Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
Глава 2. Характеристика клинического материала и применяемых методов исследования 33
Глава 3. Результаты исследований 46
3.1. Общая характеристика больных, включенных в исследование 46
3.2. Консервативное лечение первого рецидива в группе пациенток с исходным диагнозом АГЭ 53
3.3. Консервативное лечение первого рецидива в группе с исходным диагнозом РЭ 56
3.4. Репродуктивные результаты после консервативного лечения первого рецидива 58
3.5. Хирургическое лечение первого рецидива 60
3.6. Распространенность опухолевого процесса при выявлении первого рецидива 69
3.7. Второй рецидив при консервативном лечении АГЭ и начального РЭ 70
3.8. Профилактическая гистерэктомия 74
3.9. Сохранение яичников 75
3.10. Опухоли яичников 76
Глава 4. Обсуждение 78
Заключение 88
Выводы 88
Практические рекомендации 89
Список сокращений 91
Список литературы 92
- Общая характеристика больных, включенных в исследование
- Консервативное лечение первого рецидива в группе пациенток с исходным диагнозом АГЭ
- Хирургическое лечение первого рецидива
- Второй рецидив при консервативном лечении АГЭ и начального РЭ
Общая характеристика больных, включенных в исследование
В Таблице 8 представлена общая характеристика пациенток.
Возраст на момент первичного лечения составлял от 16 до 46 лет, медиана – 34 года (Рисунок 18).
Значимых различий по возрасту между группами АГЭ и РЭ не наблюдалось (критерий Манна – Уитни, р = 0,78) (Рисунок 19).
При анализе индекса массы тела (ИМТ) дефицита веса не отмечено. Нормальный вес (ИМТ 18,5–24,9) имели 53% пациенток, избыточный вес (ИМТ 25–29,9) установлен у 30%, ожирение I степени (ИМТ 30–34,9) – у 14%, ожирение II степени (ИМТ 35–39,9) – у 3% больных. Средний показатель ИМТ для группы АГЭ составил 25,29±3,68, для группы РЭ – 25,5±4,6. Различия между группами статистически не значимы (критерий Манна – Уитни, р = 0.77) (Рисунок 20).
Клинически значимых сопутствующих заболеваний в анамнезе у пациенток не отмечено, за исключением трех больных. В одном случае ранее диагностирован плоскоклеточный рак шейки матки Ia1 cтадии, выполнена конизация шейки матки. Во втором случае проведено хирургическое лечение по поводу рака щитовидной железы I стадии. У третьей пациентки установлен диагноз пограничной эндомет-риоидной опухоли яичников Ia cтадии, выполнена органосохраняющая операция. Лечение было завершено до обнаружения патологии эндометрия и за время наблюдения рецидивов не было ни у одной больной.
До выявления заболевания эндометрия беременности в анамнезе были у 17 (30%) пациенток, однако лишь у 9 женщин эти беременности завершились родами (один ребенок погиб), у остальных 8 – медицинским абортом или самопроизволь 49 ным выкидышем. Таким образом, большинство пациенток (84%, 48/57) не реализовали репродуктивную функцию и не имели детей. Различий между группами АГЭ и РЭ не наблюдалось (Таблица 9).
Патология эндометрия в виде АГЭ и начального РЭ у половины больных (53%) не имела характерных клинических симптомов и была диагностирована при обращении женщин по поводу бесплодия или при профилактическом обследовании. Остальные 47% пациенток (n = 27) предъявляли жалобы на нарушения менструального цикла, включая маточные кровотечения различной интенсивности (n = 15), олигоменорею (n = 11), аменорею (n = 1).
Начальный РЭ реже протекал бессимптомно в сравнении с АГЭ – 39% против 71% соответственно (тест Фишера для таблиц сопряженности, p = 0,031) (Таблица 10).
Основные сведения по первичному консервативному лечению АГЭ и начального РЭ у пациенток, включенных в исследование, представлены в Таблице 11. Подтверждение гистологического диагноза, обследование и консервативное лечение с использованием различных схем гормонотерапии лечение проводилось в МНИОИ им. П.А. Герцена.
В группе начального РЭ гистологический вариант опухоли во всех случаях соответствовал эндометриоидной аденокарциноме, в 88% (n = 29) по материалу РДВ была установлена высокая степень дифференцировки (G1), у остальных четырех пациенток (12%) – умеренная (G2). По данным МРТ у одной больной (3%) выявлены признаки начальной инвазии опухоли в миометрий в пределах 1–2 мм.Всем пациенткам исследуемой группы определяли уровень онкомаркера СА-125, повышения зарегистрировано не было.
