Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о факторах прогрессии рака молочной железы 10
1.1. Рак молочной железы как актуальная медико-социальная проблема 10
1.2. Факторы прогноза рака молочной железы 11
1.2.1. Клинические факторы 12
1.2.2. Морфологические факторы 15
1.2.3. Молекулярно-биологические факторы 20
1.3. Характеристика ангиогенеза при раке молочной железы и его прогностическое и предиктивное значение 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
2.1.Общий объем проведенного исследования 35
2.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование 35
2.3. Гистологический метод.. 39
2.4. Иммуногистохимические исследования 42
2.5. Статистический анализ 48
Глава 3. Морфологические особенности разных типов сосудов при раке молочной железы 49
3.1. Особенности микрососудов обычного строения 50
3.2. Особенности дилятированных капилляров 52
3.3. Особенности атипичных дялятированных капилляров 56
3.4. Особенности структур с частичной эндотелиальной выстилкой 59
3.5. Особенности характерных ячеистых структур в рыхлой нежноволокнистой неоформленной сосединительной ткани стромы опухоли 61
Глава 4. Выраженность лимфоидной инфильтрации и особенности экспрессии виментина в опухолевых и стромальных клетках при раке молочной железы 64
Глава 5. Клиническая значимость разных типов опухолевых микрососудов, выраженности лимфоидной инфильтрации стромы опухоли и экспрессии виментина при раке молочной железы 72
5.1 Клиническая значимость плотности микрососудов в интратуморальной и перитуморальной строме 72
5.2. Клиническая значимость количественной оценки дилятированных капилляров 78
5.3. Клиническая значимость количественной оценки атипичных дилятированных капилляров. 80
5.4. Клиническая значимость количественной оценки структур с частичной эндотелиальной выстилкой 82
5.5. Клиническая значимость оценки наличия характерных ячеистых структур в перитуморальной строме 84
5.6. Клиническая значимость оценки выраженности лимфоидной инфильтрации стромы опухоли 86
5.7. Клиническая значимость оценки наличия CD34 позитивных клеток в просвете сосудов 88
5.8. Клиническая значимость оценки экспрессии виментина в опухолевых и стромальных клетках 90
5.9. Прогностическое значение разных типов опухолевых микрососудов .95
Заключение 100
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Список литературы 114
- Морфологические факторы
- Особенности дилятированных капилляров
- Клиническая значимость плотности микрососудов в интратуморальной и перитуморальной строме
- Прогностическое значение разных типов опухолевых микрососудов
Морфологические факторы
В настоящее время выделяют более 20 различных гистологических типов РМЖ, которые отличаются не только по морфологическим характеристикам, но и по клинической значимости (Завьялова М.В., 2009; Dieci MV et al, 2014).
Ряд авторов оценивают гистологическую структуру опухоли, как независимый прогностический фактор. Согласно их данным, наилучший прогноз характерен для криброзного, тубулярного и муцинозного рака с 80% 10-летней выживаемостью (Dieci МV et al, 2014; Lea V et al, 2015), а наихудший - для плеоморфной дольковой карциномы, инвазивной микропапиллярной аденокарциномы, метапластической аденокарциномы и инфломатозных форм РМЖ (Schlichting JA et al, 2012; Butler D, Rosa M, 2013; Dieci M et al, 2014).
Особое внимание исследователи уделяют гетерогенности РМЖ, которая нарастает по мере увеличения размеров опухоли (Завьялова М.В., 2009; Колядина И.В.и соав. 2015; Goldhirsch A et al, 2011; Goldhirsch A et al, 2013, Prez-Lpez ME et al, 2016). Показано, что риск рецидива для каждого типа опухоли может отличаться в зависимости от ее гетерогенности и, следовательно, требует различных подходов к их лечению (Goldhirsch A et al, 2011; Goldhirsch A et al, 2013). В частности, М.В. Завьялова (2009) показала, что частота лимфогенного метастазирования возрастает по мере увеличения количества разных типов структур, выявляемых в инфильтративном компоненте первичной опухоли. При одном типе структур метастазы выявлялись в 24% случаев, при двух – в 42%; при трех – в 65% и при четырех – в 75% случаев. В прочем, мы полагаем, что данное утверждение является спорным так как, увеличение опухолевой гетерогенности связано с увеличением размеров опухоли, что само по себе является одним из факторов высокого риска лимфогенного метастазирования.
