых различий между оперативным лечением выявлено не было (р = 0,183) (Рисунок 14).
В зависимости от критерия pT, в группе резекций преобладала стадия pTis и pT1, 47,6% (10 из 21) и 42,9% (9 из 21) соответственно. При этом, следует отметить что в подгруппе Педжет и Педжет+ВПК пациенты распределились поровну. Тогда как в группе Педжет с узлом преобладал размер опухоли рТ1. Распределение пациенток по критерию pT в группе радикальной резекции было статистически значимо (p 0,001).
Наиболее часто мастэктомия выполнялась при раке Педжета в сочетании с узловой формой рака МЖ стадий pT1 и pT2. Распределение пациенток по размеру опухолевого узла при pT1 и pT2 было одинаковое, составило 42,9% (8 из 23) и 42,9% (8 из 23) в обеих группах, разница была статистически значимой (p = 0,001). При критерии pTis мастэктомия была выполнена в 21,7% (5 из 23).
В большинстве случаев поражение регионарных лимфоузлов в группе радикальных резекций выявлено не было 81% (17 из 21). В группе же радикальных мастэктомий, наоборот, большинство лимфоузлов – 52,2% (12 из 23) были метастатически поражены. Подробное описание по критерию pN представлено в Таблице 14. При критерии pTis поражение лимфоузлов не отмечалось, следовательно, метастически пораженные лимфоузлы были определены в группах Педжет с узлом. Поражение регионарных узлов в обеих группах было статистически не значимо (p = 0,244).
Исследование парастернальных лимфоузлов было проведено в 38,1% случаев (8 из 21) в основной группе, и в 73,9% (17 из 23) случаях в группе контроля. При этом выявлено, что в группе резекций парастернальные лимфоузлы не были поражены, а в группе мастэктомий отмечено метастатическое поражение внутригрудных лимфоузлов у 3 пациенток (13,0%) – критерий N1c и N3b.
Таким образом, в подгруппах Педжет и Педжет с ВПК после патоморфологического исследования была установлена 0 стадия заболевания, в то время как в подгруппе Педжет с узлом стадии сильно отличались как в основной, так и в группе контроля (Таблица 15).
Следует отметить, что в группе радикальной резекции преобладала I стадия – 6 пациенток (54,5%), в то время как в группе мастэктомии преобладали стадии IIА – 5 пациенток (27,8%), IIB – 4 пациентки (22,2%) и IIIA – 4 пациентки (22,2%) соответсвенно. Статистически значимых различий в распределение пациенток по стадиям в исследуемых группах выявлено не было (p = 0,228).
В зависимости от патоморфологического и иммуногистохимического исследования были выявлены следующие особенности. Степень злокачественности была определена у 59,1% пациентки (26 из 44), в группе радикальной резекции – у 12 человек из 21, в группе мастэктомий – у 14 из 23 пациенток. Следует отметить, что наиболее благоприятная низкодифференциро-ванная морфологическая структура не встречалась у пациенток с диагнозом рак Педжета (Таблица 16).
Как видно из Таблицы 19, в обеих группах наиболее часто встречался умеренно дифференцированный тип (G2). В группе резекции в 66,7% (8 из 12 пациенток), в группе мастэктомии в 78,6% случаев (11 из 14 пациенток). Разница была статистически не значима (p = 0,665). Рецепторный статус был определен у всех пациенток. Положительный и отрицательный статус в обеих группах приблизительно распределился поровну (Таблица 17).
Положительный рецепторный статус встречался в группе резекций в 52,4% (10 из 21), в группе мастэктомий в 52,2% случаев (12 из 23). Статистически значимой разницы выявлено не было (р = 1,000).
Her2/neu-статус был определен в группе резекций у 7 пациенток, в группе мастэктомий у 9 человек, при сомнительном результате (Her2/neu – 2+) была выполнена FISH – реакция. Исходя из этого, Her2/neu был положительный в группе радикальных резекций в 7 случаях (100%), в группе радикальных мастэктомий в 6 случаях (66,7%). Причем, следует отметить, что отрицательный статус ERRB2 был выявлен только у пациентов, которым была выполнена МЭ в подгруппе Педжет в сочетании с узловой формой рака молочной железы и составил 33,3% (3 пациентки). По-видимому, это было связано с определением рецепторного статуса исключительно в узле, так как по данным международной и отечественной литературы рак Педжета всегда имеет гиперэкспрессию по ERBB2. Статистически значимой разницы в распределение пациенток по Her2/neu статусу в исследованных группах выявлено не было (р = 0,213).
