Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Возможность и целесообразность применения контрастно усиленного ультразвукового исследования при обследовании почек (обзор литературы)
1.1 Эпидемиология, классификация, клинические особенности и морфологические формы рака почки .13
1.2 Дифференциальная диагностика опухолей почки 15
1.3 Чрескожная пункционная биопсия 18
1.4 Ультразвуковое исследование с контрастными препаратами. 19
1.5 Малоинвазивное лечение опухолей почек .24
1.6 Применение контрастного усиления для контроля эффективности малоинвазивных методов лечения 27
1.7 Заключение .30
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Организация исследования и общая характеристика пациентов 32
2.2 Морфологический диагноз 36
2.3 Методика выполнения контрастного усиления ультразвукового исследования 40
2.4 Параметры анализа контрастно-усиленного ультразвукового исследования солидных образований почек .43
2.4.1 Параметры для проведения качественного анализа 43
2.4.2 Параметры для количественного анализа 44
2.5 Методика статистической обработки полученных результатов .45
2.5.1 Методика выполнения радиочастотной абляции опухолей почек и оценки эффективности методом КУУЗИ 46
Глава 3 Результаты контрастно-усиленного ультразвукового исследования образований почек .
3.1 Результаты анализа КУУЗИ пациентов 1 группы с солидными образованиями почек.
3.1.1 Результаты качественного анализа 48
3.1.1.1 Сравнительный анализ полученных результатов качественного анализа 54
3.1.1.2 Полученные результаты корреляционного анализа при проведении качественного анализа .55
3.1.2. Количественный анализ 56
3.1.2.1. Выводы, полученные при проведении количественного анализа .63
3.1.3 Обсуждение полученных результатов в группе пациентов со злокачественными и доброкачественными опухолями почек при проведении качественного и количественного анализа 63
3.2 Результаты и обсуждение КУУЗИ у пациентов кистами почек .70
3.3 Результаты и обсуждение возможностей КУУЗИ в качестве метода контроля после аблативного лечения 76
Глава 4. Заключение 83
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список сокращений .92
Список литературы 93
- Дифференциальная диагностика опухолей почки
- Организация исследования и общая характеристика пациентов
- Количественный анализ
- Результаты и обсуждение возможностей КУУЗИ в качестве метода контроля после аблативного лечения
Дифференциальная диагностика опухолей почки
Классической триадой симптомов рака почки являются гематурия, боль и пальпируемое образование в подреберье, но сочетание симптомов встречается не часто и только при распространенных стадиях заболевания. Ранняя диагностика значительно улучшает выживаемость пациентов и является приоритетной. С развитием методов лучевой диагностики, длительно бессимптомно существующие опухоли почки бывают случайно обнаружены при плановом обследовании, чаще по поводу других заболеваний. При визуализации очагового образования в почке необходимо проводить дифференциальную диагностику с воспалительными заболеваниями, аномалиями строения и доброкачественными опухолями [17,18,102,96].
С целью предоперационной дифференциальной диагностики и стадирования опухолей почки применятся достаточно широкий спектр методов лучевой диагностики, согласно рекомендациям Ассоциации онкологов России 2014 года: ультразвуковое исследование, компьютерная томография и магнитно резонансная томография без и с контрастированием, почечная артериография и кавография, динамическая нефросцинтиграфия, позитронно-эмиссионная томография; последние три являются дополнительными [18]. Компьютерная томография имеет преимущества в визуализации местной распространенности, сосудистой инвазии и тромбоза, лимфогенного и отдаленного метастазирования. КТ имеет относительно высокую лучевую нагрузку, исследование с контрастированием невозможно при аллергии на компоненты препарата, почечной недостаточности. В качестве альтернативы возможно проведение МРТ, которое противопоказано пациентам с металлсодержащими имплантами и кардиостимуляторами. Применение обоих методов ограничено при выявлении клаустрофобии, неадекватного психического состояния или высокой массы тела. Также выполнение КТ и МРТ при заболеваниях почки ограничено умеренной доступностью аппаратуры в регионах Российской федерации, относительно высокой стоимостью исследования с контрастированием [18,117,120.124,136].
