Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Серозные пограничные опухоли яичников (клинико – морфологические особенности, лечение, прогноз) Давыдова Ирина Юрьевна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Давыдова Ирина Юрьевна. Серозные пограничные опухоли яичников (клинико – морфологические особенности, лечение, прогноз): диссертация ... доктора Медицинских наук: 14.01.12 / Давыдова Ирина Юрьевна;[Место защиты: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2018

Содержание к диссертации

Введение

Глава I Обзор литературы 12

Глава II Материалы и методы 45

Глава III Клиническая характеристика больных серозными пограничными опухолями яичников (клиническое течение, лечение, факторы прогноза) 52

3.1 Клиническая семиотика больных 52

3.2 Хирургическое лечение больных СПОЯ 66

3.3 Консервативные и ультраконсервативные операции при СПОЯ 73

3.4 Ультразвуковое исследование в динамическом наблюдении больных СПОЯ с органосохраняющими операциями в анамнезе 87

3.5 Контрлатеральный яичник 88

3.6 Макроскопические особенности СПОЯ 90

3.7 Большой сальник 95

3.8 Экстраовариальное распространение СПОЯ 100

3.9 Остаточная опухоль 108

3.9.1 Химиотерапия СПОЯ 108

3.9.2 Результаты гистологического исследования операционного материала, проведенного в РОНЦ им. Н.Н. Блохина 115

3.9.3 Отдаленные результаты лечения больных СПОЯ 120

3.9.4 Заключение 123

Глава IV Диссеминированные формы серозных пограничных опухолей яичников 128

Глава V Микропапиллярный вариант споя 160

Глава VI Рак на фоне серозной пограничной опухоли яичников 168

6.1 Примеры морфологических ошибок в сторону гипердиагностики 168

6.2 Рак low grade в сочетании с СПОЯ 172

Глава VII Рецидивы серозных пограничных опухолей яичников 190

7.1 Общая характеристика больных с рецидивами СПОЯ 190

7.2 Диагностика рецидивов СПОЯ 205

7.3 Хирургическое лечение рецидивов СПОЯ 211

7.4 Химиотерапия рецидивов СПОЯ 225

7.5 Морфология рецидивов СПОЯ 232

7.6 Клинические особенности рецидивов СПОЯ 248

7.7 Отдаленные результаты лечения больных с рецидивами СПОЯ 271

7.8 Заключение 274

Глава VIII Морфологические особенности серозных пограничных опухолей яичников 277

Обсуждение полученных данных 302

Выводы 322

Практические рекомендации 325

Список сокращений 330

Список литературы 331

Введение к работе

Актуальность исследования и степень его разработанности

Пограничные (или атипически пролиферирующие) опухоли составляют 15 - 20% всех злокачественных эпителиальных новообразований яичников. Пограничные опухоли яичников (ПОЯ) — новообразования с атипичной пролиферацией эпителия без деструктивной стромальной инвазии. ПОЯ имеют общие морфологические признаки с аденокарциномой яичников. Как и для рака яичников, при ПОЯ наблюдается ядерная атипия, митотическая активность, ветвящиеся железистые комплексы, папиллярные разрастания. Основным критерием, отличающим ПОЯ от злокачественных новообразований, является отсутствие стромальной инвазии, за исключением случаев микроинвазии, что и определяет хороший прогноз заболевания (Scully R., et al., 1999; Shim S. et al., 2016). За последние десятилетия заболеваемость ПОЯ возросла в 5 раз (Skirnisdottir I. et al., 2008).

К наиболее распространенным разновидностям ПОЯ относятся серозные (53,3%) и муцинозные (42,5%) варианты. Пограничные эндометриоидные, светлоклеточные и опухоли Бреннера встречаются достаточно редко (Acs G. et al., 2005). По - сравнению со злокачественными эпителиальными новообразованиями яичников, ПОЯ, как правило, выявляются на ранних стадиях заболевания и чаще обнаруживаются у женщин пременопаузального возраста. Пациентки ПОЯ моложе больных раком яичников на 10 -20 лет, средний возраст составляет 45 лет (Gotlieb W. et al., 2005). Среди больных ПОЯ наблюдается частая встречаемость бесплодия (Taylor Н. et al., 1929).