Лучевая терапия в послеоперационным периоде была проведена в группе резекций в 76,2% случаев (16 из 21) (Таблица 18), в группе мастэктомий в 52,2% случаев (12 из 23).
В подгруппе Педжет в чистом виде и Педжет +ВПК была выполнена в 7 случаях лучевая терапия. Следует отметить, что в подгруппе Педжет с узлом адъювантная лучевая терапия была проведена у 9-пациенток. Разница была статистически не значима (p = 0,620).
При радикальной мастэктомии облучение получили 12 пациенток в подгруппе Педжет с узлом (52,1%), в подгруппах Педжет в чистом виде и Педжет с ВПК лучевая терапия не проводилась. Разница статистически была статистически значима, что объясняется небольшой выборкой пациентов (p = 0,031).
Адъювантная химиотерапия проводилась только в подгруппе Педжет в сочетании с узловой формой рака молочной железы, при раке Педжета в изолированном виде и Педжете в сочетании с внутрипротоковым компонентом ПХТ не проводилась. Полихимиотерапия назначалась исходя из стандартов, которые использовались в тот или иной временной промежуток, а также из рецепторного статуса, степени дифференцировки и Her2/neu статусов (в случае, когда он был известен). В группе резекций в 36,4% случаев (4 из 11). Во всех случаях схемой выбора была FAC. В группе мастэктомий в 66,6% случаев (12 из 18) была проведена ПХТ. Преимущественно выполнялась схема лечения FAC – 75 % (9 из 12), а также ACT 16,7% (2 из 12) и АС 8,3% (1 из 12). Следует отметить, что выполнять ИГХ исследование на предмет принадлежности к биологическим типам необходимо не только из фокусов рака Педжета на коже, но из самого опухолевого узла, что, к сожалению, в рутинную практику не входит.
Отдаленные результаты в исследуемых группах
Важнейшим критерием, характеризующим адекватность лечения пациентов, является показатель выживаемости. Медиана выживаемости среди 396 пациенток, вошедших в исследование, составила 85 месяцев (интерквартильный размах 2-381 месяцев). Как известно, в литературе принято описывать выживаемость с 5-летним интервалом, в нашей же работе максимально допустимая выживаемость, которую мы смогли проследить, равна 7 годам. Таким образом, мы решили оценивать именно выживаемость за 5 лет. Общая 5-летняя выживаемость (ОВ) среди всех пациентов составила 81,6 + 2,1%, безрецидивная выживаемость (БРВ) 75,6 + 2,3%.
Медиана выживаемости в группе с органосохранным лечением (156 пациенток) составила 95,4 месяцев (ИР 3-230 месяцев). В основной группе (группе резекций) было выявлено 38 умерших пациентов, из них случаи смерти от рака молочной железы были выявлены в 13,5% (21 из 396), от других заболеваний - в 10,9% (17 из 396).
Медиана выживаемости в группе с радикальной мастэктомией (240 пациенток) составила 67,97 месяцев (ИР 2-381 месяцев). В группе пациентов, перенесших мастэктомию, было выявлено 69 случаев смерти больных (28,7%), из них от прогрессирования основного заболевания умерло 53 человека (22,1%), от другой патологии 16 человек (6,6%). В Таблице 24 приведены показатели выживаемости в исследуемых группах за 5 лет.
Таким образом, в группе радикальных резекций показатель общей 5-летней выживаемости составил 89,0 + 2,6% (за 5-летний период умерло 16 человек из 34), а в группе радикальной мастэктомии 76,5 + 2,9% (за 5-летний период умерло 50 человек из 108). Разница между группами была статистически не значимой (р = 0,175) (Рисунок 16).
В группе с ОСО безрецидивная выживаемость за 5 лет составила 80,2 + 3,4%, в группе МЭ 72,8 + 3,1% (Рисунок 17).
