Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о диагностике и лечении рака мочевого пузыря 9
1.1. Эпидемиология 9
1.2. Современные представления о причинах развития рака мочевого пузыря 10
1.3. Классификация, морфология 15
1.4. Факторы прогноза 17
1.5. Методы диагностики 21
1.6. Хирургические методы лечения рака мочевого пузыря . 27
1.7. Варианты химиотерапии 34
1.8. БЦЖ-терапия 36
1.9. Возможности лучевой терапии 39
ГЛАВА 2. Материалы и методы 42
2.1. Клиническая характеристика больных 42
2.2. Методы исследования 47
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований . 57
3.1. Результаты исследования на вирус папилломы человека . 57
3.2. Результаты изучения концентраций анилина и его производных 57
3.3. Результаты изучения пролиферативной активности (Ki-67) в пред- и послеоперационных периодах 63
3.4. Результаты изучения влияния концентрации канцерогенов, курения, бактериальной микрофлоры на пролиферативную активность уротелия и состояние уродинамики нижних мочевых путей 68
3.5. Результаты изучения изменений уродинамики и пролиферативной активности уротелия после трансуретральной резекции мочевого пузыря и коррекции обструктивной патологии нижних мочевых путей 72
3.6. Оценка отдаленных результатов и рекомендации к практическому применению 77
ГЛАВА 4. Обсуждение поученных результатов 80
Заключение 94
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Список использованной литературы 100
- Современные представления о причинах развития рака мочевого пузыря
- Хирургические методы лечения рака мочевого пузыря
- Клиническая характеристика больных
- Результаты изучения концентраций анилина и его производных
Введение к работе
Актуальность исследования
В современной урологии проблема профилактики, диагностики и лечения поверхностного рака мочевого пузыря остается одной из актуальных. Это обусловлено как сохраняющимся ростом заболеваемости, особенно в промышленных районах, так и большим количеством рецидивов опухоли. Рецидивные опухоли, как правило, характеризуются постепенным изменением морфологической структуры опухоли в сторону менее дифференцированной и усилением инвазии [6, 7, 13, 24]. В настоящее время исследуются факторы, влияющие на развитие опухолей мочевого пузыря. Перспективным представляется направление, связанное с исследованием генетических нарушений, определяющих предрасположенность к раковому перерождению слизистой мочевого пузыря и раковой прогрессией. До настоящего времени поступают противоречивые данные о влиянии онковирусов и инфекций на развитие пролиферативных процессов в мочевом пузыре. Доказано влияние канцерогенов на развитие опухолей. Однако механизмы и условия их реализации изучены недостаточно (Франк Г.А., 2003; Droller M.J., 2001).
Более 100 лет назад открыта взаимосвязь между работой в анилиновой промышленности и развитием рака мочевого пузыря. Анилин и его производные можно встретить в табачных изделиях, продуктах питания и лекарствах [40, 41]. По данным статистики среди курильщиков рак мочевого пузыря возникает в три раза чаще, чем среди некурящих. Можно предположить, что чем выше концентрация канцерогена в моче, тем значительней влияние его на пролиферативные процессы в уротелиальной клетке. В этой связи обращает на себя внимание преобладание в группе больных раком мочевого пузыря мужчин в возрасте, когда наиболее часто встречаются нарушения уродина-мики. При этом, как правило, поражаются курящие и контактирующие с канцерогенами или принимающие лекарственные препараты [41]. Отмечена
низкая эффективность лечения рака мочевого пузыря, частые его рецидивы что, возможно, связано с неустраненными причинами и условиями его формирования.
Остается недостаточно изученной динамика изменения в мочевом пузыре анилина и его производных, взаимосвязь с пролиферативной активностью уротелия и нарушением уродинамики у больных, страдающих раком мочевого пузыря в различных возрастных группах.
Цель работы
Улучшение результатов профилактики и лечения поверхностного рака мочевого пузыря за счет коррекции уродинамики нижних мочевых путей, уменьшения концентрации канцерогенов и снижения пролиферативной активности уротелия, применяя трансуретральную резекцию мочевого пузыря и предстательной железы.
Задачи
Оценить концентрацию канцерогенов производных анилина в моче у больных, страдающих раком мочевого пузыря на фоне нарушений уродинамики.
Изучить динамику пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря с использованием маркера пролиферации Кі-67 в изучаемых группах больных в предоперационном и послеоперационном периодах.
Изучить взаимосвязь между курением, концентрацией канцерогенов, бактериальной микрофлорой, пролиферативной активностью эпителия и состоянием уродинамики нижних мочевых путей для профилактики и лечения рака мочевого пузыря.