В 2014 году гистологическая классификация ВОЗ эпителиальных опухолей яичников претерпела изменения. Группа серозных пограничных опухолей яичников (СПОЯ) сегодня включает:

серозную атипически пролиферирующую опухоль (серозную пограничную опухоль обычного типа (поверхностную или кистозную)

серозную пограничную опухоль микропапиллярного типа (неинвазивную микропапиллярную low grade серозную карциному).

Злокачественные серозные эпителиальные опухоли яичников также стали подразделяться на 2 группы:

серозную карциному низкой степени злокачественности (low grade);

серозную карциному высокой степени злокачественности (high grade).

Изменилась классификация «имплантов» при пограничных опухолях. В отличие от предыдущего издания, где они подразделялись на «инвазивные и неинвазивные», было принято решение обозначать их просто «имплантами», в связи с тем, что инвазивные импланты стали считаться признаком карциномы низкой степени злокачественности (Kurman R. et al., 2014).

В настоящее время лечение пограничных опухолей яичников стало менее агрессивным и более консервативным. Основным методом лечения ПОЯ является хирургический. Объемы операции должны рассматриваться в зависимости от возраста пациентки. На сегодняшний день установлено, что у трети больных ПОЯ моложе 40 лет возможно выполнение органосохраняющих операций. У больных, не желающих сохранить репродуктивную функцию, и женщин менопаузального периода стандартным объемом операции является экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, множественная биопсия брюшины (Kurman R. et al., 2014). Некоторые исследования придерживаются мнения, что даже при II – III стадиях ПОЯ возможно выполнение органосохраняющих операций. Авторы представляют данные о десятках случаев беременностей и родов у этих больных (Uzan C. et al., 2010). 5 – летняя выживаемость при I стадии составляет 100%, 10 - летняя – 90 – 95%. При II – IV стадиях ПОЯ наблюдается прямопропорциональная зависимость — с повышением стадии заболевания прогноз становится менее благоприятным (Gershenson D. et al., 1998). У больных II – III стадиями пограничных опухолей яичников 5-летняя выживаемость составляет 65 – 87%. Выживаемость зависит от типа имплантов — при неинвазивных имплантах составляет 95,3%, в то время как при инвазивных снижается до 66%, что соответствует выживаемости при высокодифференцированной аденокарциноме яичников. Существует вероятность того, что экстраовариальные инвазивные импланты в действительности могут оказаться метастазами рака яичников, который был ошибочно пропущен. Для дифференциальной диагностики высоко- и низкодифференцированных злокачественных серозных опухолей можно применять иммуногистохимический метод с определением Ki67 и р53 (Morice P. et al., 2006).

Роль химиотерапии при ПОЯ считается сомнительной. Однако до сих пор некоторые клиницисты настаивают на проведении 3 – 4 курсов адъювантной химиотерапии больным ПОЯ. Некоторые авторы считают, что при I стадии ПОЯ химиотерапия нецелесообразна, а при распространенных стадиях может быть

оправдана, особенно при наличии инвазивных имплантов. В более поздние годы в литературе все чаще стали встречаться публикации о неэффективности химиотерапии (Fox H., 1993). Авторы стали убеждаться в том, что в отличие от серозной высокодифференцированной аденокарциномы яичников, серозные пограничные опухоли яичников не чувствительны ни к лучевой ни к химиотерапии (Vasconcelos I. et al., 2015). И, даже, при инвазивных имплантах роль химиотерапии остается спорной (Trope C. et al., 1993).