Детальное описание вариантов СГТ, использованных при АГЭ и начальном РЭ, представлено в главе «Характеристика клинического материала и применяемых методов исследования». Длительность гормонотерапии составляла от 6 до 12 месяцев. Завершающим этапом лечения во всех случаях было гистологическое исследование ткани эндометрия, полученного в результате раздельного диагностического выскабливания.
При установлении излечения всем пациенткам была разрешена беременность, по показаниям с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Несмотря на настойчивое желание пациенток иметь в будущем детей, что обсуждалось при планировании лечения АГЭ и РЭ, на момент окончания онкологического этапа лишь 51% из них сохранили репродуктивные намерения. В качестве причин отказа от беременности пациентки называли молодой возраст, отсутствие полового партнера, отсутствие материального достатка.
Среди 29 женщин, сохранивших репродуктивные намерения, пробовали забеременеть самостоятельно без применения ВРТ 18 пациенток (АГЭ – 7, РЭ – 11), у 7 из них наступило 8 спонтанных беременностей (2 беременности в группе АГЭ и 6 беременностей в группе РЭ). Частота наступления спонтанной беременности составила 39% от пытавшихся (Таблица 12).
Попытки достижение беременности с применением ВРТ были предприняты у 11/29 (38%) пациенток, планировавших беременность (5 в группе АГЭ и 6 в группе РЭ). Беременность (двойня) наступила лишь у одной пациентки с исходным диагнозом РЭ. Частота наступления беременности с использованием ВРТ составила 9% от пытавшихся.
Суммарно частота наступления беременности после первичного консервативного лечения АГЭ и начального РЭ в исследуемой группе составила 28% от пациенток, сохранивших репродуктивные намерения.
В Таблице 13 представлены исходы 9 беременностей, наступивших у 8 женщин. Срочными родами завершились лишь 4 беременности, в одном случае родилась двойня (срочные роды, мальчик 2550 гр, 47 см и девочка 2190 г, 45 см, 8–9 баллов по шкале Апгар).
Остальные 5 беременностей оказались замершими в I триместре. При этом у одной пациентки при РДВ был выявлен рецидив заболевания эндометрия, ассоциированный с беременностью, что является крайне редким клиническим наблюдением. В соскобе из полости матки определялись фрагменты G1 эндометриоидной аденокарциномы.
Таким образом, среди 57 пациенток после первичного консервативного лечения АГЭ и начального РЭ родили детей 4 женщины, что составило всего 7% от излеченных и 14% от пытавшихся забеременеть.
Интервал времени от окончания первичного консервативного лечения до выявления первого рецидива
Интервал времени от окончания первичного консервативного лечения до выявления первого рецидива составил в группе АГЭ от 6 до 76 мес. (медиана 18 мес.); в группе РЭ – от 4 до 80 мес. (медиана 13 мес.).
При АГЭ в среднем период времени до выявления первого рецидива оказался несколько больше, чем у пациенток с исходным диагнозом начального РЭ (р = 0,0548, критерий Манна – Уитни) (Таблица 14, Рисунок 21).
Консервативное лечение первого рецидива в группе пациенток с исходным диагнозом АГЭ
Тактика лечения рецидива определялась двумя основными параметрами: распростаненностью опухолевого процесса при выявлении рецидива и желанием пациентки сохранить репродуктивную функцию. Вопрос о проведении повторного курса СГТ обсуждался только при рецидивах в виде АГЭ или начального РЭ без признаков инвазии в миометрий по данным УЗИ и МРТ c контрастированием.
Нами использовались следующие критерии отбора пациенток для консервативного лечения рецидива:
– гистологический диагноз атипической гиперплазии эндометрия или G1 эндометриоидной аденокарциномы в ткани эндометрия, полученной путем РДВ. В случае выявления рецидива по результатм пайпель-биопсии эндометрия дополнительно выполняли РДВ;
– отсутствие признаков инвазии в миометрий по данным УЗИ и МРТ малого таза с контрастированием;
– отсутствие данных за опухолевое поражение яичников, тазовых лимфатических узлов, отдаленных метастазов.