Оценить взаимосвязь изменений уродинамики и пролиферативной активности слизистой мочевого пузыря после трансуретральной резекции мочевого пузыря и коррекции обструктивной патологии нижних мочевых путей.
7 Научная новизна
Впервые выявлена зависимость между нарушением уродинамики и концентрацией канцерогенов. Оценена роль бактериальной микрофлоры и канцерогенов в усилении пролиферативной активности уротелия у больных раком мочевого пузыря. Впервые получены количественные данные концентрации производных анилина у больных поверхностным раком мочевого пузыря с нарушением уродинамики. Оценена роль уростаза в увеличении концентрации канцерогенов.
Практическая значимость
Раскрытые в ходе диссертационного исследования механизмы развития и рецидивирования рака мочевого пузыря позволяют хирургу не только удалить опухоль, но и устранить причины, приведшие к развитию данного заболевания, уменьшить вероятность рецидива в послеоперационном периоде.
Внедрение
Результаты диссертационного исследования внедрены в работу урологического отделений МУЗ КБ № 1 г. Иркутска, РКБ им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, Отделенческой больницы ст. Уфа, МУЗ БСМП, ГКБ № 8 г. Уфы, Белорецкой ГБ. Результаты исследования используются в учебном процессе на базе Государственного медицинского университета г. Уфа.
Положения, выносимые на защиту
Анилин и его производные, появляющиеся в моче в результате курения и контактов с канцерогенами на производстве увеличивают пролифера-тивную активность уротелия и тем больше, чем выше концентрация данных веществ и нарушения уродинамики.
Ликвидация инфравезикальной обструкции позволит уменьшить негативное влияние на уротелий анилина и его производных и уменьшить про-лиферативную активность уротелия.
8 3. В послеоперационном периоде госпитальная инфекция, формируя воспаление, в слизистой мочевого пузыря усиливает пролиферативную активность уротелия, тем самым, повышая риск развития мутаций.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 122 страницах, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.
Современные представления о причинах развития рака мочевого пузыря
В настоящее время РМП рассматривается как заболевание, вызываемое различными этиологическими факторами. Усиление пролиферативной активности и увеличение числа мутаций могут возникать под действием различных экзогенных факторов. К ним относятся химические вещества, бактерии, вирусы, паразиты, длительная механическая травма, источники радиационного излучения [84].
В настоящее время доказано, что мутагенное влияние оказывает табак на ген р53 и протеин, вырабатываемый этим геном. Данный протеин участвует в активации и транскрипции и способен подавлять пролиферацию клеток, а также провоцировать апоптоз. В связи с этим мутации р53 ведут к нестабильности генома и развитию опухолевого роста [109].
Гены р15, р16, р21, р27 также относят к генам супрессорам, нарушение работы которых приводит к неконтролируемому усилению пролиферации. Развитие высокодифференцированных опухолей связывают с потерей хромосомы 9q, в то время как низкодифференцированные, рано метастазирующие, связывают с мутациями р53 [93].
Увеличение пролиферации также связывают с изменением работы рецепторов, под действием факторов роста находящихся в моче в активном состоянии, а также с увеличением их количества [94].
Впервые в 1895 году Rehn выявил влияние анилиновых красителей на развитие рака мочевого пузыря у рабочих данной отрасли. Подобное действие было установлено и на производные анилина (2-naphthylamine, 4-aminobiphenil, benzidine, 2-amino 1 naphtol), а также на некоторые альдегиды и хлорсодержащие вещества.
Развитию опухолевого роста, как правило, предшествовал длительный период контакта с данными веществами. На значение профессии в развитии РМП указывает в своей работе М.Б. Пряничникова, отмечая при этом, что длительный контакт с канцерогенами встречается чаще у мужчин, нежели у женщин, и связывая это с большим распространением привычки курить и работать с горюче-смазочными веществами, бытовой химией и другими веществами [45, 100].
В развитии РМП значительная роль отводится инфекции [166]. Однако остается открытым вопрос о взаимосвязи инфекционных заболеваний моче-выделительной системы с развитием РМП. Сочетание нарушений уродина-мики и хронической инфекции, часто наблюдаемых в клинике, являющихся фоном для развития хронического воспаления в стенке мочевого пузыря. Это увеличивает пролиферативную активность уротелия, и с этим связывают рост числа мутаций [87].
