Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. История развития поддерживающей терапии 16
1.2. Необходимость поддерживающей терапии больных со злокачественными опухолями 21
1.2.1. Распространенность осложнений 22
1.2.2. Генетика метаболизма противоопухолевых препаратов и осложнений лечения 23
1.2.3. Кластерная классификация осложнений противоопухолевой терапии 25
1.3. Современная патофизиология и лечение основных видов осложнений 30
1.3.1. Гематологические осложнения 30
1.3.2. Гастроинтестинальные осложнения (ГИО) 54
1.3.3. Гепатотоксичность 69
1.3.4. Синдром анорексии-кахексии (САКОБ) 74
1.3.5. Современные возможности диагностики и мониторинга лечения при метастазах в кости 84
1.4. Результаты применения поддерживающей терапии в мире 91
1.4.1. Клинический опыт использования 91
1.4.2. Экономическая важность поддерживающей терапии 96
Глава 2. Материалы и методы 99
Глава 3. Анемии индуцированные химиотерапией 107
3.1. Оценка эффективности различных форм рекомбинантного эритропоэтина 107
3.2. Оценка распространенности и возможности коррекции железодефицитной анемии у онкологических больных 110
3.3. Оценка тактики лечения анемии и влияние на результаты лечения 114
Глава 4. Гепатотоксичность на фоне противоопухолевой химиотерапии 135
4.1. Оценка эффективности гепатопротекторов 135
4.2. Оценка распространенности гепатотоксичности и эффективности лечения 142
Глава 5. Применение перорального энтерального питания при химио- и химиолучевой терапии 155
5.1. Эффективность энтерального перорального питания при химиолучевой терапии 158
5.2. Эффективность энтерального перорального питания при химиотерапии 164
Глава 6. Профилактика тошноты и рвоты на фоне химиотерапии 174
6.1. Изучение эффективности оригинальной комбинации Ганатон+ Ондансетрон при умеренно- и низкоэметогенной химиотерапии 174
6.2. Оценка распространенности эметических реакций при высоко эметогенной химиотерапии с помощью специализированных анкет 179
Глава 7. Изучение биохимических маркеров ремоделирования на фоне применения остеомодифицирующей терапии 183
7.1. Изучение маркера P1NP на фоне терапии золедроновой кислоты 183
7.2. Оценка маркеров СТх и дПир 194
7.3. Оценка связи уровня маркеров (СТх и дПир) со степенью распространенности метастазов в костях 200
7.4. Оценка качества жизни при проведениии остеомодифицирующей терапии на фоне противоопухолевой химиотерапии 201
7.5. Оценка эффективности лечения метастазов в костях ингибитором RANK лиганда (деносумаб) в сравнении с золедроновой кислотой у больных раком молочной железы 205
Глава 8. Фармакоэкономический анализ гранулоцитарных колониестимулирующих факторов 210
8.1. Анализ эффективности 211
8.2. Анализ затрат 215
8.3. Анализ «затраты-эффективность» 219
8.4.Анализ «влияния на бюджет» 220
Глава 9. Заключение 222
Выводы 236
Практические рекомендации 239
Список сокращений 241
Список литературы 246
- Современные возможности диагностики и мониторинга лечения при метастазах в кости
- Оценка распространенности и возможности коррекции железодефицитной анемии у онкологических больных
- Оценка распространенности гепатотоксичности и эффективности лечения
- Оценка распространенности эметических реакций при высоко эметогенной химиотерапии с помощью специализированных анкет
Современные возможности диагностики и мониторинга лечения при метастазах в кости
Наибольший опыт в организации и развитии поддерживающей терапии принадлежит профессору Jean Klastersky из Бельгийского онкологического института имени Jules Bordet (Jles Bordet, Жюль Бордет — основоположник теории о гуморальном иммунитете). После окончания интернатуры по внутренним болезням J. Klastersky поступил в ординатуру в Университет Брюсселя, где познакомился с доктором Henri Tagnon руководившим институтом Jles Bordet. Именно H. Tagnon предложил J. Klastersky развивать микробиологическую лабораторию в институте им. J.Bordet и разработать новую концепцию контроля инфекционных осложнений у онкологических больных. J. Klastersky создал концепцию one foot 1 [94]. Ее суть заключалась в непосредственной связи микробиологической лаборатории с онкологической клиникой, то есть, все вопросы, связанные с диагностикой и лечением инфекционных осложнений у онкологических больных, решали непосредственно в институте при непосредственном участии онкологов, что позволяло принять оптимальное решение. В середине 1980-х годов на конференции, посвященной проблеме миелотоксичности и инфекционным осложнениям, J. Klastersky представил доклад «Как управлять и эффективно лечить инфекции у онкологических больных». Его выступление вызвало бурное обсуждение коллег, так как, во-первых, впервые была продемонстрирована возможность синергизма антибиотиков у онкологических пациентов с нейтропенией, во-вторых, доказана эффективность этого подхода [94].