В соответсвии с этими критериями проведение повторного курса СГТ было теоретически возможно у 21/24 (88%) пациенток с исходным диагнозом АГЭ. При выявлении первого рецидива распространенность опухолевого процесса у большинства из них соответвовала АГЭ (n = 18) или РЭ без инвазии (n = 3).
У трех пациенток проведение повторного курса СГТ было признано нецелесообразным в связи с большей распространенностью опухолевого процесса, выполнено хирургическое лечение.
Таким образом, по результатм комплексного обследования после выявления первого рецидива повторный курс СГТ обсуждался с 21 пациенткой группы АГЭ. Большинство из них выразили настойчивое желание сохранить репродуктивную функцию, однако двое (10%) отказались от второго курса гормонотерапии.
Повторный курс СГТ в группе пациенток с исходным диагнозом АГЭ проводился 19 пациенткам. Использовали различные схемы гормонотерапии, включая проверу (таблетки 500 мг), ВМС мирену, ВМС мирену в сочетании с агонистами ГнРГ, ВМС мирену в сочетании с проверой и агонитами ГнРГ. Результаты лечения представлены в Таблице 15 и на Рисунке 23.
Полный ответ в виде отсутствия атипических изменений в эндометрии по результатам гистологического исследования материала после РДВ установлен у 17 из 19 пациенток, что составило 89%. В двух случаях (11%) излечения достичь не удалось. Пациенткам было предложено хирургическое лечение. В одном случае выполнена лапароскопическая гистерэктомия с маточными трубами. Во втором случае больная отказалась от дальнейшего лечения и выбыла из-под наблюдения.
Хирургическое лечение первого рецидива
Хирургическое лечение по поводу первого рецидива заболевания эндометрия проведено 16 пациенткам (Таблица 21). Показаниями к операции являлись отказ самой пациентки от повторного курса гормонотерапии (n = 3), распространенность заболевания, не позволяющая проводить повторно консервативное лечение (n = 9) и неэффективность повторного курса самостоятельной гормонотерапии (n = 4).
При клиническом обследовании у 48 из 57 паценток, включенных в исследование (84%), первый рецидив представлял собой АГЭ или высокодифференцированную эндометриоидную аденокарциному без инвазии в миометрий по данным УЗИ и МРТ малого таза с контрастированием. С этой группой пациенток обсуждалась возможность проведения повторного курса гормонотерапии с сохранением фертильности и последующими попытками беременности или, в качестве альтернативы хирургическое лечение в объеме гистерэктомии с маточными трубами ± яичники. Несмотря на информирование о потенциальных рисках прогрессирования заболевания и отсутствии гарантии излечения при использовании гормонотерапии, две больные (6%) отказались от повторного курса лекарственного лечения и приняли решение в пользу операции (Таблица 21, пациентки 1–2).
Особого анализа заслуживает группа пациенток (n = 10, 18% от всех больных, включенных в исследование), у которых распространность онкологического заболевания не позволяла согласно принятым в настоящем исследовании критериям провести повторный курс гормонотерапии и прогноз при выявлении первого рецидива АГЭ и РЭ определятся как неблагоприятный. Показаниями к хирургическому лечению являлся инвазивный рост РЭ по данным МРТ ± поражение лимфоузлов (5 пациенток), образования яичников (4 пациентки) и опухолевое образование в брюшной полости (1 пациентка).
Инвазивный рост РЭ по данным МРТ определялся у 5 пациенток (Таблица 21, пациентки 3–7).
Пациентка Н., обратилась через 22 месяца после излечения АГЭ с жалобами на кровотечения из половых путей. При обследовании по данным МРТ малого таза определялась инвазия опухоли в миометрий до 5 мм (Рисунок 26).
Пациентке выполнена лапароскопическая экстирпация матки с придатками, тазовая лимфаденэктомия. При плановом гистологическом исследовании в матке высокодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома с инвазией в мио-метрий на глубину 1 мм, в правом яичнике выявлен синхронный рак яичников – серозная папиллярная пограничная опухоль с очагами перехода в высокодиффе-ренцированную аденокарциному.