На сегодняшний день подходы к лечению больных ПОЯ в России в большинстве случаев остаются агрессивными по сравнению с общемировыми стандартами. Многим больным выполняются необоснованные объемы операций, которые ведут к лишению женщин способности к деторождению. Неэффективная химиотерапия усугубляет степень ошибочных подходов в лечении пограничных опухолей.

Другим важным аспектом в проблеме СПОЯ является высокая частота морфологических ошибок чаще в сторону гипердиагностики. Подобные заблуждения приводят к выбору неверной лечебной тактики – завышенным объемам хирургического вмешательства, химиотерапии.

Мировой и более чем 30 – летний опыт лечения больных в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина позволяет пересмотреть основные принципы диагностики и разработать современную тактику лечения как первичных больных СПОЯ, так и пациенток с рецидивами СПОЯ. Отсутствие стандартных рекомендаций по лечению серозных пограничных опухолей в Российской Федерации зачастую приводит к неадекватным хирургическим вмешательствам. А ошибочная тактика лечения — к инвалидизации и лишению молодых пациенток репродуктивной функции, развитию посткастрационного синдрома, снижению продолжительности жизни, тяжелым социальным последствиям.

Как известно, в настоящее время заболеваемость ПОЯ возросла. Учитывая молодой возраст пациенток, проблемы репродукции и гормональной функции выходят на первый план. Тщательный анализ большого проспективного и ретроспективного клинического материала позволяют разработать правильную тактику ведения больных в зависимости от различных прогностических факторов (стадии заболевания, морфологического варианта опухоли), выявить показания к органосохраняющим операциям и детально изучить роль химиотерапии у больных СПОЯ. Для разработки путей сохранения репродуктивной функции нами изучен опыт выполнения

многократных органосохраняющих хирургических вмешательств (повторных резекций яичников) и даны рекомендации. Анализ большого клинического материала по лечению рецидивов СПОЯ, а также уникального материала по лечению диссеминированных форм СПОЯ, рака low grade яичников на фоне СПОЯ позволят сформулировать оптимальные принципы их лечения.

На основании выше изложенного можно заключить, что изучение проблемы пограничных опухолей яичников является своевременной и актуальной.

Цель исследования

Оптимизация лечения больных серозными пограничными опухолями яичников (СПОЯ).

Задачи исследования

  1. Изучить особенности клинического течения, рецидивирования и прогрессирования различных вариантов СПОЯ.

  2. Определить показания к органосохраняющему лечению больных СПОЯ.

  3. Оценить эффективность химиотерапии при распространенных стадиях и рецидивах СПОЯ.

  4. Выявить клинико-морфологические факторы прогноза у больных СПОЯ.

  5. Проанализировать отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных СПОЯ в зависимости от стадии заболевания, объемов хирургических вмешательств и выявленных факторов прогноза.

  6. Разработать и внедрить научно-обоснованные практические рекомендации по диагностике и адекватному лечению больных СПОЯ.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации на большом клиническом материале изучены клинико-морфологические особенности СПОЯ.

Впервые разработаны и научно обоснованы показания к органосохраняющему лечению больных СПОЯ, в том числе и к выполнению ультраконсервативных, повторных циторедуктивных и стадирующих операций.

Рекомендованы оптимальные объемы хирургических вмешательств у больных СПОЯ.

Впервые доказана и научно обоснована нецелесообразность проведения химиотерапии больным СПОЯ.

Впервые на большом клиническом материале проведен одно- и многофакторный анализ прогноза СПОЯ.

Впервые проведен анализ лечения больных с рецидивами СПОЯ и даны практические рекомендации по их лечению.

Впервые доказана целесообразность и эффективность выполнения неоднократных хирургических вмешательств при рецидивах СПОЯ.

Впервые изучен уникальный клинический материал по лечению больных диссеминированными формами СПОЯ, раком low grade на фоне СПОЯ, изучены особенности клинического течения и прогноз.