Снижение безрецидивной выживаемости в группе с радикальными мастэктомиями по сравнению с радикальными резекциями было статистически значимым (р = 0,006). Скорее всего, это связано с тем, что радикальные резекции выполнялись преимущественно при начальных стадиях заболевания, в то время как мастэктомия была выполнена пациентам с более поздними стадиями (Рисунок 9).
Для решения вопроса о том, действительно ли показатели выживаемости в группе радикальных резекций ниже, чем в группе мастэктомий, то есть является ли в нашем исследовании принадлежность пациенток к исследуемым группам статистически значимым фактором влияния на показатели выживаемости при совместном воздействии с другими прогностически неблагоприятными факторами, был проведен мультифакторный анализ. Пациентки с морфологически верифицированным типом опухоли Педжет в данный анализ не вошли и были изучены нами отдельно.
Для анализа рисков смерти пациенток в зависимости от изучаемых факторов, дополнительно к факторам принадлежности ОСО и МЭ, в модель были включены стадии заболевания pT1, pT2 и pT3. Из нашего исследования были исключены пациенты со стадией Tis, которая была определена лишь у больных с морфологическим типом опухоли Педжет. Также в модель были включены общепризнанные факторы, влияющие на прогноз заболевания, такие как возраст ( 35 лет и 35 и старше), размер первичной опухоли (критерий pT1, pT2 и pT3), наличие метастатически пораженных регионарных лимфоузлов (критерий pN), гормональный статус опухоли Включение известных статистически значимых факторов повышает статистическую значимость модели в целом и позволяет оценить статистическую значимость влияния других изучаемых прогностических факторов, так как шанс выявления статистически значимых различий зависит, кроме величины выборки, также и от величины истинного различия сравниваемых показателей между группами.
Число случаев, вошедших в модель мультифакторного анализа обеих групп за 5 летний период наблюдений, равнялось 382 пациенткам (уменьшилось за счет пациенток с размером опухоли Tis), значение p для модели составило 0,001 (Таблица 25).
Проведенный мультифакторный анализ демонстрирует, что в данном исследовании принадлежность пациенток к анализируемым группам по типу операции является статистически не значимым (р = 0,934).
Тем не менее, при совместном влиянии прогностически неблагоприятных факторов на общую выживаемость выявляются статистически значимые следующие факторы:
– наличие метастатического поражения регионарных лимфоузлов, с риском умереть при их метастатическом поражении (р 0,001);
– гормональный рецепторный статус опухоли, с увеличением риска умереть в группе с отрицательным рецепторным статусом по сравнению с положительным (р = 0,005).
Такие факторы как объем операции, возраст, критерий pT статистически значимого влияния не оказывали на общую выживаемость. Нами отдельно изучено наличие влияния метастатического поражения парастернального лимфоколлектора на общую выживаемость в исследовательских группах (Таблица 26).
При сравнении общей выживаемости в обеих группах следует отметить, что при выявленном метастатическом поражении внутригрудных лимфоузлов статистически значимых различий выявлено не было ни в основной группе (p = 0,157) (Рисунок 14), ни в группе контроля (p = 0,822), что говорит о малом числе наблюдений с доказанным статусом парастернальных лимфоузлов (таблица 23). Для анализа выживаемости без местных рецидивов мы предположили, что группы с ОСО и МЭ отличаются по отдаленным результатам вследствие сочетанного действия различных факторов. Исходя из вышесказанного, мы решили изучить влияние прогностических факторов в каждой группе по отдельности. В модель были включены стадии заболевания pT1, pT2 и pT3, возраст ( 35 лет и 35 и старше), наличие метастатически пораженных регионарных лимфоузлов (критерий pN), гормональный статус опухоли, характер роста первичной опухоли (моно- и мультицентрический), наличие LVI, и гистологический тип (учитывая литературные данным мы разделили всех больных на имеющих внутрипротоковый компонент, инфильтративный (были объединены инфильтративно-протоковый, инфильтративно-дольковый и смешанные типы) и другие (редкие формы). Рак Педжета молочной железы из данного раздела нашего исследования был исключен, так как мы рассматривали данную форму опухоли отдельно.