Степень злокачественности опухоли
Степень злокачественности опухоли (Grade) является хорошо известным прогностическим фактором РМЖ. Согласно классификации C.W. Elston и I.O. Ellis (2002) выделяют 3 степени гистологической дифференцировки РМЖ: высокую степень (G1, 3-5 баллов), умеренную (G2, 6-7 баллов) и низкую (G3, 8-9 баллов). Повышение степени злокачественности опухоли, по данным многих авторов, связано с высоким риском рецидива заболевания и ухудшением отдаленных результатов лечения РМЖ (Ly A et al, 2012; Schwartz AM et al, 2014; Alieldin NH et al, 2014; Deger А et al, 2015; Prez-Lpez ME et al, 2016; Yamashita H et al, 2016; Ehinger A et al, 2017). Так, в исследовании A Ehinger et al (2017) было показано, что опухоли с G1 чаще всего (в 90% случаев) связаны с Люминальным А, тогда как опухоли с G3 в 87% случаях были ассоциированы с Люминальным B биологическим подтипом РМЖ.
Соответственно, эти опухоли имели хороший и плохой прогноз. При G2 одинаково часто встречались как Люминальный А, так и Люминальный В биологические подтипы. Авторы также показали, что при G1 большинство пациенток не имели метастазов в РЛУ, тогда как, при G3 большинство пациентов были с метастазами в РЛУ. ME Prez-Lpez et al (2016) отметили более чем шестикратный подъем смертности от РМЖ среди пациенток с опухолями высокой степени злокачественности. При высокой степени злокачественности опухоли (G3), даже при наличии РЭ и HER-2/neu негативном статусе, прогноз РМЖ был хуже, чем при аналогичных G1 и G2 опухолях (Ehinger A et al, 2017).
В тоже время, следует отметить, что отдельные авторы не выявили корреляций между степенью злокачественности опухоли и риском рецидива заболевания (Fredriksson I et al, 2003).
Лимфоваскулярная инвазия
ЛВИ является значимым прогностическим фактором, непосредственно связанным с повышенным риском развития местного и отдаленного рецидива и более низкой выживаемостью пациентов, что важно учитывать при планировании их лечения (Mohammed RA et al, 2011; Rakha EA et al, 2008; Kurebayashi J et al, 2014; Ahn KJ et al, 2017). Под ЛВИ понимают наличие клеток карциномы в лимфатических сосудах (лимфатическая инвазия), кровеносных сосудах (инвазия сосудов) или в тех и других (лимфоваскулярная инвазия) (Mohammed RA et al, 2011; Rakha EA et al, 2008). Показано, что наличие ЛВИ в опухоли тесно связано с другими значимыми факторами прогноза, включая размер и степень злокачественности опухоли, наличие метастазов в РЛУ, ТНР (Freedman GM et al, 2012; Gujam FJ al, 2014; Kurebayashi J et al, 2014; Ahn KJ et al, 2017).
Многими авторами отмечена связь ЛВИ с высоким риском местного и системного рецидива болезни (Wasuthit Y et al, 2011; Freedman GM et al, 2012; Gujam FJ al, 2014; Deger A et al, 2015; Ahn KJ et al, 2017), а также со снижением ОВ и БВ пациентов РМЖ (Freedman GM et al, 2012; Deger A et al, 2015; Liu YL et al, 2016; Ahn KJ et al, 2017). На встрече в Сант-Галлене в 2005 году ЛВИ была признана важным прогностическим фактором для пациентов РМЖ без метастазов в РЛУ. В тоже время, следует отметить, что не все авторы считают ЛВИ независимым прогностическим фактором. Так, GM Freedman et al (2012) и A Deger et al (2015) при многофакторном анализе не выявили влияния ЛВИ на ОВ. Они полагают, что снижение выживаемости было связано с другими факторами, которые оказывали более существенное влияние на исход заболевания (стадия, размер опухоли, наличие метастазов в РЛУ).