Впервые в Российской Федерации разработаны, научно обоснованы и внедрены практические рекомендации по диагностике и лечению СПОЯ.

Ретроспективное и проспективное исследование позволило разработать показания к органосохраняющему лечению и отказаться от повторных операций с целью стадирования после так называемых «нерадикальных» операций. Окончательно установлена неэффективность химиотерапии у больных СПОЯ. Благодаря тщательному повторному изучению гистологических препаратов были выявлены наблюдения, в которых определялись фокусы рака low grade на фоне СПОЯ, что объясняло более агрессивное течение. И, напротив, отвергнуты диагнозы рака яичников, установленного как в других лечебных учреждениях, так и в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, что позволило скорректировать тактику лечения, отказаться от повторной операции и химиотерапии. Данный подход явился особенно важным для молодых нерожавших женщин, желающих сохранить фертильность.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в результате проведенного исследования данные позволили выстроить алгоритм диагностики и лечения первичных СПОЯ, гонадных и экстрагонадных рецидивов СПОЯ.

Разработаны и внедрены оптимальные объемы хирургического лечения при распространенных формах СПОЯ.

Впервые научно доказана нецелесообразность химиотерапии при СПОЯ независимо от стадии заболевания.

Разработаны практические рекомендации по тактике лечения микропапиллярного варианта СПОЯ и рака low grade яичников.

Продемонстрирована возможность и безопасность деторождения после лечения как первичных СПОЯ, так и рецидивов СПОЯ, также продемонстрирована возможность и безопасность реализации детородной функции в межрецидивный период у больных СПОЯ.

Выделены наиболее значимые факторы прогноза безрецидивной и общей выживаемости у больных СПОЯ.

Продемонстрировано разнообразие вариантов СПОЯ, дана подробная

характеристика их с позиций морфологии.

Сформулированы наиболее значимые клинико – морфологические ошибки, определяющие негативный прогноз заболевания и разработаны пути их профилактики.

Методы и методология исследования

В настоящей работе проведен ретроспективный и проспективный анализ 405 больных серозными пограничными опухолями яичников (СПОЯ) за период с 1970-2013 год, проходивших обследование и лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. Настоящее исследование включало 2 этапа:

1 — ретроспективный анализ 245 историй болезней больных СПОЯ,
подвергшихся лечению в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина за период с 1970 по 2013
год. В историях болезней изучено: статус на момент обращения, течение болезни,
частота рецидивов и выживаемость;

2 — проспективное исследование, в которое было включено 105 пациенток,
проходивших лечение в стационаре НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина и 55 пациенток,
оперированных в других лечебных учреждениях в органосохраняющих объемах.

Целью ретроспективного исследования стало определение целесообразности
радикальных хирургических вмешательств (пангистерэктомий), повторных

«стадирующих» операций (удаление большого сальника, резекция контрлатерального яичника), которые ранее являлись обязательным этапом в лечении больных, оперированных «нерадикально», а также органосохраняющих хирургических вмешательств. Также проанализирована эффективность химиотерапии, широко применяемой 20 – 30 лет назад в лечении больных серозными пограничными опухолями яичников.

Целью проспективного исследования стало определение возможности

выполнения ультраконсервативных и консервативных операций больным серозными пограничными опухолями, показать неэффективность повторных стадирующих операций, а также установить показания для повторных хирургических вмешательств.

Все 160 пациенток проспективной группы подверглись динамическому наблюдению, сроки которого составили от 5 до 10 лет. Данным больным проводилось УЗИ брюшной полости, как на дооперационном этапе, так и при динамическом контроле после органосохраняющих хирургических вмешательств. Морфологический материал больных, оперированных в других лечебных учреждениях, повторно пересматривался в лаборатории патологической анатомии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

Проспективный анализ историй болезней, амбулаторных больных,

оперированных в других лечебных учреждениях «нерадикально», то есть без удаления большого сальника и резекции контрлатерального яичника, проводился с применением выжидательной тактики, динамическим наблюдением (УЗИ), уровня СА-125 до появления признаков рецидива заболевания. Больные, у которых обнаруживался рецидив в резецированном или контрлатеральном яичнике были оперированы в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. В проспективной группе детально изучены современные возможности ультразвуковой диагностики с помощью современного УЗИ оборудования. В группе больных проспективного исследования сделаны предварительные выводы о течении болезни, с помощью которых были скоррегированы объемы хирургического вмешательства. Из алгоритма лечения исключено применение химиотерапии как неэффективного метода.