Наиболее широкое распространение для диагностики рака почки получило ультразвуковое исследование высокой диагностической эффективности, составляющей при размере опухоли менее 8 см 77-85%, при диаметре более 8 см, соответствующем стадии Т3, достигающей 87-100% [33]. Метод простой в применении, оборудование имеет более низкую стоимость и большую доступность, отсутствует лучевая нагрузка. Учитывая, что образования в почках чаще всего обнаруживаются также во время ультразвукового исследования по поводу других заболеваний, данный метод становится первичным в оценке случайно выявленных изменений. Комплексное УЗИ для стадирования опухолевого процесса включает визуализацию в B-режиме, в режиме цветового допплеровского картирования [ЦДК], энергетического допплеровского картирования [ЭДК], импульсно-волновой [ИВ] допплерометрии. Современные приборы имеют более высокую разрешающую способность, что позволяет уверенно визуализировать образования более 1 см и эхопозитивные объекты от 5мм. УЗИ почек позволяет оценить количество, расположение, размеры, форму объемных образований, распространение на чашечно-лоханочную систему, паранефральную клетчатку и, рядом расположенные, органы и структуры. Различные морфологические варианты злокачественных опухолей почки в целом имеют схожую УЗ-картину [69,107]. Наиболее часто опухоль почки визуализируется в виде солидного узлового образования различной эхогенности, чаще неоднородной структуры, контуры могут быть достаточно ровными. С увеличением размеров опухоли увеличивается чувствительность УЗИ, так как происходит деформация контура почки, что зачастую является единственным эхографическим признаком, позволяющим заподозрить опухолевое поражение, особенно при изоэхогенности и однородной эхоструктуре образования.
В режиме ЦДК опухоль в большинстве случаев имеет нарушенную ангиоархитектонику, признаки гиперваскуляризации выявляются не всегда [29,31,33,126]. Метод позволяет оценить размеры опухоли, местную распространенность, протяженность опухолевого тромба в нижней полой вене, вовлечение регионарных лимфоузлов, выявить признаки отдаленного метастазирования (печень, надпочечники и др.). Существует возможность применения УЗИ интраоперационно, для более точной оценки высокочастотными датчиками степени инвазии в чашечно-лоханочною систему, для принятия решения об объеме оперативного лечения и возможности проведения органосохраняющей операции [11,12,13,23,27,28,102,139,144].
Важным этапом УЗ обследования является дифференциальная диагностика между солидными образованиями и кистозными поражениями почек. Например, кисты с густым, геморрагическим содержимым довольно часто в В-режиме имитируют опухоль, что затрудняет диагностику. Частота встречаемости кист почек высока, особенно у лиц старше 60 лет составляет не менее 30 %. При КТ исследовании кисты классифицируются по Bosniak в зависимости от наличия перегородок и солидного компонента. Сложные кисты типа 3-4 требуют тщательного динамического наблюдения или хирургического вмешательства, так как могут являться злокачественными опухолями, имеющими кистозную структуру [74,81,126,146].
Выявление и подтверждение доброкачественных солидных опухолей являются важными задачами на этапе дооперационного обследования. Ниже описаны наиболее частые случаи, сложные для ультразвуковой диагностики. Онкоцитомы - опухоли доброкачественного характера, но требующие хирургического лечения. Это хорошо выраженная опухоль, с отличным кровоснабжением, а также на разрезе часто выглядит при больших размерах по типу «мясного дерева». По мнению Klein с соавторами, Ng с соавтрами и Fittschen с соавторами при опухолях менее 20 мм проблематично визуально определить морфологический подтип опухоли во время исследования [67,88,118,150]. Ангимиолипомы - отдельная группа доброкачественных образований, встречающихся в различных органах и тканях, но, как правило, реже, чем в почках. Они часто имеют небольшие размеры до 1 см в диаметре и выявляются в неединичном количестве. Подавляющее большинство образований выявляются случайно при рутинном УЗ исследовании. Они имеют типичную эхографическую картину, образования повышенной эхогенности с ровными контурами и не имеют затруднений в дифференциальной диагностике. Однако, в случае преобладания сосудистого компонента могут иметь нетипичную картину, что также справедливо для крупных узлов с дегенеративными или геморрагическими изменениями. Выявление ангиомиолипом имеет наибольшее значение у беременных, так как изменение гормонального фона определяет тенденцию к росту образования, и чревато кровоизлияниями при больших размерах, а также развитием осложнений во время беременности [57,67,69,131,138,151].