Выраженность лимфоидной инфильтрации стромы опухоли
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что воспалительная инфильтрация стромы опухоли играет важную роль в инвазии и метастазировании злокачественных новообразований (Gwak JM, et al, 2015; Stanton SE, Disis ML, 2016; Mao Y et al, 2016). Полагают, что влияние воспалительной инфильтрации на опухолевую прогрессию может быть связано с повышенной секрецией иммунными клетками цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз (Eir N, Vizoso FJ, 2012; Fernandes JV et al, 2015; Shrihari TG, 2017), разрушением соединительно-тканного матрикса и базальных мембран эпителиев протеолитическими ферментами (Kurizaki T et al, 1998), активацией ангиогенеза (Sa-Nguanraksa D, O-Charoenrat P, 2012; Slattery ML et al, 2014; Koutras A et al, 2015) и индукцией эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) (Gwak JM et al, 2015).
Анализ показал, что выраженность лимфоидной инфильтрации (ЛИ) стромы опухоли выше при протоковом РМЖ, чем при дольковом. При дольковом РМЖ высокий уровень опухоль ассоциированных лимфоцитов был связан с молодым возрастом, поражением РЛУ и высоким индексом пролиферативной активности (Desmedt C et al, 2018). В свою очередь, SE Stanton и ML Disis (2016) установили, что ЛИ была наиболее выраженной при ТНР и HER-2/neu позитивном подтипах РМЖ и наименее выраженной при гормонопозитивных HER-2/neu негативных опухолях. Наличие выраженной ЛИ ассоциировалось с улучшением прогноза заболевания при ТНР, не влияло на прогноз при HER-2/neu позитивном РМЖ и ухудшало -при гормонопозитивных HER-2/neu негативных опухолях. Улучшение выживаемости при ТНР и выраженной ЛИ стромы опухоли было подтверждено и другими исследователями (Adams S et al, 2014; Loi S et al, 2014).
Важно подчеркнуть, что для оценки роли воспаления в прогрессии РМЖ, важно учитывать не только плотность клеток воспалительного инфильтрата, но и его клеточный состав. Так, в ряде исследований было отмечено, что высокая плотность CD8+ опухоль инфильтрирующих лимфоцитов была связана с улучшением прогноза заболевания (Seo AN et al, 2013; Liu S et al, 2014; Mao Y et al, 2016; Ziai J et al, 2018), тогда как высокая инфильтрация опухоли FOXP3+ лимфоцитами ухудшала прогноз РМЖ (Liu F et al, 2011; Demir L et al, 2013). В тоже время, ряд авторов не выявили корреляций между плотностью CD4+ и FOXP3+ Т-лимфоцитов и прогнозом заболевания (Ladoire S et al, 2011; Schmidt M et al, 2018), или же показали различную прогностическую ценность этого показателя при эстроген-позитивном и HER-2/neu позитивном РМЖ. В первом случае высокая плотность FOXP3+ Т–лимфоцитов ассоциировалась с неблагоприятным прогнозом заболевания, во втором – с улучшением выживаемости пациентов (Liu S et al, 2014).
Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о том, что выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли является важным фактором, связанным с опухолевой прогрессией, который необходимо учитывать при оценке прогноза заболевания и планировании лечения пациентов РМЖ.
Особенности дилятированных капилляров
Этот тип сосудов отличался от обычных капилляров более крупными размерами. К нему были отнесены сосуды диаметром более 40 мкм (средний диаметр 164±88 мкм). Мы не выявили описанных сосудов в 12,0% случаев, единичные и множественные ДК встречались одинаково часто – в 44,0% случаев. ДК чаще всего имели правильную округлую или овальную форму (рис. 12). Характерной особенностью описанных сосудов являлось то, что в их эндотелиальной выстилке часто наблюдались клетки с крупными светлыми ядрами с нежно-сетчатой структурой хроматина. На поперечных срезах ядра были округлой или овальной формы (рис. 13). Цитоплазма эндотелиальных клеток довольно равномерно окрашивалась маркером и имела четкие, относительно ровные контуры (рис. 14). Наиболее часто ДК наблюдались в перитуморальной строме, где их наличие было связано с характерной структурой соединительно-тканного матрикса, который был представлен незрелой соединительной тканью, богатой фибробластами и имеющей нежную тонкосетчатую волокнистую основу (рис. 15).
В эндотелиальной выстилке сосудов наблюдаются клетки с крупными светлыми ядрами с нежно-сетчатой структурой хроматина. Окраска: гематоксилин Майера и эозин, х 400. Рис. 14. Дилятированные капилляры. Цитоплазма эндотелиальных клеток равномерно и интенсивно окрашивается маркером, имеет четкие контуры. ИГХ окраска с антителами к CD34, х400.