Не исключается влияние продуктов метаболизма бактерий на уротелий. Однако механизм этого процесса не ясен до настоящего времени. По данным A.F. Kantor инфекция на фоне хронической задержки мочи встречается в 12% случаев [112], которая нередко требует лечебных мероприятий, в том числе длительного дренирования мочевого пузыря. Само по себе нахождение катетера в мочевом пузыре является фактором риска развития инфекции. По данным J.L. Locke at al., механическая травма катетером стенки мочевого пузыря на протяжении длительного периода времени поддерживает и усиливает воспалительную реакцию в слизистой мочевого пузыря, и это значительно увеличивает риск развития РМП [85, 123].
Необходимо уточнить значение инфекции, а также видов инфекционных возбудителей (явилась ли данная инфекция первичной или благоприобретенной после пребывания в стационаре [42]) в усилении пролиферативного процесса и мутации. Данный вопрос актуален, учитывая повсеместное распространение госпитальных инфекций в хирургических стационарах России, а также значительное число рецидивов поверхностного РМП, в послеоперационном периоде [75].
Современный человек сталкивается с различными внешними факторами изменения в общественной жизни привели к быстрому распространению инфекций, передающихся половым путем, меняются быт и образ питания. Появляются новые инфекционные заболевания, широкое распространение получили вирусные заболевания, передающиеся половым путем. Роль вирусов папилломы человека оценивается неоднозначно, в различных исследованиях обнаружение вируса папилломы человека у больных РМП сильно варьирует от 2 до 35% [102].
Не смотря на это, достоверных данных о значимой роли вирусов папилломы человека в развитии РМП не получено. Доказано, что значительно усиливают риск развития опухолей мочевого пузыря хроническое механическое воздействие на уротелий при паразитарных заболеваниях {Schistosoma haematobium). Резко возрастает риск развития РМП у пациентов, подвергшихся лучевой терапии и продолжает увеличиваться со временем [153, 160]. В основе лежит повреждение ДНК, а также нарушения перекисного окисления.
Хирургические методы лечения рака мочевого пузыря
В понятие оперативного лечения поверхностного РМП входят ТУР мочевого пузыря, резекция мочевого пузыря и радикальная цистэктомия. В качестве лечения по поводу ТУР существуют диаметрально противоположные мнения. Одни авторы рассматривают возможности выполнения ТУР при T2G2 как основного метода лечения, а при ТЗ-4 как паллиативного вмешательства [22, 27, 28]. Другая точка зрения рассматривает ТУР как метод лечения, проведение которого показано только при Та-1 [26]. Ни один из авторов не оспаривает диагностическую значимость данного метода. В связи с необходимостью определения тактики лечения европейская ассоциация урологов выработала рекомендации, выделив три группы риска.
Первая группа с низким риском: Та, G1 3 см в диаметре, к группе высокого риска относят ТЮЗ, мультифокальные или часто рецидивирующие, имеющие сопутствующий рак in situ, к группе опухолей с промежуточным риском отнесены все остальные Та, ТІ, G1-2, с мультифокальным ростом, более 3 см в диаметре, предлагая определенные лечебные мероприятия в зависимости от группы заболевания. Для опухолей с низким риском прогрессии заболевания и рецидивирования рекомендуется расширенная ТУР с однократным введением химиотерапевтического вещества, выбор препарата зависит от предпочтений врача. Для опухолей с умеренным риском прогрессии и рецидивирования необходима широкая трансуретральная резекция, повторная ТУР, если радикальность первой операции недостаточна (определяется хирургом индивидуально) - с проведением адьювантнои внутрипузырнои химиотерапии, продолжительность не должна превышать 1 год. Возможна адьювантная внутрипузырная иммунотерапия: БЦЖ (полная или редуцированная доза в зависимости от наличия и выраженности побочных эффектов). При этом схема поддерживающей терапии как минимум 1 год (оптимально до трех лет). Для опухолей с высоким риском прогрессии и рецидивирования считают наиболее целесообразным проводить расширенную трансуретральную резекцию, повторно ТУР спустя 4-6 недель и адыовантную внутрипузырную иммунотерапию — БЦЖ (полная или редуцированная доза) или радикальную цистэктомию с наружным отведением мочи [172]. Предпринимаются попытки выработать практические рекомендации по практическим действиям, однако единого мнения по данному вопросу пока нет. Обращает на себя внимание активное использование ТУР как лечебно-диагностического метода исследования. Н.А. Лопаткин и соавт. [34, 36, 37] отмечают, что использование ТУР при инвазивном РМП на протяжении всего периода ее применения является дискуссионным.
