Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. История изучения НЭО 10
1.2. Классификация 11
1.3. Эпидемиология 17
1.4. Функционирующие НЭО и другие синдромы 19
1.5. Биохимические маркеры НЭО 20
1.6. Карциноидная болезнь сердца 22
1.7. Аналоги соматостатина 23
1.8. Интерферон альфа 29
1.9. Химиотерапия 1.10. Новые препараты в лечении НЭО 36
1.11. Таргетная радионуклидная терапия 39
1.12. Современные рекомендации (стандарты) к лечению НЭО 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Клиническая часть 42
2.2. Общая характеристика больных 44
2.3. Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови и5-ГИУКвмоче 48
2.4. Иммуногистохимическое исследование 49
2.5. Статистическая обработка 49
Глава 3. Результаты исследования 51
3.1. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС + ИФН-а 51
3.1.1. Характеристика больных, получавших АС + ИФН-а 51
3.1.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС + ИФН-а з
3.2. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС в монорежиме 57
3.2.1. Характеристика больных, получавших АС в монорежиме 57
3.2.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС в монорежиме 60
3.3. Сравнение результатов в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме 62
3.3.1. Сравнительные демографические и клинические характеристики больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме 62
3.3.2. Сравнение эффективности лечения в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме 65
3.4. Результаты лечения больных в общей группе 67
3.4.1. Объективный эффект 67
3.4.2. Биохимический эффект 67
3.4.2.2 Динамика серотонина А 69
3.4.2.3. Динамика 5-ГИУК 71
3.4.3. Симптоматический эффект 73
3.4.4. Отдаленные результаты 73
3.5. Факторы прогноза эффективности АС при секретирующих НЭО 74
3.5.1. Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома 76
3.5.2. Эффективность лечения в зависимости от степени дифференцировки НЭО 77
3.5.3. Клинические результаты БТ в зависимости от дозы АС (20 мг и 30-40 мг) в 1 линии лечения 79
3.5.4. Зависимости MB ДП от локализации первичного очага 80
3.5.5. Зависимость MB ДП от исходного уровня хромогранина А 81
3.5.6. Зависимость MB ДП от динамики биохимических маркеров 81
3.6. Эффективность лечения больных в зависимости от аналога
соматостатина 84
3.6.1. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар 84
3.6.2. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар + Октреотид-Депо 86
3.6.3. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид-Депо 88
3.6.4. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид Лонг 91
3.6.5. Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от АС 93
3.7. Нежелательные явления (НЯ) 94
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 96
Выводы 102
Список сокращений 104
Список литературы
- Функционирующие НЭО и другие синдромы
- Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови и5-ГИУКвмоче
- Сравнение результатов в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме
- Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома
Функционирующие НЭО и другие синдромы
В соответствии с этим в группы G1-G2 входят высоко дифференцированные НЭО ЖКТ с интенсивной экспрессией хромогранина А и синаптофизина. К группе G3 относят низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы на основании совокупности признаков: наличие множественных и отдаленных метастазов, инвазия сосудов и нервов, обширная инвазия, обычно слабо выраженная экспрессия хромогранина А, но интенсивная - синаптофизина, высокий митотический индекс и индекс Ki-67, крупные размеры, наличие некрозов, выраженный ядерный полиморфизм и др., которые приведены в классификации НЭО ЖКТ ВОЗ (2000 г.) Следует отметить, что в соответствии с предложенным в последнее время делением опухолей на 3 группы (G1-G3) во вторую группу попадают опухоли с очень широким диапазоном индекса Ki-67 - от 2 до 20%.
Смешанные экзо-эндокринные карциномы - опухоли, в которых и в первичной опухоли и в метастазах два компонента - протоковый и эндокринный -интимно связаны, причем эндокринный компонент составляет не менее трети всей ткани опухоли. Прогноз для таких карцином значительно хуже, чем для большинства НЭО и определяется ее экзокринным компонентом.
В соответствии с классификацией ВОЗ НЭО легких к категории «карциноидов» относятся типичный карциноид (ТК) и атипичный карциноид (АК) - НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности. Остальные два типа опухолей: крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭР) относятся к категории низкодифференцированного рака высокой степени злокачественности, при этом КНЭК рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) является независимой нозологической единицей.