Характерная структура соединительно-тканного матрикса, представленная соединительной тканью, богатой фибробластами и имеющая нежную тонкосетчатую волокнистую основу. Окраска: гематоксилин Майера и эозин, х400. В просвете ДК, расположенных в перитуморальной строме, содержимое чаще всего отсутствовало или оно было представлено клетками лимфоцитарного ряда (рис. 16).
. Дилятированные капилляры. Содержимое в просвете сосудов отсутствует. ИГХ окраска с антителами к CD34, х400.
Окраска гистопрепаратов антителами к подопланину выявила, что большинство ДК, расположенных в перитуморальной строме, были лимфатическими (рис. 17).
Дилятированные лимфатические сосуды в перитуморальной строме. ИГХ окраска с антителами к подопланину, х200.
АДК были представлены сосудами неправильной формы, диаметром 40 мкм и более (рис. 18). Средний диаметр сосудов 68±24 мкм. АДК не определялись в 18,9% случаев, были единичными - в 35,8% и множественными – в 45,3% случаев. Эндотелиальная выстилка таких сосудов была представлена хаотично расположенными клетками, которые нередко наслаивались друг на друга (рис. 19). Контуры клеток были нечеткими, неровными. В просвете таких сосудов часто определялись CD34 позитивные клетки, не связанные с эндотелиальной выстилкой (рис. 20), а также опухолевые эмболы (рис. 21). АДК располагались преимущественно в интратуморальной строме. В просвете некоторых сосудов наблюдались эритроциты, в других только лейкоциты.
Атипичные дилятированные капилляры (стрелки). Выстилка сосудов представлена хаотично расположенными эндотелиальными клетками. ИГХ окраска с антителами к CD34, х400. Рис. 19. Атипичный дилятированный капилляр. Сосуд неправильной формы. Клетки эндотелиальной выстилки расположены хаотично, наслаиваются друг на друга (стрелки). ИГХ окраска с антителами к CD34, х400.
Атипичные дилятированные капилляры. В просвете центрального сосуда видна CD34 позитивная клетка, в просвете второго сосуда – опухолевые эмболы. ИГХ окраска с антителами к CD34, х400.
Атипичный дилятированный капилляр с опухолевым эмболом в просвете. ИГХ окраска с антителами к CD34, х200.
При окраске гистопрепаратов антителами к подопланину было выявлено, что в перитуморальной строме, расположенной непосредственно по краю опухоли, иногда наблюдались лимфатические сосуды, неправильной формы с хаотичным расположением клеток эндотелиальной выстилки (рис. 22). В интратуморальной строме лимфатические сосуды подобного типа не отмечались. Возможно, что эти особенности свидетельствуют о том, что АДК, расположенные в перитуморальной строме являются лимфатическими, а в интратуморальной – кровеносными. Также следует отметить, что в дилятированных лимфатических микрососудах перитуморальной стромы эндотелиальная выстилка часто имела неоднородное строение: встречались как участки с четкими, ровными контурами, так и с хаотичным расположением эндотелиальных клеток (см. рис. 18). По этой причине было сложно провести различие между лимфатическими сосудами, имеющими признаки ДК и АДК.
Клиническая значимость плотности микрососудов в интратуморальной и перитуморальной строме
В данной главе приводятся данные о корреляции разных типов опухолевых сосудов и структур с эндотелиальной выстилкой, а также выраженности лимфоидной инфильтрации cтромы опухоли и особенностей экспрессии виментина с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками РМЖ: возрастом пациенток, степенью злокачественности и размером опухоли, наличием и количеством метастазов в РЛУ, стадией заболевания, статусом рецепторов к прогестерону, эстрогенам и HER-2/neu, наличием опухолевых эмболов в сосудах. В конце главы приводятся данные о 5-летней ОВ и БВ в зависимости от количества разных типов опухолевых микрососудов.