У пациентки Г. при выявлении рецидива по данным РДВ установлена низкодифференцированная аденокарцинома. При МРТ определялась начальная инвазия опухоли в миометрий (Рисунки 27, 28). Выполнена лапароскопическая экстирпация матки с придатками, тазовая лимфаденэктомия, при плановом гимтологическом исследовании глубина инвазия опухоли в миометрий составила 3,5 мм, выявлена лимфоваскулярная инвазия опухоли, множественные опухолевые эмболы в лимфатических сосудах. Вторым этапом больной проведен послеоперационный курс сочетанной химио-лучевой терапии: ДЛТ на область
В полости матки солидная опухоль с инвазией в миометрий по передней стенке 7 мм Больная М., после завершения онкологического этапа лечения в течение 42 месяцев динамическое обследование не проходила, обратилась повторно лишь при появлении клинических симптомов в виде обильных межменструальных кровянистых выделений. Выявлен распространенный опухолевый процесс. Проведено оперативное лечение в объёме лапароскопической экстирпации матки с придатками, тазовой лимфаденэктомии, плановое гистологическое исследование показало, что опухоль в матке имеет строение умереннодифференцированной аденокарциномы с инвазией более миометрия, переходом на шейку, поражением широкой связки матки и переходом опухоли на корковый слой левого яичника. Проведена адъювантная лучевая терапия.
Пациентка К. после завершения самостоятельной гормонотерапии длительное время не наблюдалась, обратилась через 23 месяца. При комплексном обследовании отмечено повышение уровня опухолевого маркера СА 125 до 107 ед/мл, по МРТ и УЗИ определялась опухоль в матке с инвазией в миометрий, увеличение тазовых лимфатических узлов. Пациентке выполнена операция: экстирпация матки с придатками, оментэктомия, тазовая и парааортальная лимфаденэктомия. При плановом гистологическом исследовании в матке высокодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома с инвазией опухоли на всю толщу миометрия, в правом яичнике метахрон-ный рак – низкодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома с опухолевыми разрастаниями по поверхности яичника и метастатическим поражением регионарных лимфоузлов. Вторым этапом послеоперационный выполнен курс сочетанно химио-лучевой терапии: ДЛТ на область малого таза РОД 2 Гр до СОД 50 Гр и внутриполостная гамма терапия РОД 5 Гр СОД 20 Гр, далее учитывая распространенность опухолевого процесса, морфологические неблагоприятные признаки (инвазия опухоли в миометрий, метастатическое поражение обтураторных и парааортальных лимфатических узлов с выходом за пределы капсулы узла, метахронный рак яичников) проведено 6 курсов полихимиотерапии (таксотер + карбоплатин AUC 6).
У 4 пациенток показанием к хирургическому лечению являлись образования яичников. В двух случаях по результатам гистологического исследовании изменения в яичниках имели доброкачественный характер (цистаденома, эндометриоз), в двух других выявлен эндометриоидный рак яичников в сочетании с атипической гиперплазией или аденокарциномой в эндометрии (Таблица 21, пациентки 8–11).
В одном случае показанием к операции являлось опухолевое образование в брюшной полости (Таблица 21, пациентка 12).
У пациентки Д. через 2 месяца после излечения при подготовке к программе ЭКО отмечен рост опухолевого маркера СА 125 до 47 Ед/мл, при дополнительном обследовании (УЗИ, МРТ) в области правого трубного угла определялось солидное образование максимальным размером 4 см (Рисунки 29, 30). Учитывая данные комплексной диагностики, принято решение выполнить диагностическую лапароскопию. В ходе операции визуализирована опухоль, исходящая из передней брюшной стенки, не связанная с органами малого таза. Опухоль удалена, одномоментно выполнена двухсторонняя резекция яичников и мультифокальная биопсия брюшины. Плановое гистологическое исследование операционного материала показало умеренно-дифференцированную эндометриоидную аденокарциному, которая развилась на фоне очагов эндометриоза. Больной был предложен радикальный характер оперативного лечения, от которого она категорически отказалась. Через 6 месяцев динамического наблюдения выявлен местный рецидив в матке и выполнена операция: экстирпация матки с придатками, тазовая лимфаденэктомия. При плановом гистологическом исследовании в матке высокодифференцированная эндометриоидная аденокарцинома с признаками начальной инвазии в миометрий.