Имеется более старая классификация по эмбриогенезу E.D.Williams и M.Sanders, которая используется до настоящего времени. Согласно этой классификации, нейроэндокринные опухоли различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия. К переднекишечному типу (Foregut) относятся нейроэндокринные опухоли тимуса, легкого, бронхов, пищевода, желудка, поджелудочной железы, проксимальный отдел 12-перстной кишки. Особенностью этого типа опухолей является отсутствие или низкая секреторная активность, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома.
К среднекишечному типу (Midgut) относятся опухоли дистальной части 12-перстной кишки, тонкой и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Часто сопровождаются клиникой карциноидного синдрома.
Заднекишечный тип (Hindgut) характеризуется локализацией опухоли в дистальных отделах сигмовидной кишки и в прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно различным течением, что связано с их гистогенезом.
Иногда НЭО поджелудочной железы являются проявлением синдрома множественной неоплазии (МЭН).
Крайне важным представляется вопрос - является ли опухоль частью синдрома МЭН или самостоятельным заболеванием. От решения этого вопроса зависит не только лечебная тактика, но и прогноз болезни. Под синдромом МЭН1 (синдром Вермера) подразумевается семейно-детерминированное заболевание (с частотой наследственной передачи 50%), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы ll(llql3). Мутация в области гена на llql3 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазии и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО 12-ти перстной кишки, желудка, еще реже - тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на 3-4 декаду [52, 54, 67]. Синдром МЭН 2 (синдром Сиппла) - аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, и опухолей паращитовидных желез. В 1974 году Сайзмор и соавторы показали, что МЭН 2 объединяет две группы пациентов с феохромоцитомой и медуллярным раком щитовидной железы: МЭН 2а - с аденомой паращитовидных желез, МЭН 2Ь - без поражения паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями [19]. Генетической основой МЭН 2 является точечная мутация в RET-протоонкогене. У 95% больных обнаруживают точечную мутацию протоонкогена c-ret (lOqll), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня [2].
На сегодняшний день в России нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями. Поэтому анализ результатов лечения этих больных и выработка диагностического алгоритма вызывает определенные трудности [1].
По данным реестра SEER в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случаев на 100 000 населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет [102] (рис. 1).
Наиболее частая локализация (66%) - желудочно-кишечный тракт, преобладающее место расположения слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе (рис. 2).
НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50% больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы [102].
Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови и5-ГИУКвмоче
В исследование было включено 67 больных с морфологически подтвержденным диагнозом нейроэндокринной опухоли различной локализации как нелеченные, так и ранее получавшие лечение, у которых либо зарегистрировано прогрессирование, либо отмечалось повышение биохимических маркеров и недостаточный контроль симптомов «карциноидного синдрома».
Все больные имели признаки функционально активной опухоли, т.е. пациенты имели признаки карциноидного синдрома и/или повышенный уровень биохимических маркеров. Все больные имели диссеминированный опухолевый процесс.
У всех больных, получавших данное лечение в качестве 2 и 3 линии после цитостатической терапии, перед включением в исследование зарегистрировано прогрессирование по данным УЗИ или КТ, либо отмечено повышение биохимических маркеров. Предшествующая цитостатическая терапия включала режимы с аранозой, схемы XELOX или ЕР.
Все больные были разделены на 2 группы: - Пациенты, получающие пролонгированные аналоги соматостатина в монережиме - 36 больных (54%). - Пациенты, получающие пролонгированные аналоги соматостатина в сочетании с иммунотерапией - 31 больной (46%). Большинство больных были женщины - 48 больных (71%). Средний возраст составил 57 лет, с диапазоном от 19 до 80 лет.