Большинство исследователей и клиницистов соглашаются с тем положением, что ТУР является диагностическим пособием при инвазивных формах РМП, паллиативным лечебным пособием в случаях невозможности по тем или иным причинам (сопутствующие заболевания, старческий возраст и др.) проведения радикального лечения и паллиативным способом остановки кровотечения в случае распада опухоли [18]. ТУР позволяет выявить в 40 % папиллярную карциному, в 30 % инвазию в субэпителиальную соединительную ткань, в 2-5 % рак in situ, а в 20 % случаев, клинически трактуемых как поверхностные опухоли, имеют инвазию в мышечный слой [80]. Среди осложнений при использовании данного метода наиболее часто встречаются кровотечения, перфорации стенки мочевого пузыря. Частота рецидивов зависит от опыта хирурга, использования химиотерапии и иммунотерапии в послеоперационном периоде. На сегодняшний день складывается тенденция использования ТУР в сочетании с лазером, внутрипузырной химиотерапией или БЦЖ-терапией. А.К. Чепурнов предлагает использовать стандартную методику ТУР, а затем переходить на гольмиевый лазер, преследуя гемостатический эффект, усиление абляции и уменьшение инфекционно-воспалительных осложнений, при этом сохраняя гистологический материал для исследования. Как самостоятельный метод, лазерное облучение опухоли ограничивается отсутствием гистологического материала, а также ограничением глубины проникновения в ткани опухоли [34, 46, 61]. При проведении ТУР достаточно велико число рецидивов опухоли, особенно в первый год после операции и достигает 51 % [113].
Клиническая характеристика больных
Работа основана на анализе результатов наблюдения 94 больных, которые с 1998 по 2004 годы находились на лечении на базе урологического отделения Муниципальной клинической больницы № 1 города Иркутска.
Из них 72 больных оперированы по поводу рака мочевого пузыря; мужчин было 56 (77,8 %), женщин - 16 (22,2 %). Соотношение между мужчинами и женщинами составило 3,5 к 1 (табл. 1).
При этом у женщин пик развития заболевания наблюдался в основном в 70-79 лет, у мужчин рост числа его случаев - в 40 лет и старше, наибольшее число заболеваний пришлось на 60-70 лет (табл. 1). При этом обнаружены статистически значимые различия по возрасту между мужчинами и женщинами на момент наибольшего риска развития рака мочевого пузыря (р 0,05). При распределении по стадиям как среди мужчин, так и среди женщин, преобладали поверхностные формы рака мочевого пузыря (табл. 2).
У мужчин, страдающих раком мочевого пузыря, в возрасте после 60 лет в 80 % случаев обнаружены признаки доброкачественной гиперплазии предстательной железы с различной степенью нарушения уродинамики.
В связи с этим у 21 (37,5 %) больного выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря в сочетании с трансуретральной резекцией предстательной железы или инцизией шейки мочевого пузыря у 4 (7,1 %) (табл. 3).
Данные больные были собраны для изучения в основную группу (1 группа) и представляли наибольший интерес. Средний возраст в этой группе составил 65 ± 12,4 лет. Морфологическая верификация заболевания была обязательным условием включения больных в 1 группу. При оценке опухоли и ее распространения использована классификация TNM, распространение опухоли у больных 1 группы не выходило за пределы слизистой, степень дифференцировки варьировала от высоко- до низкодифференцированной (T1NXM0G1-3)(PHC. 1).
Из 22 больных, страдавших доброкачественной гиперплазией предстательной железы, осложненной хронической задержкой мочи, без признаков опухолевого поражения мочевого пузыря сформировали группу сравнения (2 группа). Средний возраст - 66,5 ± 8,5 лет. У всех больных второй группы проведена аденомэктомия или выполнена трансуретральная резекция предстательной железы.
С целью оценки однородности изучаемых групп сравнение проводилось по следующим критериям: возраст, лет; объем остаточной мочи, мл; объем употребляемой жидкости в сутки, л/сутки; суммарный балл IPSS, балл (табл. 4).
Сравнение больных по возрасту, объему остаточной мочи, суммарному баллу IPSS и количеству употребляемой жидкости показало отсутствие различий между основной (1 группа) и группой сравнения (2 группа) (р 0,05) (табл. 4-5). По данным критериям группы расценены как однородные.
При сравнении анкетных данных больных 1 и 2 групп по подверженности различным видам излучений различий в группах не обнаружено, все больные отметили от 3 до 4 баллов (р 0,05). Сходные данные отмечены по оценке качества продуктов и лекарственных препаратов, средний балл оценки негативного влияния окружающей среды достигал 4,5 балла.