Организация исследования и общая характеристика пациентов
В период с сентября 2016 по сентябрь 2018 г. на базах в МНИОИ им. П.А. Герцена, филиале ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, Министерства здравоохранения, Научно-исследовательском институте урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина, Главном военном клиническом госпитале им. академика Бурденко Н. Н. (г. Москва) Российской Федерации было проведено ретроспективное исследование данных обследования пациентов с опухолями почек. В исследование включено n=153 пациента, находившихся на обследовании и лечении в указанных учреждениях, сформированы группы: 1 группа пациентов солидными опухолями почек n=93 (60,78%), 2 группа пациентов с кистами почек n=28 (18,30%), 3 группа пациентов, которым проведено малоинвазивное лечение, n=32 (20,91%). Критерии исключения: невозможность адекватной визуализации и опухоли и неизмененной паренхимы почки в одной плоскости ультразвукового сканирования, отсутствие адекватного контакта с пациентом для координации дыхательных движений при проведении исследования с ультразвуковым контрастом, множественные очаговые образования почек.
В 1 группу n=93 вошли пациенты с солидными опухолями почек, выявленные на этапе обследования при традиционном ультразвуковом исследовании. В группе оценивались результаты проведенного КУУЗИ образований почек с целью оценки его эффективности в дифференциальной диагностике. Внутри группы на основании заключения гистологического исследования биоптата опухоли пациенты были разделены на 2 подгруппы с доброкачественными и злокачественными опухолями.
Во 2 группу включены пациенты с кистозными образованиями почек n=28, выявленных при ультразвуковом исследовании по поводу онкологических заболеваний других локализаций. Этим пациентам проводилось КУУЗИ с целью оценки возможностей метода в классификации кистозных образований.
Пациентам 3 группы n=32 пациентам было выполнено малоинвазивное лечение опухолей почек в объеме РЧА по показаниям. Критерием включения пациентов в группу исследования являлось наличие противопоказаний к хирургическому лечению по причине наличия тяжелых соматических заболеваний, наличия единственной почки. В группе оценивали возможности КУУЗИ в выявлении неэффективной аблации и продолженного роста опухоли у пациентов с ограничением возможности выполнения КТ с контрастным усилением.
Разработан дизайн ретроспективного исследования оценки возможностей КУУЗИ у пациентов с образованиями почек, представлен на рисунке 1.
В первой группе выборки пациентов со злокачественными и доброкачественными опухолями были сопоставимы по полу и возрасту. В группе пациентов с кистозными образованиями почек медиана возраста существенно меньше, чем у пациентов с солидными образованиями. Возрастные показатели у пациентов 1 и 3 групп были сопоставимы.
Всем пациентам 1 группы n=93 проведено УЗИ в В-режиме, КУУЗИ с определением качественных параметров контрастного усиления. Результаты оценивались в подгруппах с доброкачественными и злокачественными опухолями. Количественные параметры оценивались у пациентов с наиболее информативными данными исследования n=50, из них 29 (58,0%) со злокачественными опухолями, 21 (42,0%) – с доброкачественными. Таким образом, количественный анализ был проведен у всех пациентов с доброкачественными опухолями. У пациентов 2 группы n=29 выполнено КУУЗИ с определением качественных характеристик контрастирования. У пациентов 3 группы n=32 после проведения РЧА выполнено КУУЗИ в сроках 1 неделя, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, в соответствии с клинической необходимостью. Объем выполненных исследований и манипуляций представлен в таблице 2.