Данные по ПМС в опухоли и перитуморальной строме приведены в таблице 3. Корреляционный анализ по Спирмену не выявил значимых корреляций ПМС с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками РМЖ. Не установлено различий в ПМС в зависимости от возраста пациенток, Т и N стадии, статуса РЭ и РП и HER-2/neu. В тоже время, отмечены более высокие значения ПМС в интратуморальной строме при G3 (9,8±2,9, 9,9±3,0 и 11,2±3,2, соответственно при G1, G2 и G3, р=0,12) и при трижды негативном РМЖ (9,8±3,4, 10,0±2,4 и 11,1±2,7, соответственно при люминальном, HER-2/neu позитивном и трижды негативном РМЖ, р=0,104). В перитуморальной строме максимальные значения ПМС наблюдались при 4 и более метастазах в РЛУ (9,7±2,91, 8,5±4,62 и 10,1±3,73, соответственно при отсутствии, 1-3 и 4 и более метастазах в РЛУ, р1-3=0,02) и при трижды негативном РМЖ (8,6±2,51, 8,8±3,32 и 11,4±4,93, соответственно при люминальном, HER-2/neu позитивном и трижды негативном РМЖ, рьз=0,03).
В результате проведенного анализа было установлено, что количество ДК коррелировало с выраженностью ЛИ стромы опухоли (гамма=0,489, р=0,0001), наличием рыхлой нежноволокнистой неоформленной соединительной ткани в перитуморальной строме (гамма=-0,557, р=0,0001) и наличием опухолевых эмболов в сосудах (гамма=-0,396, р=0,02). Также установлены корреляции сосудов этого типа с количеством АДК (гамма=-0,565, р=0,0001), структур с частичной эндотелиальной выстилкой (гамма=-0,504, р=0,002) и количеством характерных ячеистых структур в перитуморальной строме (гамма=0,497, р=0,003). Множественные ДК достоверно чаще встречались при негативном статусе РП (52,18% и 21,05%, соответственно при негативном и позитивном статусе РП, р=0,04), при выраженной ЛИ стромы опухоли (в 36,4%, 21,1% и 68,0% случаев, соответственно при отсутствии, слабо выраженной и выраженной ЛИ, р=0,005), при наличии рыхлой нежноволокнистой неоформленной соединительной ткани в перитуморальной строме (в 53,5% и 26,1% случаев, соответственно при ее наличии и отсутствии, р=0,03) и значимо чаще, при наличии опухолевых эмболов в сосудах (24,0 % и 53,84%, соответственно при их отсутствии и наличии, р=0,06). Множественные ДК встречались в 10,0%, 36,8% и 62,5% случаев (рис. 38), соответственно при отсутствии, единичных и множественных АДК (р=0,01); в 16,7%, 47,1% и 64,3% случаев (рис. 39), соответственно при отсутствии, единичных и множественных структурах с частичной эндотелиальной выстилкой (р=0,04); и в 72,0% и 46,3% случаев (рис. 40), соответственно при наличии и отсутствии характерных ячеистых структур в перитуморальной строме (р=0,04).
В свою очередь, количество АДК коррелировало со статусом РЭ (гамма=-0,619, р=0,0004) и РП (гамма=-0,518, р=0,02), наличием опухолевых эмболов (гамма=0,525, р=0,004) и CD34 позитивных клеток в просвете сосудов (гамма=0,938, р 0,0001), с количеством структур с частичной эндотелиальной выстилкой (гамма=0,822, р 0,0001) и плотностью виментин экспрессирующих полиморфных стромальных клеток (гамма=0,912, р 0,0001). Множественные АДК встречались в 64,7% и 30,0% случаев (рис. 41), соответственно при негативном и позитивном статусе РЭ (р=0,01), в 55,6% и 31,6% случаев, соответственно при негативном и позитивном статусе РП (р=0,2), в 8,3%, 29,4% и 78,6%, случаев (рис. 42), соответственно при отсутствии, единичных и множественных структурах с частичной эндотелиальной выстилкой (р=0,0004) и в 7,1% и 64,0% случаев (рис. 43), соответственно при низкой и высокой плотности виментин экспрессирующих полиморфных стромальных клеток (р=0,002).