Результаты изучения концентраций анилина и его производных
В связи с ростом заболеваемости рака мочевого пузыря (РМП), профилактика и лечение данного заболевания остаются актуальной темой. Преобладание поверхностных форм РМП позволяет довольно легко удалять опухоли, используя эндоскопические методики. Однако на этом легкость решения вопроса заканчивается, и появляются проблемы с мульти-фокальным ростом опухоли, раком in situ. В связи с тем, что РМП является заболеванием всей слизистой, процент рецидивов заболевания колеблется от 50 до 90 %. При этом каждый новый рецидив, как правило, сопровождается уменьшением степени дифференцировки опухоли, нарастают тенденции к увеличению инвазии в стенку мочевого пузыря и окружающие ткани. В настоящее время предложены различные варианты терапии, включающие как оперативные методы, так и специальные терапевтические методики. Однако без понимания причин, приведших к развитию РМП и устранения факторов, послуживших пусковым механизмом в развитии заболевания, попытки борьбы только со следствием обречены на неблагоприятный исход. В свете вышесказанного исследование генетических нарушений является перспективным направлением.
С другой стороны, возникает необходимость в изучении влияния внешних воздействий (канцерогены, инфекция, различные виды излучений и т. д.), способных самостоятельно вызывать мутации. Это необходимо для понимания их роли в патогенезе развития РМП.
Своевременное устранение основных внешних факторов в свою очередь не позволит создать условия для реализации существующих генетических аномалий (мутации гена р53, делеция длинного плеча 9 хромосомы и т. д.). Другой не менее важной составляющей реализации генетических аномалий являются условия, формирующиеся в самом организме. Такие условия формируются в результате нарушения анатомических соотношений и приводят к уростазу, проявляются в виде дефектов в иммунной системе или появлении нежелательных метаболитов за счет отсутствия ряда энзимов. Ситуация может усугубляться с возрастом под действием неблагоприятных факторов (диаграмма 1). Диаграмма 1. Причины, способствующие развитию рака мочевого пузыря. Исходя из вышеизложенного, нами была определена цель исследования: улучшение результатов профилактики и лечения поверхностного рака мочевого пузыря за счет коррекции уродинамики нижних мочевых путей, уменьшения концентрации канцерогенов и снижения пролифера-тивной активности уротелия, применяя трансуретральную резекцию мочевого пузыря и предстательной железы.
Для достижения цели поставлены следующие задачи: 1. Оценить концентрацию канцерогенов-производных анилина в моче у больных, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря, на фоне нарушений уродинамики. 2. Изучить динамику пролиферативной активности уротелия с использованием маркера пролиферации Кі-67 в изучаемых группах больных в предоперационном и послеоперационном периодах. 3. Изучить взаимосвязь между курением, концентрацией канцерогенов, бактериальной микрофлорой, пролиферативной активностью эпителия и состоянием уродинамики нижних мочевых путей для профилактики и лечения поверхностного рака мочевого пузыря. 4. Оценить взаимосвязь изменений уродинамики и пролиферативной активности уротелия после трансуретральной резекции мочевого пузыря и коррекции обструктивной патологии нижних мочевых путей.
Для решения поставленных задач проанализированы результаты обследования и лечения 72 больных РМП и 22 больных ДГПЖ. В ходе исследования разработан оригинальный алгоритм обследования, использован метод хромато-масс-спектрометрии для определения канцерогенов в моче, метод полимеразнои цепной реакции для выявления онкогенных типов HPV, метод иммуногистохимии для оценки пролиферативной активности уротелия (экспрессия Кі-67).
Учитывая преобладание мужчин по сравнению с женщинами (3,5 : 1), а также то, что пик заболевания приходится на момент, когда ДГПЖ среди больных мужчин встречается наиболее часто, в основную группу (1 группа) были отобраны только мужчины.
Основными критериями отбора в 1 группу являлись: возраст 65 ± 12,4 лет; морфологическая верификация диагноза РМП; сочетание диагнозов: ДГПЖ, осложненной хронической задержкой мочи и РМП; поверхностный РМП 1 ст. TINxMO, G1-3. Противопоказания для включения больных в 1 группу: возраст менее 50 лет; инфильтративный рост опухоли.
Алгоритм обследования включал стандартные методы обследования больных, поступивших в клинику (исследование крови, УЗИ, экскреторная урография и т.д.). При получении данных о наличии опухоли мочевого пузыря у больного и при соответствии критериям отбора в 1 группу больные заполняли анкету о контакте с неблагоприятными факторами и международную шкалу IPSS, уточняли профессиональный маршрут. В предоперационном периоде выполнялись посевы мочи для определения микрофлоры, проводилась хромато-масс-спектрометрия мочи для выявления канцерогенов и определения их концентрации, а также УЗИ мочевого пузыря с определением остаточной мочи. Два последних исследования проводились с утра, при этом больные не были информированы заранее о предстоящем исследовании с целью сохранения обычного образа жизни.