В феврале 1987 года профессор Hans-Jorg Senn и медсестра Agnes Glaus организовали первую международную конференцию по поддерживающей терапии в St. Gallen, в которой участвовало более 700 онкологов из 29 стран мира. Конференция носила мультидисциплинарный характер и вызвала критику со стороны онкологов, которые считали подобный инновационный подход неправильным. Основным аргументом стал тот факт, что онкологи считали лечение больных со злокачественными новообразованиями собственной прерогативой и не видели необходимости привлечения врачей из других специальностей [254]. Возможным объяснением, столь активного противостояния, стало опасение, связанное с финансовой стороной подобного процесса. По итогам конференции было принято много важных решений, одним из которых стало внедрение термина «supportive care2 », который предложил профессор Hans-Jorg Senn [254]. Новый термин должен был отличаться от понятия «противоопухолевое лечение», но в тоже время быть связан с системой терапии онкологических больных. При этом все участники единогласно высказали мнение, что поддерживающая терапия должна планироваться как пациент-ориентированная.
В ноябре 1987 года в Балтиморе профессор J.Klastersky и Dr. Stephen Schimpff также провели конференцию по поддерживающей терапии, которая была посвящена контролю инфекционных осложнений и профилактике тошноты и рвоты. В рамках данного события, химиотерапевт Richard Gralla из Memorial Sloan Kettering hospital (Нью-Йорк) сделал доклад о том, что многие пациенты отказываются от лечения цисплатином из-за выраженной тошноты, рвоты и слабости, несмотря на высокую эффективность терапии [254].
Эти проблемы были обсуждены и на следующей конференции, которая проходила в июне 1988 года в Брюсселе. Значимость ее объединила усилия двух профессоров, Hans-Jorg Senn и Jean Klastersky, которые организовали и провели вторую международную конференцию по поддерживающей терапии в 1990 году в St. Gallen. Важным моментом этого мероприятия стало создание MASCC — Multinational Association of Supportive Care in Cancer (Международной Ассоциации по Поддерживающей Терапии в Онкологии) и журнала «Journal of Supportive Care in Cancer». Основными задачами MASCC стали создание системы поддерживающей терапии, ее популяризация, накопление научного материала по данному разделу и объединение всех врачей, принимающих участие не только в лечении онкологических больных, но и коррекции осложнений [254].
Таким образом, онкологи разных стран объединились в понимании значимости переносимости лекарственного противоопухолевого лечения и недостатке знаний и компетенции в поддерживающей терапии.
В работе MASCC использован опыт не только онкологов, но и специалистов, работающих практически во всех областях медицины. В 2008 году МАSCC публикует официальный термин «supportive care».
В понятие «поддерживающая терапия» входят профилактика и лечение осложнений, возникающих как в результате развития злокачественного заболевания, так и при проведении противоопухолевого лечения. Коррекция этих состояний включает в себя восстановление физических и психологических функций на протяжении всего противоопухолевого лечения, а также в период реабилитации. Интенсивная реабилитация, профилактика рецидива заболевания, увеличение выживаемости и помощь пациентам в терминальной фазе — основные задачи проведения поддерживающей терапии (рис. 1) [154].