Пациентам 3 группы процедура малоинвазивного лечения была выполнена в следующих учреждениях: МНИРЦ им. П.А. Герцена, НИИ Урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина, Главный военный клинический госпиталь им. академика Бурденко Н. Н. 32 пациентам выполнена чрескожная РЧА опухоли почки, из них 4 пациентам была выполнена эмболизация с последующем проведением РЧА.
При планировании малоинвазивного лечения было выполнено стандартное УЗИ с определением топографических параметров опухоли, поиском оптимального положения пациента, планирования пункционного вмешательства. Средний диаметр опухоли в среднем составил 26мм (минимальный 10мм, максимальный 51мм).
Процедура чрескожной аблации проводилась под УЗИ навигацией. Известно, что при проведении РЧА выделяется газ, который значительно затрудняет навигацию положения зонда, оценку качества выполнения аблации и формирования зоны некроза, превышающей в диаметре зону опухоли. При использовании только ультразвукового метода, в том числе с ЦДК и ЭДК достоверная оценка аваскулярной зоны некроза невозможна. Традиционно используется КТ с контрастированием. У n=3 пациентов в 3 группе были противопоказания к выполнению КТ с КП: наблюдалась аллергия на контрастный препарат, у n=4 присутствовал риск почечной недостаточности, виду наличия единственной почки, у n=2 пациентов наблюдался высокий уровень креатинина. Таким образом отсутствовала возможность выбора единого метода верификации полученных данных при КУУЗИ. У 6 пациентов выполнено КТ с КП у 3 МРТ с КП, у 23 динамическое наблюдение с КУУЗИ.
КУУЗИ выполнялось после процедуры в сроках 1 неделя, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев. В исследование вошли пациенты, которым удалось выполнить исследования на всех сроках.
Количественный анализ
Пациентам с наиболее информативными УЗ-исследованиями солидных опухолей почки с контрастным усилением n=50, был выполнен количественный анализ параметров контрастирования с применением программного обеспечения Q-LAB для постобработки кинопетель. Результаты количественного анализа КУУЗИ почек у пациентов со злокачественными и доброкачественными опухолями представлены в таблице 5. Первоначально были проанализированы параметры, которые автоматически рассчитывались при использовании программного обеспечения.
Были получены достоверные различия между группами злокачественных и доброкачественных образований по двум признакам: TTP (P = 0,041) и PI (P 0,0001). Однако группы сравнения 1 и 2 также достоверно различались по указанным признакам: PI при P 0,0001, TTP при P = 0,001. Интересно, что по признаку AS достоверные различия были выявлены только для групп сравнения 1 и 2 и при сравнении параметра в доброкачественных опухолях и рядом расположенной неизмененной паренхиме. Следовательно, три параметра в рядом расположенной паренхиме достоверно различались при наличии злокачественных и доброкачественных опухолей. По этой причине было принято решение не проводить ROC-анализ по автоматически рассчитываемым параметрам. Затем были рассчитаны отношения параметров (AS, TTP, PI) в опухоли к соответствующим параметрам в рядом расположенной неизмененной паренхиме. Достоверные различия были получены только для индекса AS [P 0,0001]. Таким образом, в ROC-анализ был включен только один признак количественного анализа - индекс AS. Тест “индекс AS 0,81 - злокачественная опухоль почки” характеризуется AUC 1,000, чувствительностью 100,0%, специфичностью 100,0% . Результаты ROC-анализа представлены на рисунке 10.