Прогностическое значение разных типов опухолевых микрососудов
При анализе отдаленных результатов лечения было установлено, что 5 летняя БВ коррелирует со следующими клинико-морфологическими характеристиками РМЖ: со степенью злокачественности опухоли (гамма= 0,501, р=0,02), наличием опухолевых эмболов в сосудах (гамма=0,660, р=0,002). В свою очередь, 5 летняя ОВ коррелировала с Т стадией (гамма= 0,667, р=0,02), N стадией (гамма=0,609, р=0,02) и выраженностью ЛИ стромы опухоли (гамма=-0,737, р=0,02). Корреляций между отдаленными результатами лечения и молекулярно-биологическими подтипами РМЖ не выявлено. 5 летняя БВ составила 100%, 69,8% и 78,7%, соответственно при G1, G2 и G3 (р 0,05), 88,0% и 69,2%, соответственно при отсутствии и наличии опухолевых эмболов с сосудах (р=0,05). 5 летняя ОВ составила 100% и 89,7%, соответственно при Т1 и Т2 стадии (р 0,05), 97,3% и 89,2%, соответственно при отсутствии и наличии метастазов в РЛУ (р 0,05), 95,4%, 100% и 87,5%, соответственно при отсутствии, слабовыраженной и выраженной ЛИ (р 0,05). Таким образом, эти данные, несмотря на выявленные корреляции, тем не менее, свидетельствуют об отсутствии значимых различий в 5 летней БВ и ОВ в группах, отличающихся по клиническим, морфологическим и молекулярно-биологическим особенностям, что может быть связано с тем, что в исследование были включены только пациентки с Т1-2 стадиями РМЖ.
Данные о 5-летней БВ и ОВ, в зависимости от количества разных типов опухолевых микрососудов представлены в таблице 14.
Проведенный анализ не выявил корреляции между 5-летней ОВ и количеством разных типов опухолевых микрососудов и структур с эндотелиальной выстилкой. Полагаем, что это, скорее всего, связано с небольшим числом умерших пациентов (4 пациента).
Что касается 5-летней БВ, то это показатель коррелировал с ПМС в перитуморальной строме (=0,306, p=0,03), количеством структур с частичной эндотелиальной выстилкой (гамма=0,514, р=0,004) и наличием CD34+ клеток в просвете сосудов (гамма= 0,677, р=0,01). При наличии рецидива, ПМС в перитуморальной строме была выше, чем при отсутствии и составила 12,3±3,4 и 9,1±3,7, соответственно (р=0,02). В свою очередь, 5-летняя БВ составила 93,3% при отсутствии CD34+ клеток в просвете сосудов и 71,4% при их наличии (р=0,08). Наиболее низкие значения этого показателя были отмечены при множественных структурах с частичной эндотелиальной выстилкой (рис. 52) – 94,4% 76,2% и 66,7%, соответственно при отсутствии1, единичных2 и множественных3 структурах (р1-3=0,03, Log-Rank Test).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что разные типы опухолевых микрососудов отличаются не только по морфологии, но и коррелируют с различными клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими особенностями РМЖ. При этом, обращает на себя внимание наличие высоко значимых корреляций внутри двух групп опухолевых микрососудов и структур с эндотелиальной выстилкой:
1. Между АДК и структурами с частичной эндотелиальной выстилкой (р 0,00001);
2. Между ДК и характерными ячеистыми структурами в перитуморальной строме (р=0,0001).
Важно отметить, что АДК и структуры с частичной эндотелиальной выстилкой коррелировали не только между собой, но и с одними и теми же характеристиками РМЖ. Множественные АДК и структуры с частичной эндотелиальной выстилкой достоверно чаще выявлялись при негативном статусе РЭ (р=0,01 и р=0,03), при наличии CD34+ клеток в просвете сосудов (р 0,00001 и р=0,00007) и при высокой плотности виментин экспрессирующих полиморфных стромальных клеток (р=0,002 и р=0,004). При этом, только структуры с частичной эндотелиальной выстилкой коррелировали с 5-летней БВ (гамма=0,514, р=0,004), которая составила 94,4% 76,2% и 66,7%, соответственно при их отсутствии1, единичных2 и множественных3 структурах (р1-3=0,03).
Что касается, ДК и характерных ячеистых структур в перитуморальной строме, то они высоко значимо коррелировали с наличием рыхлой неоформленной нежноволокнистой соединительной ткани в перитуморальной строме (р=0,0001 и р 0,0001). Общим для ДК и характерных ячеистых структур было также то, что они, преимущественно, располагались в перитуморальной строме и окрашивались антителами к подопланину. В отличие от АДК и структур с частичной эндотелиальной выстилкой, характерные ячеистые структуры в перитуморальной строме коррелировали с HER-2/neu статусом опухоли (р=0,0002).
Полагаем, что полученные данные могут косвенно свидетельствовать о том, что различия в морфологии и клинической значимости, описанных опухолевых микрососудов и структур с эндотелиальной выстилкой, связаны с их различным происхождением.