Оценка распространенности и возможности коррекции железодефицитной анемии у онкологических больных
Острая диарея связана с ингибированием ацетилхолинэстеразы, в результате чего увеличивается холинергическая стимуляция двигательной активности ЖКТ, или с атрофией ресничек эпителия и гибелью крипт в тонкой кишке, в результате чего резко увеличивается продукция муцина (секреторная диарея). В патогенезе отсроченной диареи основная роль принадлежит образованию особого метаболита, SN-38, который в 100-1000 раз токсичнее самого иринотекана. В случае нарушения работы глюкоронил трансферазы SN-38 не связывается с желчью, а выводится в неизменном виде, вызывая тяжелые нарушения в слизистой ЖКТ. Наиболее часто данный механизм наблюдается при синдроме Жильбера, а также полиморфизме трансмембранных (ABCB1, ABCC1, ABCG2, and SLCO1B1) транспортеров [35; 98; 118; 131; 188; 206; 247; 265].
Диарея на фоне тирозин киназных ингибиторов. Человеческий геном состоит примерно из 90 000 генов, из них около 600 кодируют различные тирозинкиназы (ТЗК) [167]. Несмотря на то, что с этими препаратами были связаны большие надежды, за частую они не менее токсичны, чем цитотоксические. Диарея на фоне лечения ингибиторами ТЗК является одни из наиболее частых осложнений и встречается у 28 до 66% больных. Патофизиология данного состояния обусловлена избытком секреции хлоридов, возникающей в результате дисрегуляции эпидермального фактора роста, прямого ингибирования репарации эпителия ЖКТ, разрушения крипт тонкой кишки, нарушения перистальтики, изменения микрофлоры и нарушения метаболизма поступающих нутриентов [167; 180; 300; 303].
Иммуно-опосредованные диареи (ИОД). Это диареи, развивающиеся при использовании препаратов, ингибирующих иммунные «контрольные точки» PD-1, PD-L1, CTLA-4. На сегодняшний день разработано два моноклональных антитела (пембролизумаб и ниволумаб) к PD-1 18 — мембранному белку надсемейства иммуноглобулинов, необходимому для клеточной дифференцировки иммунных клеток [270]. Белок имеет два лиганда: PD-L1 и PD-L2, к первому лиганду уже (2013) синтезированы ингибирующие моноклональные антитела (BMS935559; MDX-1105), MDPL3280A, MEDI4736, MSB0010718C). PD-1 играет важную роль в отрицательной регуляции иммунной системы посредством предотвращения активации Т-лимфоцитов [270]. Другой иммунной «контрольной точкой» является CTLA-4 — цитотоксический T лимфоцит-ассоциированый протеин 4, является членом суперсемейства иммуноглобулинов, который экспрессируется активированными Т-клетками [176]. Основная функция — передача ингибирующего сигнала на Т-клетки. В противоположность CTLA-4 существует CD28, который передает стимулирующий сигнал на Т-клетки. CTLA-4 гомологичен ко-стимулирующему белку CD28, поэтому оба белка могут связываться с CD80 и CD86, которые также называются В7-1 и В7-2, они расположены на антиген-презентирующих клетках. CTLA-4 имеет повышенную аффинность к CD80 и CD86, в связи с чем способен вытеснять CD28 для его лигандов [176]. Препаратом, ингибирующим активность CTLA-4, является ипилимумаб [270].
Иммуно-опосредованные диареи обусловлены неконтролируемой инфильтрацией Т-хелперами и Т-киллерами, на фоне повышенного уровня воспалительных цитокинов IL-2, TNF, INF-. Гистологические изменения, происходящие в стенке кишечника, носят характер острых или хронических воспалительных инфильтратов, криптитов или абсцессов крипт [44].
