Введение к работе
Актуальность темы
Опухолевый плеврит (ОП) является одним из частых осложнений ряда злокачественных новообразований, в первую очередь, опухолей торакальной локализации. Так, частота развития ОП при раке легкого составляет 20-50%, молочной железы до 48%, при лимфомах и лейкозах до 26%, при раке яичников до 10%, при раке желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, саркоме, меланоме и др. других злокачественных опухолях – у 1-6% пациентов [Бычков М.Б., 1999].
ОП обычно свидетельствует о далеко зашедшем опухолевым процессе и является следствием диссеминации опухоли по плевре. При этом использование системной химиотерапии не всегда достаточно эффективно. Улучшение терапевтического эффекта достигается внутриплевральным (регионарным) введением лекарственных средств, что позволяет продлить жизнь больных от 4-х месяцев до 1-3-х лет [Martinez-Moragon E., 1997, Papz E. F., 1998, Satrori S., 1998].
Современные подходы к внутриплевральной терапии ОП включают использование цитостатических агентов или плевросклерозирующих средств. Внутриплевральное введение цитостатических агентов реализует эффект путем повышения биодоступности цитостатика за счет прямого взаимодействия с опухолевой клеткой. Применение плевросклерозирующих средств приводит к облитерации плевральной полости за счет слипания (адгезия) и сращение (склерозирование) париетальной и висцеральной плевры, которое получило название «плевродез». Как результат, продукция плеврального выпота прекращается. Для цитотоксической внутриплевральной химиотерапии используются препараты блеомицин, цисплатин, митоксантрон, этопозид, доксорубицин и др. Для создания плевродеза применяют препараты с местно-раздражающим действием, например, акрихин, делагил, тетрациклин, доксициклин, а также поверхностно активное вещество - тальк. Эффективность внутриплевральной химиотерапии варьирует от 30 до 90%. Эффективность плевросклерозирующих агентов достигает 100% (тальк, тетрациклин) [Dresler C. M., 2005, Tan C., 2006, Haddad F. J., 2004]. При этом стоит отметить, что многие противоопухолевые цитостатики, помимо их противоопухолевого действия обладают также плевросклерозирующим действием на плевру. В связи с чем в основе торможения накопления экссудата лежит не столько противоопухолевый эффект цитостатика, сколько его плевросклерозирующее действие, обуславливающее облитерацию плевральной полости. Учитывая вышесказанное, поиск новых средств с плевросклерозирующим действием для внутриплевральной терапии ОП является весьма актуальным.
Одним из новых подходов для внутривплевральной терапии ОП, основанном на создании искусственного плевродеза, является применение бинарной каталитической системы (БКС) «терафтал + аскорбиновая кислота» («ТФ+АК»). Компонент системы, отечественный препарат терафтал представляет собой натриевую соль окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта и является катализатором окисления различных биогенных восстановителей, в частности, аскорбиновой кислоты. Способность терафтала катализировать окисление аскорбиновой кислоты (соотношение молярных концентраций ТФ:АК=1:10) в водных растворах при физиологических значениях рН и температуры с образованием активных форм кислорода, а также перекиси водорода лежит в основе плевросклерозирующиего действия бинарной каталитической терапии. Нами проведено экспериментальное доклиническое изучение противоопухолевой и плевросклерозирующей активности «ТФ+АК» при внутриплевральном введении [Трещалина Е. М., 2000, 2001]. В экспериментах на мышах было показано, что при внутриплевральном введении ТФ+АК вызывает задержку выпота и увеличение продолжительности жизни мышей, одновременно индуцируя эффективный плевроздез на уровне тетрациклина вплоть до полной облитерации плевральной полости. Анализ результатов экспериментов показал эффективность каталитической системы сравнимую с тиотэфом и индукцию плевродеза на уровне тетрациклина. При изучении основных фармакокинетических параметров терафтала при внутриплевральном введении установлено более медленное всасывание ТФ в кровь в отличие от внутривенного введения, что приводит к повышению концентрации препарата в плевральной полости. Доклиническое изучение безвредности каталитической пары ТФ+АК на двух видах животных, в том числе, на собаках, показало хорошую переносимость и подтвердило возможность развития эффективного плевродеза при внутриплевральном введении [Кульбачевская Н. Ю., 2008].
Обнаруженная эффективность, а также отсутствие системной токсичности позволили рекомендовать каталитическую систему для клинического изучения онкологических у больных с ОП.
Цель исследования
Изучить безопасность и эффективность каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» при внутриплевральном введении больным с ОП и разработать пути повышения эффективности метода в эксперименте.
Задачи исследования
-
Провести проспективное клиническое изучение безопасности бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» при внутриплевральном введении больным с ОП;
-
Провести проспективное клиническое изучение эффективности бинарной каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» при внутриплевральном введении больным с ОП;
-
Изучить возможность повышения эффективности каталитической системы «терафтал + аскорбиновая кислота» на экспериментальных моделях ОП путем изменения соотношения концентраций ее компонентов;
-
Оценить в эксперименте перспективность новых катализаторов окисления аскорбиновой кислоты для расширения возможностей лечения.
Научная новизна
В настоящей работе впервые получены данные о безопасности и эффективности каталитической системы ТФ+АК при внутриплевральном введении при лечении больных с ОП. Кроме того, в эксперименте на мышах впервые изучены наиболее эффективные соотношения ТФ:АК при внутриплевральном введении, а также впервые изучены новые каталитические системы с оксикобаламином или эфитером и аскорбиновой кислотой.
Научно-практическая значимость
Данные о действии каталитической пары ТФ+АК при внутриплевральном введении имеют фундаментальное значение для расширения знаний о биологических характеристиках каталитической пары как новой терапевтической бинарной системы. Внедрение в онкологическую практику нового метода паллиативной терапии опухолевых плевритов, направленного на продление и улучшение качества жизни, расширяет возможности лечения пациентов с диссеминированным процессом.
Апробация работы
Апробация диссертации, представленной на соискание ученой степени кандидата медицинских наук научного сотрудника лаборатории комбинированной терапии опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапеии опухолей Филоненко Дмитрия Владимировича на тему: «Плевродез опухолевых плевритов с использованием бинарных каталитических систем» состоялась 18 декабря 2012 года на совместной научной конференция отделений химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, биотерапии опухолей НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и лаборатории комбинированной терапии опухолей, фармокологии и токсикологии, разработки лекарственных форм, клеточного иммунитета НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научные работ, из которых 2 статьи в рецензируемых журналах и 1 патент на изобретение.
Структура и объем работы