В рекомендациях ESMO 2012 г. отмечается тенденция к разделению большой группы НЭО с умеренной дифференцировкой G2 на Кі-67 менее 10% и Кі-67 более 10%, в связи с тем, что данная группа охватывает слишком большой диапазон морфологической дифференцировки, в рамках которой течение болезни протекает слишком различно. Учитывая это, мы разделили пациентов в группе G2 на подгруппы с Ki-67=3-10% (G2a) и Ki-67=ll-20% (G2b). Таким образом, гистологически эти пациенты распределились на следующие группы: G1 (Ki-67=0-2%) - 17 больных (25%), G2a (K-i67= 3-10%) - 26 больных (39%), G2b (Ki-67=11-20%) - 10 больных (15%) и 14 больных (21%) имели только цитологическую верификацию диагноза (Gx). Больные с цитологически подтвержденным диагнозом НЭО, имели очевидные проявления карциноидного синдрома - клинические и биохимические.
По локализации первичного очага больные распределились следующим образом: легкое - 6 больных (9%), желудок - 1 больной (1.5%), поджелудочная железа - 17 больных (25.5%), тонкая кишка - 14 больных (20.5%), толстая кишка - 8 больных (12%), аппендикс 3 больных (4.5%), прямая кишка - 1 больной (1.5%) и невыявленный первичный очаг был у 17 больных (25.5%). С целью выявления первичного очага в обследование включено КТ головы и шеи, радиоизотопное исследование с радионуклидом - ш1п-октреотид, а также диагностическая лапароскопия.
Локализация отдаленных метастазов у больных: печень - 53 больных (76%), кости - 11 больных (16%), отдаленные лимфатические узлы - 9 больных (13%), легкие - 8 больных (11%), брюшина - 7 больных (10%). 69% (47 больных) имели метастазы в одной зоне: печень, л\узлы или легкие, и 31% (20 больных) имели метастазы более чем в 1 зоне. В качестве 1 линии данное лечение получали 30 больных (44%), в качестве 2 линии - 21 больной (31%), и в качестве 3 линии - 16 больных (25%).
Изучались 3 препарата пролонгированного октреотида: 30 больных (43%) получали Сандостатин ЛАР(Новартис), 15 больных (22%) - Октреотид депо(Фарм-Синтез), 10 больных (15%) - Октреотид ЛОНГ(Ф-Синтез) и 12 больных (19%) получали попеременно препараты Сандостатин ЛАР и Октреотид депо.
Из 67 больных исследование уровня хромогранина А в плазме крови было выполнено 62 больным. К моменту начала лечения повышение хромогранина А отмечено у 55 больных (82%), нормальный уровень хромогранина А был отмечен у 7 больных (10%) и у 5 (8%) больных нет данных по исходному уровню данного маркера.
Исходный уровень серотонина в сыворотке крови был определен у 61 больных из 67. Повышение данного маркера было отмечено у 48 больных (72%), нормальный уровень серотонина определялся у 13 больных (19%) и у 6 больных (9%) нет данных по исходному уровню данного маркера.
Исследование 5-ГИУК в моче из 67 больных удалось определить 39 больным. Повышение данного маркера отмечалось у 28 больных (42%), нормальный уровень 5-ГИУК определялся у 11 больных (16%) и у 28 больных (42%) нет данных по уровню 5-ГИУК на момент начала лечения.
Иммуногистохимическое исследование выполнялось в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина в отделе патологической анатомии опухолей человека. ИГХ проводилось на серийных депарафинизированнных срезах опухолевой ткани с помощью биотин-стрепавидинового иммунопероксидазного метода с антителами к маркерам нейроэндокринной (Syn, CgA, CD56) и эпителиальной дифференцировки (цитокератины).
Срезы толщиной 3-5 мкм депарафинизировали и регидрагировали по стандартной схеме. Для демаскировки антигенов проводили предварительную обработку депарафинизированных срезов в водяной бане при 95С в течение 40 мин с использованием цитратного буфера рН 6,0 (Dako).
Верификация эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировки опухоли проводилась с помощью окраски срезов опухоли с антителами к панцитокератину, СК18, СК7, СК20, Syn и CgA. В случае отсутствия экспрессии одного из маркеров нейроэндокринной дифференцировки дополнительно проводилась окраска с антителами к CD56.