В лечении ДИХ используют симптоматическую терапию (в зависимости от химиотерапии). Учитывая, что большинство диарей имеют дозозависимость, производиться приостановка или остановка лечения с последующей редукцией дозы или отменой препарата в зависимости от степени тяжести диарея. При иммуно-опосредованном механизме диареи производят приостановку или
PD-1 — запрограммированная гибель клеток, англ. — programmed cell death 1. остановку лечения и сразу назначают глюкокортикостероиды, антибиотикотерапию при оппортунистических инфекциях, при неэффективности иммунодепрессанты [83]. В других ситуациях применяют лоперамид, при неэффективности октреотид или глюкокортикостероиды. Антибиотики используют при диарее, ассоциированной с нейтропенией. При стеатореи назначают секвестранты желчных кислот. При всех типах диареи 1-2 степени назначается пероральная регидратация от 5 до 10 пакетиков регидрона на 1 л воды. При 3-4 степени только внутривенная регидратация с акцентом на возмещение электролитного баланса [44].
К гастроинтестинальным осложнениям также относятся мукозиты и стоматиты. Мукозиты — воспалительные или язвенные повреждения слизистой ротовой полости и/или органов желудочно-кишечного тракта вследствие применения противоопухолевых препаратов или лучевой терапии. Ст оматиты — воспалительные изменения, ограничивающиеся слизистой ротовой полости и возникающие только на фоне таргетной (афинитор, бевацизумаб, эрлотиниб, сорафениб, гефитиниб, лапатиниб и др.) терапии [240].
Повреждение слизистого барьера проходит в пять фаз: инициации, активации, амплификации, ульцерации и репарации [274]. В фазе инициации слизистая в ответ на лучевую терапию или химиотерапию генерирует усиленное образование активных форм кислорода, которые из-за высокой окислительной активности вызывают повреждение клеток слизистой и кровеносных сосудов [96; 128]. Далее активные формы кислорода вызывают повреждение ДНК и гибель клеток в базальном эпителиальном слое. Повреждение базального эпителиального слоя активирует ядерный фактор NF-kB, который вызывает продукцию провоспалительных цитокинов TNF-, IL-1 и IL-6 (фаза активации). Это приводит к усугублению тканевого повреждения и апоптозу клеток [198; 274]. Кроме ядерного фактора NF-kB активируются сфингомиелиназа, керамид синтетаза, макрофаги и матриксные металлопротеиназы, что приводит к расширению зоны повреждения [198].
Оценка распространенности гепатотоксичности и эффективности лечения
Негативное влияние также оказывают другие белки, миостатин и фактор дифференциации роста 8 типа (GD19-8) — пептид, который подавляет рост и дифференцировку мышечной ткани. Миостатин образуется в мышцах и затем выделяется в кровь, оказывая свое действие на мышцы за счет связывания с рецепторами ACVRIIB20 [79]. У человека миостатин закодирован в гене MSTN, хромосомы 2q32.2.67 [79]. Связываясь с рецептором активина II типа, этот белок стимулирует внутриклеточные каскады Smad3-Akt-mTOR, которые тормозят мышечный рост и нарушают дифференцировку мышечных стволовых клеток. Миостатин, в свою очередь, инактивируется инсулиноподобным фактором 1 типа (IGF1) путем блокирования передачи сигнала с рецептора активина II типа через торможение Smad3. Связывание IGF1 c рецептором IGF1R приводит к активации внутриклеточного пути PI3K-Akt-mTOR, в результате чего происходит дифференцировка мышечных стволовых клеток, синтез белка и рост нового мышечного волокна. У онкологических больных баланс между миостатином и инсулиноподобным фактором 1 типа, как правило, нарушен, за счет гиперактивации миостатина, который блокирует инсулиноподобный фактор 1 типа, в результате чего развивается атрофия мышечной ткани [262].