Из нашего исследования были исключены такие значимые факторы как степень дифференцировки, а также Her2/neu-статус и биологические типы опухоли, так как они были определены не у всех пациентов, что резко уменьшает количество больных, введенных в модель. Влияние данных факторов на БМРВ мы изучили в однофакторном анализе.
Нами было изучено влияние прогностически неблагоприятных факторов на выживаемость без местных рецидивов в группе с ОСО. Число случаев, вошедших в модель, составило 134, значение р для модели равнялось 0,045. Данные представлены в таблице 27.
Анализ выживаемости пациенток в группе рака Педжета молочной железы
Для оценки такой морфологической структуры опухоли, как рак Педжета, было проанализировано его влияние на разных этапах развития (Педжет в чистом виде, Педжет с внутрипротоковым компонентом и Педжет с узлом) на общую и безрецидивную выживаемость в группах радикальной резекции и радикальной мастэктомии. Медиана выживаемости составила 70 месяцев (ИР 2 – 206 месяцев). В основной группе смерть от данного заболевания наступила у 2 пациенток (9,5%), в группе мастэктомии – у 3 больных (13,0%). Прогрессирование основного заболевания было выявлено в группе радикальной резекции у 9 человек (42,9%), в группе радикальной мастэктомии прогрессирование было выявлено у 5 человек (21,7%) (p = 0,197). Среди них местный рецидив при ОСО был диагностирован у 6 пациенток (66,7%), а при МЭ – у 3 больных (р = 0,272). Прогрессирование за счет отдаленного метастазирования было выявлено в группе радикальной резекции у 3 больных и у 2 пациентов в группе радикальной мастэктомии (р = 0,658).
Радикальная резекция при раке Педжета в изолированном виде была выполнена у 5 пациенток (23,8%), и 3 больным была выполнена радикальная мастэктомия (13,0%). Все больные живы, признаков прогрессирования не отмечается ни в одном случае (Таблица 35).
Таким образом, учитывая тот факт, что безрецидивная, так же, как и общая выживаемость в обеих группах за 5 лет составила 100%, можно предположить, что при изолированном Педжете возможно выполнение органосохраняющего лечения.
В анализ были включены пациенты, у которых диагностирован Педжет с внутрипротоковым компонентом. Оценена общая и без местных рецидивов выживаемость за 5 лет в этой подгруппе (Таблица 36).
Таким образом, выживаемость без местных рецидивов в подгруппе Педжет с наличием внутрипротоковым компонента за 5 лет была практически одинаковая в обеих группах 53,3+24,8% и 50,0 + 35,4%, разница была статистически не достоверной в виду немногочисленности групп (р = 0,825). Следует отметить, что в обеих группах были отмечены такие неблагоприятные факторы, как LVI+ и мультицентрический характер роста (Таблица 19). При этом следует отметить, что ОВ в исследуемых группах составила 100%.
В анализ выживаемости была включена подгруппа Педжет+узел. Медиана выживаемости составила 69 месяцев (ИР 2-206) Результаты выживаемости в исследуемых группах в подгруппе Педжет+узел представлены в Таблице 37.
Таким образом, мы отметили, что снижение общей, безрецидивной и без местных рецидивов выживаемости, пациентам в подгруппе Педжет+узел, которым была выполнена радикальная резекция, оказалась значительно ниже в отличие от пациентов, которым была выполнена радикальная мастэктомия. Статистически значимых различий выявлено не было в исследуемых группах в виду малой выборки пациентов: p = 0,516 (Рисунок 21); p = 0,147 (Рисунок 22 и p = 0,387 Рисунок 23) соответственно.
Нами проведена оценка влияния различных прогностически неблагоприятных факторов на безрецидивную выживаемость в подгруппе Педжет+узел в исследуемых группах, так как мы предполагаем, что именно БРВ может дать наибольшее представление о развитии заболевания в целом в нашем исследовании.
Изучено влияние размера опухоли в группе радикальной резекции и радикальной мастэктомии. Следует отметить, что при размере опухолевого узла pT3 радикальная резекция в нашем центре не проводилась (Таблица 38).