Оценка реакции в клетках опухоли проводилась полуколичественным методом с учетом интенсивности окрашивания и количества антигенпозитивных клеток. Иммуногистохимическая реакция расценивалась как негативная (0 - нет реакции), слабопозитивная (1+ - 5% слабоокрашенных клеток), умереннопозитивная (2+ - 5% умеренноокрашенных клеток), сильнопозитивная (3+ - 5% клеток с высокой интенсивностью окраски).
Сравнение результатов в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме
О -67 более 10% составила 13 месяцев. Различие статисднолетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 -86%, в группе G2a - 92%, в группе G2b - 65%. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 -79%, в группе G2a - 42%, в группе G2b - 38%. Принимая во внимание тенденцию к разделению группы G2 по границе 10%, мы провели сравнение медианы ВДП больных, имевших индекс пролиферации Ki-67 менее 10% и более 10%. Медиана ВДП в группе больных с Ki-67 менее 10% составила 34 месяца, в группе больных с Kiтически достоверно (р=0.004) (рис. 13). 1,0 0,8 0,6 Кі67 10%
Аналоги соматостатина в дозе 20 мг получали 23 больных (35%), в дозах 30-40 мг - 44 больных (65%). В качестве 1 линии лечения аналоги соматостатина в дозе 20 мг получили 18 больных (79%), в качестве 2 линии - 5 больных (21%). В качестве 1 линии лечения аналоги соматостатина в дозе 30-40 мг получили 12 больных (29%), в качестве 2 линии - 16 больных (35,5%), в качестве 3 линии - 16 больных (35,5%).
Мы сравнили отдаленные результаты лечения больных аналогами соматостатина в дозе 20 мг (п=18) и 30-40 мг (п=12), получающих данное лечение в 1 линии. Медиана ВДП составила 30 и 39 месяцев. Различие статистически недостоверно (р=0,5). Одногодичная выживаемость без прогрессирования в группе больных, получающих 20 мг АС, составила 68%, в группе больных, получающих 30-40 мг АС - 82%. 3.5.4. Зависимости МВДП от локализации первичного очага
В таблице 40 представлена эффективность лечения больных в зависимости от локализации первичного очага. Объективный эффект (ЧЭ) отмечен у 2 больных: у одного с локалицацией первичного очага в поджелудочной железе, у второго - в тонкой кишке.
При расчете медианы ВДП больные с НПО были исключены из анализа. Сравнивались группы больных с локализацией первичного очага в легком, ЖКТ и поджелудочной железе. В группе больных с локализацией первичного очага в легком (п=6) медиана ВДП не была достигнута, в группе больных с локализацией первичного очага в поджелудочной железе (п=17) медиана ВДП составила 17 месяцев, в группе больных с локализацией первичного очага в ЖКТ (п=27) -медиана ВДП составила 29 месяцев, однако различие не носило статистически значимого характера (р=0,4). 3.5.5. Зависимость МВДП от исходного уровня хромогранина А
Методом пошагового увеличения значения хромогранина А, начиная с верхней границы нормы, был определен наименьший уровень, коррелирующий с прогрессированием в первый год лечения - 200 ЕД/л. Имеется статистически значимое различие в медиане ВДП в группах больных с уровнем хромогранина А ниже 200 Ед/л и выше 200 Ед/л - 29 и 19 месяцев соответственно (р=0,02) (рис. 14).
При снижении уровня серотонина через 6 месяцев от начала лечения на 30% и более (ЧЭ) медиана ВДП составила 45 месяца, при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%) медиана ВДП - 13 месяцев, 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР), в группе больных, у которых уровень серотонина не был повышен изначально - медиана ВДП не достигнута. При сравнении группы с ЧЭ с другими различие статистически достоверно (р=0,05) (рис. 16).
При снижении уровня 5-ГИУК через 6 месяцев от начала лечения на 30% и более (ЧЭ) медиана ВДП составила 34 месяца, при колебаниях данного маркера в рамках стабилизации (от -30% до +20%) медиана ВДП составила 16 месяцев, 7 месяцев при увеличении маркера более чем на 20% (ПР), в группе больных, у которых уровень 5-ГИУК не был повышен изначально - 14 месяцев. При сравнении группы с ЧЭ с другими наметилась тенденция к статистически достоверному различию (р=0,1) (рис. 17).