Потеря жировой ткани. Патологическая потеря жировой ткани происходит в результате ингибирования липогенеза и ускорения липолиза. В этом процессе задействован комплекс факторов, влияющих на снижение объема потребления пищи, важную роль играет системный воспалительный ответ и липид мобилизирующий фактор, секретируемый опухолью. Также, при синдроме анорексии-кахексии происходит гиперэкспрессия двух липаз: гормон чувствительной и триглицеридной, в результате усиливается деградация жировой ткани с выделением в системный кровоток свободных триглицеридов и глицерола [48]. GDF — фактор дифференцировки роста, англ. — growth differentiation factor. ACVRIIB — рецептор активина II типа, англ. — activin type II receptor. Нарушение нейрогенной регуляции. Развития анорексии у онкологических больных происходит в результате дисбаланса в передаче сигналов между желудком и гипоталамусом. В норме в гипоталамусе расположены центры голода и насыщения, которые возбуждаются гуморальными и рефлекторными влияниями. Ответственными нейропептидами являются лептин, контролирующий чувство насыщения, и грелин, активирующий чувство голода. Эти два нейромедиатора вырабатываются в желудке и передают сигналы в гипоталамус к рецепторам нейропептида Y, контролирующим процессы приема пищи. Нарушение аппетита у онкологических больных связано с тем, что опухолевые цитокины имитируют сигнал подобный лептину, в результате чего постоянно присутствует чувство насыщения и подавляется активность грелина. В результате возникает анорексия, которая приводит к кахексии [48; 103].
Диагностика. Для предотвращения развития САКОБ необходимо оценить следующие параметры: наличие анорексии, наличие катаболизма, физический и психологический статус, индекс массы тела и лабораторные показатели.
Одним из основных предвестников кахексии, является анорексия, которая ассоциируется с уменьшением объема потребляемой пищи, например, с нарушением вкуса и обоняния, со снижением гастроинтестинальной моторики (тошнота, рвота, быстрое насыщение, запоры) и др. Объем потребления пищи должен оцениваться регулярно, особенно по количеству белка и калоражу [120].
Катаболизм — комплекс патологических нарушений, обусловленных использованием тканевых белков, в первую очередь — мышечных, и липидов из жировых депо для покрытия высоких энерготрат. Этот процесс происходит преимущественно за счет опухолевого метаболизма, а также системного воспаления или других опухоль-опосредованных эффектов. Наиболее распространенным методом оценки степени гиперкатаболизма является анализ уровня С-реактивного белка, что позволяет определить выраженность белкового истощения. Мониторинг С-реактивного белка позволяет своевременно предотвратить развитие питательной недостаточности, а также осуществлять контроль проводимой нутритивной поддержки [120]. Однако кахексия может развиваться за счет прогрессирования заболевания или на фоне проведения химиотерапии, когда катаболизм не сопровождается повышением С-реактивного белка [120].
Оценка физического и психологического статуса. Важным показателем физического и психологического статуса пациента является критерий ECOG или индекс Карновского. Необходимо также оценить насколько физическое и психологическое состояние пациента влияют на способность принимать необходимый объем пищи и темпы потери массы тела [120].
Объективный осмотр. Обратить особое внимание на наличие отеков, тургор кожи — оценить признаки обезвоживания, провести осмотр полости рта (налет, стоматит).
Оценка индекса массы тела (пациенты с ожирением — высокая группа риска!), при возможности провести динамометрию. Необходимость выполнения динамометрии связана с тем, что индекс массы тела (ИМТ) может давать «ложноотрицательный» результат. Пациенты с ожирением имеют высокий индекс массы тела, следовательно, критерий — снижение массы тела — теряет свое диагностическое значение, что приводит к «ложной» уверенности об отсутствии синдрома анорексии-кахексии (рис. 19) [120].
Оценка распространенности эметических реакций при высоко эметогенной химиотерапии с помощью специализированных анкет
Начиная с 2010 года проводиться изучение эффективности гепатопротекторов S-адеметионин (гептрал) и ропрен. На первом этапе произведена клиническая оценка эффективности препаратов (гептрал и ропрен) при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Первое исследование было посвящено исследованию эффективности применения гептрала в таблетках по 400 мг. Материалы и методы В исследование включено 19 пациентов IV стадией, с различными злокачественными опухолями: колоректальный рак — 12, рак молочной железы — 3, рак желудка — 2, рак яичников — 1, рак правого надпочечника — 1.