Исходя из проведенного анализа, видно достоверное снижение 5-летней безрецидивной выживаемости в группе ОСО при стадии заболевания pT2 по сравнению с pT1 (p = 0,012) (Рисунок 24). В группе с МЭ статистически значимых различий в показателях безрецидивной выживаемости выявлено не было (р = 0,246) (Рисунок 25).
Выявлено, что метастатическое поражение регионарных лимфоузлов значительно снижает 5-летнюю безрецидивную выживаемость в обеих группах. В группе с ОСО удалось лишь оценить 3-летнюю выживаемость при метастатическом поражении регионарных лимфоузлов, которая составила 50 + 35,4% (Рисунок 26). В группе радикальной мастэктомии все прогрессирование было ассоциировано с поражением регионарных лимфоузлов (Рисунок 27). БРВ за 5 лет составила 61,4 + 15,3%. Статистически значимых различий в показателях выявлено не было в обеих группах р = 0,061 и р = 0,131, соответственно.
Следует отметить, что статус парастернальных лимфоузлов в обеих группах был выявлен в 27 случаях (74%). В группе с ОСО лишь у 45,5% (5 из 11) (4 -ТЛАЭ, 1 - биопсия), а в группе мастэктомии в 93,7% (15 из 16) (ТЛАЭ - 6, биопсия - 9). При этом в группе ОСО ни у одного пациента не было выявлено метастатического поражения внутригрудных лимфоузлов, в то время как в группе МЭ у 3 человек отмечено поражение этой зоны, при этом у одной пациентки было выявлено прогрессирование заболевания. Таким образом, достоверно судить о статусе лимфоузлов парастернальной зоны в группе с радикальными резекциями затруднительно.
Нами изучено влияние характера роста на безрецидивную выживаемость (Таблица 40).
Исходя из полученных данных, было отмечено прогрессирование заболевания в 100% случаях при мультицентрическом характере роста в группе ОСО и МЭ. Разница была статистически значимой в группе пациенток, которым выполнялась радикальная мастэктомия (р = 0,004). В группе радикальной резекции статистически значимых различий выявлено не было (р = 0,253). К сожалению, оценить 5-летнюю БРВ при мультицентрической характере роста не представляется возможным, так как с ОСО смерть наступила спустя 42 месяца, а в группе МЭ спустя 5 и 23 месяца соответственно.
Суммируя результаты проведенного анализа, мы видим значительное снижение безрецидивной выживаемости в исследуемых группах при наличии сосудистой инвазии: 25,0 + 21,7% в группе с ОСО и 63,6 + 14,5% в группе МЭ по сравнению с её отсутствием 41,7 + 22,2% и 100% соответственно. Разница в обеих группах была статистически незначимой р = 0,467 и р = 0,168, соответственно.
Мы предположили, что биологические характеристики опухоли, а именно гормональный статус, индекс пролиферации и Her2/neu статус могли повлиять на возникновения рецидивов в группе Педжет+узел. К сожалению, при анализе историй болезни, мы не смогли выявить, откуда точно был взят материал (из опухолевого узла или комплексы рака на коже), поэтому достоверно судить о статусе этих факторов затруднительно. По нашему мнению, у пациентов с диагнозом рак Педжета в сочетании с узлом необходимо проводить ИГХ исследование и из узла, и из комплексов рака на коже.
Еще один фактор, который мог бы повлиять на возникновение рецидивов в этой группе – это облучения молочной железы и регионарных зон (Таблица 42).
Из представленных данных видно увеличение безрецидивной выживаемости пациенток, которым была проведена адъювантная лучевая терапия в обеих исследовательских группах по сравнению с пациентками, у которых ЛТ не проводилась. В группе радикальной резекции данные оказались статистически значимыми (p = 0,055), а в группе радикальной мастэктомии – нет (р = 0,371). Дать оценку 5-летней выживаемости в группе с ОСО, которым ЛТ не проводилась, не представляется возможным, смерть пациенток наступила спустя 9 и 43 месяца соответственно.
Нами проведен мультифакторный анализ в группе Педжет+узел для определения влияния прогностических факторов возникновения рецидива. В модель были включены исследуемые группы, а также факторы, которые выявлены, как статистически значимы при однофакторном анализе, а именно критерий рТ, характер роста опухоли и проведение адъювантной лучевой терапии.