Получив такие высокие значения параметров информативности, мы осознаем, что результаты требуют проверки на большем количестве наблюдений. При проведении корреляционного анализа признака “размер злокачественной опухоли” с параметрами количественного анализа КУУЗИ не было получено ни одной значимой связи. То же самое продемонстрировал корреляционный анализ в группе доброкачественных опухолей. Однако при проведении корреляционного анализа признака “степень дифференцировки светлоклеточной карциномы «G» с параметрами количественного анализа КУУЗИ были получены следующие результаты:
1. чем выше степень дифференцировки, тем меньше значения индекса AS (rS = -0,457, P = 0,013) (умеренная корреляция);
2. чем выше степень дифференцировки, тем меньше значения индекса TTP (rS = -0,562, P = 0,002) (заметная корреляция); чем выше степень дифференцировки, тем меньше значения индекса PI (rS = -0,490, P = 0,007]) (умеренная корреляция). Как было отмечено выше, среди 29 пациентов со злокачественными образованиями, включенными в количественный анализ, светлоклеточная карцинома G1 встречалась в 9 случаях, G2 – в 19 случаях, G3 – в 1 случае. С помощью ROC-анализа проверена диагностическая информативность индекса AS для прогнозирования степени G2 и выше. Тест “индекс AS 1,77 в прогнозировании степени G2 и выше” характеризуется AUC 0,750, чувствительностью 85,0%, специфичностью 66,7%. Результаты ROC-анализа представлены на рисунке 11.
Тест “индекс TTP 0,95 в прогнозировании степени G2 и выше” характеризуется AUC 0,900, чувствительностью 85,0%, специфичностью 88,9%. Результаты ROC-анализа представлены на рисунке 12.
Таким образом, после диагностики злокачественного образования почки при использовании порогового значения индекса AS 0,81 ( 0,81) (1-й шаг) возможно прогнозирование степени G 1 (G2 и выше) с чувствительностью 85,0% и специфичностью 61,9% при пороговом значении индекса AS 1,77 (1,77); с чувствительностью 85,0% и специфичностью 88,9% при пороговом значении индекса TTP 0,95 (0,95); с чувствительностью 100,0% и специфичностью 77,8% при пороговом значении индекса PI 0,99 (0,99). Полученный результат имеет ограничения, так как со светлоклеточным раком G3 был только 1 пациент. Кроме того, необходимо подтверждение результатов на большей группе пациентов.
Для сравнения возможностей качественного и количественного анализа КУУЗИ в диагностике злокачественных образований среди одних и тех же пациентов (n=50) проведен ROC-анализ количественного признака качественного анализа “время вымывания из опухоли”, который ранее был оценен в группе 93 пациентов. Результаты представлены на рисунке 14. Результаты представлены на рисунке 14. Тест “время вымывания из опухоли 94 с - злокачественная опухоль почки” при оценке в группе из 50 пациентов характеризуется AUC 0,767, чувствительностью 89,7%, специфичностью 61,9%, т.е. получен аналогичный результат.
Результаты и обсуждение возможностей КУУЗИ в качестве метода контроля после аблативного лечения
Целью нашего исследования было оценить возможности ультразвукового контрастно усиленного исследования в оценке эффективности аблации опухолей почек. Зоны абляции оценивались в В – режиме и при контрастировании. При стандартном УЗИ зона некроза не имеет специфических признаков и ее сложно дифференцировать от остаточной опухоли, особенно в ранние сроки после вмешательства. При удовлетворительном качестве аблации зона некроза на ККУЗИ не накапливает контраст, и преимущественно имеет больший диаметр, чем первичный очаг, что продемонстрировано на рисунке 20. В соответствии с ранее полученными результатами контрастирования образований почек, наличие контраста в опухоли свидетельствует о ее сохраненной перфузии, что демонстрирует отсутствие некроза ткани после РЧА. В случае если имеется остаточная зона опухоли в области абляции, она часто имеет форму полумесяца, как на рисунке 21.
Сроки проведения ультразвукового контрастирования были выбраны на основании литературных данных и в исследовании преследовались следующие цели. Так как РЧА проводилась в различных лечебных учреждения, выполнение КУУЗИ непосредственно после процедуры не представлялось возможным. После РЧА формируется воспалительный вал, который визуализируется как зона ложного контрастирования по периферии некроза, за счет перифокальной гиперваскуляризации, который перестает визуализироваться через 1 неделю. Таким образом, в сроке 1 неделя была оценена эффективность процедуры аблации. В сроке 3 месяца оценивалась возможность продолженного роста опухоли вследствие неоптимальной аблации, не распознанной непосредственно после процедуры ввиду физиологических особенностей постаблативной формируемой зоны некроза. В сроке 6 месяцев проводился контроль отсутствия рецидива. У n=7 (21,9%) пациентов выявлена остаточная зона, накапливающая контраст, после проведенной РЧА. У n=4 пациентов констатируемая зона выявлена в сроке 1 неделя. Для верификации наличия остаточной ткани опухоли n=3 верификация продолженного роста выполнена методом КТ с КП, у n=1 - МРТ с КП. У 1 пациента с онкоцитомой в сроке 1 месяц. Данный клинический случай 3 рассмотрен далее. У n=2 остаточная зона контрастирования выявлена через 3 месяца после проведения РЧА, подтверждено КТ с КП. Всем n=7 пациентам рекомендовано повторное малоинвазивное лечения, результаты которого в настоящем исследовании не оценивались.