Возраст больных от 41 до 80 лет: 41-60 лет — 14 человек (73%), 61-80 — 7 (27%). Общее состояние оценивалось по шкале ECOG: 1 — 10 пациентов, 2 — 9 больных. Мужчин было 5/19, женщин 14/19. Несколько линий предшествующей химиотерапии до включения в настоящее исследование получали большинство пациентов 14/19 (73,6%).
Метастазы в печень исходно были у 7 из 19 пациентов (36,8%). Незначительное повышение уровня общего билирубина (от 21 до 22 мкмоль/л) выявлено у 4 пациентов с метастазами в печень, но не требовало выполнения дренирующих хирургических пособий. Уровень общего белка у всех пациентов был в пределах нормы (от 60 до 80 г/л).
Адьювантное лечение получали 3 пациентки, страдавших раком молочной железы после радикальных операций, остальные 16 больных имели диссеминированный процесс и получали лечебную химиотерапию.
Критерием гепатотоксичности являлось увеличение активности одной или обеих аминотрансфераз: АСТ и АЛТ на фоне химиотерапии. Степень гепатотоксичности определялась по наибольшему уровню одной из них. Уровень щелочной фосфатазы и других печеночных ферментов лабораторно рутинно не определялся и нами не оценивался. Распределение больных по степени гепатотоксичности на момент включения в исследование представлено в таблице 34.
Показатели Степень гепатотоксичности АСТкол-во больных 1(38-92,5 Ед/л) 2 (93-185 Ед/л) 3 (186-740 Ед/л) n=10:1 ст. — 7 больных2 ст. — 3 больных 43,3 46,3 49,6 54,6 63,8 72,2 82,4 в среднем — 58,8 109 148 183в среднем — 146,6 АЛТкол-во больных 1 (40-100 Ед/л) 2 (100-200 Ед/л) 3 (200-800 Ед/л) n=9:1 ст. — 5 больных2 ст. — 3 больных3 ст. — 1 больной 44,8 52,47071,582,1в среднем — 64,16 120,1153,2158в среднем — 143,7 193 Всего (n=19) 12 больных 6 больных 1 больной Как видно из представленных данных 1 ст. — 12 больных, 2 ст. — 6, 3 ст. — 1 больная. Из 7 больных с метастазами в печень у 2 — 1 степень гепатотоксичности, у 4 — 2 степень. У 1 больной зарегистрировано развившаяся остро — 3 степень гепатотоксичности, что потребовало прекращения химиотерапии.
Как указывалось выше, эффективность терапии препаратом гептрал анализировали на основании динамики активности аминотрансфераз через 2, 3 и 4 недели и более после начала лечения. Статистическая обработка данных не применялась в связи с небольшим количеством наблюдений. Уровень билирубина нами контролировался, но не оценивался, так как не являлся критерием для оценки и оставался незначительно повышенным у 4 пациентов с метастазами в печень на фоне положительной динамики трансаминаз. Напомним, что больные с гепатотоксичностью 1 и 2 степени получали гептрал на фоне химиотерапии.
Уровень АСТ и АЛТ через 2 недели лечения существенно не изменился ни у одного пациента (рис. 42).
Через 3 недели в группе пациентов с 1 степенью гепатотоксичности АСТ восстановилась до нормы (менее 37 Ед/л) у 3 человек, АЛТ восстановилась до нормы (менее 40 Ед/л) у 2 пациентов. В группе пациентов со 2 и 3 ст. гепатотоксичности через 3 недели лечения уровень трансаминаз оставался стабильным (рис. 42).
Через 4 недели печеночные показатели восстановились до нормы еще у 5 пациентов с 1 степенью гепатотоксичности. Также отмечено снижение показателей АСТ и АЛТ у всех пациентов со 2 степенью гепатотоксичности, в среднем до 100 Ед/л, то есть, до нижней границы этой группы (рис. 42). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% -20% -10% 0% исходно через 2 недели через 3 недели через 4 недели время лечения степень гепатотоксичности (исходно n=1) 2 степень гепатотоксичности (исходно n=6) 1 степень гепатотоксичности (исходно n=12) Уровень трансаминаз в норме уровень трансаминаз снизился до нижнего значения гепатотоксичности у всех пациентов этой группы. нормы второй степени