Зависимость МВДП от степени снижения 5-ГИУК Таким образом, в нашем исследовании снижение биохимических маркеров на фоне лечения являлось благоприятным прогностическим фактором в отношении медианы времени до прогрессирования.
Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома
Это может быть связано с включением в исследование пациентов, большинство из которых обладало рядом клинических характеристик, являющихся потенциально предсказательными факторами ответа на гормональную терапию. К ним можно отнести наличие клинически выраженного карциноидного синдрома у большинства больных и повышенный уровень биохимических маркеров у всех больных, степень дифференцировки в основном G1 и G2, преобладание ПЖ и ЖКТ в качестве первичного очага.
Отталкиваясь от рекомендаций ESMO 2012 г., в которых отмечается тенденция к разделению большой группы НЭО с умеренной дифференцировкой на Ki-67 менее 10% и Ki-67 более 10, мы провели сравнение результатов лечения, разделив всех пациентов с известным потенциалом злокачественности по этому признаку. Медиана ВДП резко различалась: в группе больных с Ki-67 10% составила 34 месяца, в группе больных с Ki-67 10% - 18 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0.004) Однако, при сравнении групп Gl, G2a и G2b статистического различия между группами G2a и G2b не было достигнуто. При этом сравнение групп G2a и G2b с группой G1 выявлялась статистически достоверная разница в медиане времени до прогрессирования и в двухлетней выживаемости без прогрессирования.
Медиана ВДП в группе G1 составила 45 месяцев, в группе G2A - 22 месяца, в группе G2B - 18 месяцев. Различие статистически достоверно: при сравнении G1 и G2a - р=0,02; при сравнении G1 и G2b - р=0,004 (рис. 12). При сравнении G2A и G2B различие недостоверно (р 0,05). Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 -86%, в группе G2a - 92%, в группе G2b - 65%. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила в группе G1 -79%, в группе G2a - 42%, в группе G2b - 38%.
Мы проанализировали динамику снижения уровня биохимических маркеров. На графиках видно статистически достоверное снижение всех трех маркеров в течение первых 12 месяцев лечения (рис. 8-10).
Таким образом, лечение аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня хромогранина А и серотонина в крови и 5-ГИУК в моче, которое коррелирует с уменьшением частоты проявлений карциноидного синдрома, таких как диарея и приливы.
Неблагоприятным фактором прогноза в отношении ВДП явился уровень хромогранина А в крови выше 200 Ед/л.
Методом пошагового увеличения значения хромогранина А, начиная с верхней границы нормы, был определен наименьший уровень, при котором получаемые различия в выживаемости без прогрессирования носили статистически значимый характер - 200 Ед/л (при норме 18 Ед/л).
Больные, у которых уровень в крови хромогранина А на момент начала лечения был более 200 Ед/л прогрессировали в первый год лечения чаще, чем больные с исходным уровнем хромогранина А ниже 200 Ед/л. Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 69% и 93% соответственно, МВДП составила 19 и 29 месяцев, различие статистически значимо(р=0,02). Таким образом, в нашем исследовании подтверждается прогностическая значимость исходного уровня хромогранина А в отношении медианы времени до прогрессирования. Биохимический эффект в нашем исследовании оценивался по трем показателям: хромогранин А, серотонин в крови и 5-ГИУК в моче. Через 6 месяцев лечения уровень хромогранина А снизился на 30% и более (ЧЭ) у 32 больных из 55, имевших повышенный уровень на момент начала лечения, что составило (58%). Это превышает данные исследования PROMID, где нормализация хромогранина А отмечалась у 9 из 21 больного, что составило 35%. Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня хромогранина А на 30% и более (ЧЭ) в течение 6 месяцев лечения составила 34 месяца, при колебаниях хромогранина А в рамках стабилизации 14 месяцев, при прогрессировании -7 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0,003).
Снижение уровня серотонина через 6 месяцев лечения в рамках ЧЭ отмечалось у 46% больных (22 из 48). Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня серотонина на 30% и более (ЧЭ) в течение 6 месяцев лечения составила 45 месяцев, при колебаниях серотонина в рамках стабилизации 13 месяцев, при прогрессировании - 7 месяцев. Различие статистически достоверно (р=0.05).
