Введение к работе
Актуальность проблемы. Экспериментальные исследования биологических особенностей опухолей костей показали, что эта группа злокачественных новообразований относится к разряду гормоно-чувствнтельных (Corvol н соавт., 1987; Бассалык и соавт., 1988; Куш-линский и соавт., 1992, 1992а]. В регуляции роста и дифференцпровки клеток тканей скелета немаловажную роль играют не только эндокринные, но, также и ауто- и/или паракринные механизмы регуляции.
Изучение путей локальной (ауто/паракринной) регуляции роста клеток сарком костей стало активно развиваться в последние 10 лет. В результате было обнаружено, что клетки опухолей синтезируют локальные регуляторы роста, которые индуцируют их пролиферацию и дпфференцировку, взаимодействуя со специфическими рецепторами мембран как окружающих опухолевых клеток, так и стромальных компонентов [Goustin и соавт., 1986; Lippman и соавт., 1987; Munch и соавт., 1992; Naegele и соавт., 1992; Raile и соавт., 1994]. Так функцію-' нирует механизм ауто/паракринной регуляции опухолевого роста, который, по-видимому, является одним из звеньев в обеспечении автономного развития опухоли. Однако, следует отметить, что эти данные получены в условиях эксперимента, а клинические исследования в этой области до сих пор весьма немногочисленны и результаты их неоднозначны.
Исследования in vitro в первичньґх культурах неонатальных остеобластов мышей [Wigzell, 1991], в культурах клеток остеогенной саркомы человка HOS ТЕ 85 [Munch и соавт., 1992], SAOS-2 и PR [Raile и соавт., 1994], OST-I-PF [Yamada и соавт., 1992], а также в опухолях больных саркомами костей [Naegele н соавт., 1992; Duda и соавт., 1993] Доказали," что" нес-натальные д. опухолевые остеобласты
синтезируют некие ростовые факторы, модулирующие пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток по ауто- и/или паракрннному пути. In vivo полипептидные факторы роста реализуют свои эффекты во взаимодействии друг с другом и с центральными (эндокринными) факторами, в частности.^со стероидными гормонами [Dickson и соавт., 1987; Benz и соавт., 1991; Bodine и соавт., 1995].
Среди наиболее активных и экспериментально изученных полипептидных факторов роста можно выделить- ЭФР - небольшой полипептид (6000 Да), взаимодействующий с рецептором на мембране клетки-мишени. Рецептор ЭФР (РЭФР), представляющий собой крупный (Мв » 170.000 Да) трансмембранный белок, - уникальная молекула, взаимодействующая, по крайней мере, с двумя лигандамн - ЗФР и сс-ТФР [Schlessinger, 1988]. РЭФР рассматривается в настоящее время в качестве одного из тканевых маркеров биологических особенностей опухолей, важных в прогностическом плане [Harris и соавт., 1992; Герштейн и соавт., 1994], а также, как потенциальная мишень для блокирования передачи митогенного сигнала в клетке [Burgess и соавт., 1994; Герштейн и соавт.. 1995]. Тем не менее, несмотря на активное экспериментальное и клиническое исследование однозначного понимания роли ЭФР и его рецепторов при различных злокачественных опухолях человека до сих пор нет. Сведений об исследовании РЭФР в опухолях костей у человека в литературе мы не встретили.
Цель исследования. Изучение экспрессии РЭФР в опухолях костей у человека и ее взаимосвязи с основными клиническими и морфологическими показателями, обосновывающих учасгне ЭФР в процессах бластомогенеза в костной и хрящевой тканях. . Основные задачи исследования. 1. Радиолигандным методом определить содержание РЭФР и ис-
следовать параметры связывания ЭФР в мембранной фракции опухолей костей.
-
Провести скрининг частоты экспрессии ЮФР в различных опухолях костей.
-
Исследовать функциональную активность ЮФР в опухолях костей.
-
Сопоставить данные об экспрессии ЮФР с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания.
-
Сопоставить показатели экспрессии рецепторов стероидных гормонов и ЭФР в различных опухолях костей.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале с использованием единого методического подхода исследовано'распространение в опухолях костей ЮФР, являющегося важным звеном ауто-/паракринной регуляции в широком спектре опухолей, различных по гистогенезу и клиническому течению.
Впервые продемонстрировано присутствие ЮФР в значительной части исследованных опухолей костей и показано, что частота экспрессии ЮФР в опухолях значительно выше по сравнению с опу-холеподобными поражениями костей.
Впервые изучены параметры связывания ЭФР в мембранной фракции остеогенной саркомы и хондросаркомы и выявлен один тип мест связывания ЭФР в этих новообразованиях, характеризующихся низкой аффинностью к ЭФР.
Впервые продемонстрирована взаимосвязь экспрессии ЮФР со степенью злокачественности сарком костей и показано, что более злокачественные гистологические варннаты остеогенной саркомы и хондросаркомы чаще экспрессируют РЭФР, чем менее злокачественные.
Впервые проведен комплексный анализ экспрессии рецепторов стероидных гормонов и ЭФР, в результате чего установлено, что для опухолей костей совместная экспрессия РЭФР и рецепторов стероидных гормонов не характерна, а наблюдается преимущественно экспрессия РЭФР в отсутствии рецепторов стероидов.
Научно-практическая значимость.- Результаты настоящего исследования, в основу которого положено изучение 114 наблюдений первичных опухолей костей различного гистогенеза, обосновывают роль РЭФР и их лигандов в патогенезе опухолей костей и создают базис для разработки принципиально новых методов противоопухолевого воздействия на злокачественные новообразования костей, основанных на блокировании передачи митогенного сигнала ЭФР в опухолевой клетке. Обнаруженная взаимосвязь экспрессии РЭФР и степени злокачественности остеогепной саркомы и хондросаркоыы может быть использована как вспомогательный критерий при оценке прогноза заболевания.
Апробация работы. Диссертация апробирована на межотделенческой конференции ОНЦ РАМН 17 мая 1996 г. Материалы диссертации изложены на XI Конгрессе онкологов Турции (Анталия, Турция, 1995); 11-ом Европейском Конгрессе по клинической химии "Laboratory Medicine'95"(Тампере, Финляндия, 1995).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ в отечественных и зарубежных журналах.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментального раздела (включающего описание материала и методов, и результатов исследования), обсуждения результатов, выводов и указателя литературы. Общий объем диссер
тации - 126 листов машинописного текста. Указатель литературы содержит 9 работ отечественных и 157 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 12 рисунками. .
![Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4243/210076.png "Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс] Грицаенко Евгений Викторович")