Хирургическое лечение по поводу неэффективности повторного курса гормонотерапии проведено 4 пациенткам (Таблица 21 пациентки 13–16). При АГЭ двум больным выполнена гистерэктомия, в одном случае с сохранением яичников. При предоперационном диагнозе аденокарциномы эндометрия гистерэктомия дополнялась тазовой лимфаденэктомией, в одном случае сохранены яичники. При плановом гистологическом исследовании в двух случаях установлена АГЭ, в двух других – G1 эндометриоидная аденокарцинома без инвазии в миометрий. Таким образом, можно заключить, что относительная «потеря времени» за счет проведения неэффективного курса гормонотерапии по поводу рецидива (в среднем 6 мес) не привела к необратимому прогрессированию опухоли и не оказала значимого влияния на прогноз этих 4 пациенток.
Второй рецидив при консервативном лечении АГЭ и начального РЭ
Среди 57 пациенток, включенных в исследование, первый рецидив заболевания эндометрия был излечен консервативно у 40 больных. Второй рецидив АГЭ или РЭ был установлен у 10/40 женщин, что составило 25%.
На Рисунке 31 представлены данные по безрецидивной выживаемости. Показатель 1-летней безрецидивной выживаемости после консервативного излечения первого рецидива составил 95%, 2-летней – 86%, 3- и 4-летней – 66% (Таблица 23). Медиана безрецидивной выживаемости не достигнута.
Сравнение кривых выживаемости в группах больных с исходным диагнозом АГЭ и начального РЭ не выявило статистически значимых различий (лог-ранговый критерий, p = 0,772) (Рисунок 32).
Время до выявления второго рецидива составляло от 3 до 34 мес (медиана 22 мес). В интервале между первым и вторым рецидивами реализовать репродуктивную функцию удалось только одной пациентке (10%). Еще у одной пациентки спонтанная беременность закончилась антенатальной гибелью плода на сроке гестации 27 недель.
Распростаненность опухолевого процесса при выявлении второго рецидива соответствовала АГЭ у 5 больных, РЭ без инвазии у 4 пациенток, в одном случае диагностирован рак яичников.
Всем пациенткам при выявлении второго рецидива настойчиво рекомендовали хирургическое лечение, однако дали согласие на операцию только две больные: одна пациентка с рецидивов в виде РЭ без инвазии, вторая с распространенным раком яичников.
У пациентки Л. через 32 месяца после излечения рецидива при динамическом наблюдении выявлен рост опухолевого маркера СА-125 до 52 ед/мл, при визуализационных методах обследования определялись обьемные образования в яичниках, асцит. Верифицирована высокодифференцированая эндометриоидная аденокарцинома яичников на фоне пограничной. Несмотря на проведенную радикальную операцию, 6 курсов полихимиотерапии, через 11 месяцев у больной отмечено прогрессирование с множественными метастазами и генерализацией процесса, пациентка умерла. При гистологическом иссследовании операционного материала, в матке у пациентки выявлена лишь гиперплазия с атипии, в сязи с чем, следует думать, что причиной неблагоприятного исхода лечения данной больной был опухолевый процесс в яичниках.
Категорически отказались от хирургического лечения 8 больных со вторым рецидивом. Повторный курс гормонотерапии проводился 4 из них , излечение было достигнуто у трех пациенток. Одной больной в связи с отсутсвием эффекта от гормонотерапии выполнена гистерэктомия с придатками, при плановом гистологическом исследовании дополнительно к заболеванию эндометрия выявлена пограничная эндометриоидная опухоль яичников Ia стадии. У одной из трех излеченных пациенток возник третий рецидив и выполнена гистерэктомия.
Четыре пациентки приняли решение совсем отказаться от лечения второго рецидива. У одной из них с диагнозом АГЭ возникла спонтанная беременность, закончившаяся родами . Одной больной через 12 мес выполнена гистерэктомия . Одна пациентка обследована через год, по данным РДВ в эндометрии без атипии. Одна пациентка выбыла из-под наблюдения.
Таким образом, при втором рецидиве отмечается высокая частота отказа пациенток от радикального хирургического лечения в пользу сохранения фертильности. Проведение повторного курса гормонотерапии даже при втором рецидиве оказалось эффективным у 3 из 4 пациенток, тем не менее реализовать репродуктивную функцию не удалось ни одной из них, что ставит под сомнение целесообразность такого длительного многоэтапного консервативного лечения рецидивов АГЭ и начального РЭ. Среди 57 пациенток, включенных в настоящее исследование, за время выполнения работы зарегистрирован всего один летальный исход – у пациентки со вторым рецидивом. Однако необходимо отметить, что этот летальный исход был обусловлен не прогрессированием заболевания эндометрия, а метахронным злокачественнным процессом в яичниках.