Снижение уровня 5-ГИУК через 6 месяцев лечения в рамках ЧЭ отмечалось у 47% больных (13 из 28). Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня 5-ГИУК на 30% и более (ЧЭ) в течение 6 месяцев лечения составила 45 месяцев, при колебаниях серотонина в рамках стабилизации 16 месяцев, при прогрессировании - 7 месяцев. Наметилась тенденция к статистически достоверному различию (р=0,1).
Таким образом, с учетом проанализированных данных, можно сделать вывод о том, что больные, у которых в течение первых 6 месяцев лечения биохимические маркеры снижаются на 30% и более, будут иметь лучший прогноз в отношении медианы ВДП. При сравнении медиан времени до прогрессирования в группах, получающих различные аналоги соматостатина наметилась тенденция к статистически достоверному различию. Медиана в группе больных, получающих Сандостатин ЛАР, составила 33 месяца; в группе больных, получающих Октреотид депо - 17 месяцев; в группе больных, получающих Октреотид ЛОНГ -9 месяцев и в группе попеременного применения Сандостатина ЛАР и октреотида депо медиана ВДП не достигнута (р=0.07).
Несмотря на тенденцию к статистически значимому различию в медианах ВДП при использовании различных АС, к полученным данным нужно относиться с осторожностью, так как наше исследование не подразумевало прямого сравнения данных групп больных.
Хочется также отметить симптоматический эффект, наблюдавшийся в нашем исследовании у тех больных, которые отмечали клинические проявления карциноидного синдрома. Контроль симптомов и маркеров очень важен для этих больных, как в плане предотвращения развития карциноидного сердца и карциноидного криза, так и для улучшения качества жизни.
Низкая частота нежелательных явлений при применении аналогов соматостатина в нашем исследовании, вероятно, связана с тем, что большая большинство пациентов (54%) ранее получали аналоги соматостатина и были адаптированы к данному препарату. В отношении нежелательных явлений интерферонов, они были сопоставимы с таковыми по литературным данным.
В заключение необходимо отметить, что имея в арсенале такие препараты, как интерферон, аналоги соматостатина, обладающие сравнимым с химиотерапией эффектом, но значительно меньшей токсичностью, показания для ее проведения больным с высокодифференцированными НЭО должны быть четко определен.
![Комплексная ультразвуковая диагностика опухолей мягких тканей [Электронный ресурс]](/i/i/4304/180119.png "Комплексная ультразвуковая диагностика опухолей мягких тканей [Электронный ресурс] Федорова Ирина Владимировна")
![Повторные лапароскопические операции у больных злокачественными опухолями яичников [Электронный ресурс]](/i/i/4486/199130.png "Повторные лапароскопические операции у больных злокачественными опухолями яичников [Электронный ресурс] Шевчук Алексей Сергеевич")
![Современные цитологические дифференциально-диагностические критерии злокачественных опухолей тела матки [Электронный ресурс]](/i/i/4459/206604.png "Современные цитологические дифференциально-диагностические критерии злокачественных опухолей тела матки [Электронный ресурс] Краснощекова Галина Ивановна")
![Клинико-морфологические критерии прогноза гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа [Электронный ресурс]](/i/i/4418/186762.png "Клинико-морфологические критерии прогноза гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого типа [Электронный ресурс] Волкова Анна Валериевна")
![Эпидемиология злокачественных опухолей в сельском административном районе Центрального федерального округа России [Электронный ресурс]](/i/i/4508/192408.png "Эпидемиология злокачественных опухолей в сельском административном районе Центрального федерального округа России [Электронный ресурс] Рамазанов Хидирнеби Абдулгашимович")
![Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс]](/i/i/4602/185091.png "Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс] Крупнов Роман Николаевич")
![Роль компьютерной и магнитно-резонансной томографии в выборе тактики лечения у больных злокачественными опухолями полости носа и околоносовых пазух [Электронный ресурс]](/i/i/4302/194529.png "Роль компьютерной и магнитно-резонансной томографии в выборе тактики лечения у больных злокачественными опухолями полости носа и околоносовых пазух [Электронный ресурс] Хасанов Ринат Амирович")