Клинический случай 3. У пациента Г. 81 год. при обследовании по месту жительства на КТ без контраста, ввиду наличия аллергической реакции, выявлено опухолевое образование левой почки диаметром 23 мм. В МНИРЦ им. П. А. Герцена выполнена чрескожная пункционная биопсия опухоли, при гистологическом исследовании установлен морфологический диагноз -онкоцитома. С учетом наличия тяжелых сопутствующих заболеваний пациенту принято решение выполнить малоинвазивное вмешательство в объеме селективной эмболизации ветвей почечной артерии с РЧА опухоли левой почки. При КУУЗИ через 1 неделю признаков накопления контрастного препарата в зоне некроза не выявлено. Принято решение о динамическом наблюдении. Через 1 месяц при повторном КУУЗИ в проекции РЧА выявлена зона средней эхогенности, неоднородной структуры, с единичными фокусами накопления контрастного препарата - сомнительными признаками остаточной опухоли. Рядом визуализируется простая киста, которая на протяжении всего исследования не накапливала КП. Эхограмма представлена на рисунке с учетом морфологической принадлежности опухоли, а также не больших размеров было принято решение оставить пациента под динамическое наблюдение. Предварительное заключение, не оптимально, выполненная РЧА. Через 3 месяца, при контрольном обследовании при КУУЗИ наблюдается четкое контрастирование зоны абляции, с признаками сдавления рядом расположенной кисты. Окончательное заключение: остаточная опухоль в зоне РЧА. Эхограммы представлены на рисунках 21 и 22. Пациенту было рекомендовано пройти повторное лечение.
Помимо достоверных признаков наличия остаточной опухоли поле РЧА существуют сомнительные признаки неоптимальной аблации. При близком расположении крупного сосуда по периферии опухоли возможно формирование картины ложного контрастирования, так как КП проходит внутри сосуда, но не в ткани опухоли [111]. Данная эхографическая картина расценивалась как сомнительная, пациенту было назначено контрольное КУУЗИ через 1 месяц. В исследовании этот сценарий наблюдался у 1 пациента со светлоклеточным раком почки. Результаты представлены в виде клинического случая 4.
Клинический случай 4. Пациент В. 49 лет в 2010 г. перенес нефрэктомию справа по поводу злокачественной опухоли почки. В 2016 г. при прохождении планового обследования выявлено образование единственной левой почки 24х26 мм. Направлен в ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, г. Москва, где при контрольном обследовании на КТ с контрастированием выявлено объемное образование, накапливающее контраст до 26 мм в диаметре. При гистологическом исследовании биопсированного материала выявлена светлоклеточная карцинома G1. С учетом небольших размеров опухоли, а также наличием единственной почки пациенту было принято решение выполнить малоинвазивное лечение в объеме радиочастотной абляции опухоли левой почки. При КУУЗИ в сроке 1 неделя на протяжении всего исследования визуализируется четкая сферическая зона после некроза размерами 28х29х27мм, не накапливающая контрастный препарат. Расценена как оптимально выполненная РЧА. В сроке 1 месяц при контрольном обследовании на КУУЗИ и КТ с контрастированием подтверждено состояние после РЧА объемного образования нижнего сегмента левой почки, которое в артериальную и венозные фазы не накапливает контрастный препарат, эхограммы представлены на рисунке 23.