Пациенткам проспективной группы репродуктивного возраста выполнялись ультраконсервативные операции как первично, так и больным с подозрением на рецидив в яичнике с дальнейшей оценкой их эффективности.

В лаборатории патологической анатомии опухолей человека НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина пересмотрены гистологические микропрепараты 257 больных в соответствии с 4-м изданием Международной гистологической классификации опухолей яичников (ВОЗ, IARС, Lyon, 2014).

Проведено генетическое консультирование 36 больных серозными пограничными опухолями яичников проспективной группы с исследованием герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2.

Для оценки влияния порядковых и номинальных переменных на выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) выполнено построение кривых дожития по методу Каплана-Майера, а также оценка статистической значимости выявленных различий с помощью Логрангового критерия. Для проведения вышеуказанных анализов применялись программы Microsoft Excel 2007 и IBM SPSS Statistics v.20. Различия между группами расценивались как статистически значимые при значении р<0,05.

Личный вклад

Подбор историй болезней, амбулаторных карт, гистологических

стеклопрепаратов, подбор проспективной группы больных, динамическое наблюдение за ними, участие в хирургическом лечении, анализ данных, оценка результатов, оформление диссертационной работы выполнены автором.

Соответствие паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология, конкретно – пунктам 1, 2, 3 и 6.

Положения, выносимые на защиту

1. Серозные пограничные опухоли яичников – гетерогенная группа, включающая
типичный и микропапиллярный вариант. В структуре серозной пограничной опухоли
может наблюдаться инвазивный рак low grade, который будет определять дальнейшее
течение заболевания.

2. Серозные пограничные опухоли яичников встречаются преимущественно у
женщин репродуктивного и пременопаузального периода.

3. Серозные пограничные опухоли яичников могут рецидивировать в
резецированном или контрлатеральном яичнике. Также для них характерны рецидивы за
пределами яичников и матки – экстрагонадные рецидивы, которые могут быть ранними
и поздними, развиваться через 15 – 20 лет после первой операции.

4. Экстрагонадные рецидивы различаются по своей локализации и количеству и
имеют различную природу.

  1. Хирургический подход – единственный метод, эффективный при лечении как первичных серозных пограничных опухолей, так и рецидивов заболевания. Неоднократные рецидивы также должны подвергаться хирургическому лечению. Независимо от количества хирургических вмешательств оптимальные циторедуктивные операции позволяют добиться полного излечения больных с рецидивами СПОЯ.

  2. Обнаружение в рецидивных опухолевых узлах наряду со СПОЯ элементов рака low grade негативно влияет на прогноз заболевания.

  1. Серозные пограничные опухоли яичников распространяются за пределы яичника по брюшине и в большой сальник имплантационным путем. Диссеминированные серозные пограничные опухоли развиваются из множественных зачатков СПОЯ по брюшине.

  2. Степень диссеминации серозной пограничной опухоли яичников имеет решающее значение для прогноза заболевания.

9. Консервативные и ультраконсервативные операции предпочтительны у
больных серозными пограничными опухолями, у которых возможно сохранить
здоровую часть яичника. Органосохраняющие объемы хирургических вмешательств не
ухудшают общую выживаемость.

10. Повторные операции, в том числе в консервативных объемах, после
органосохраняющих вмешательств, не влияют на общую выживаемость. Выжидательная
тактика позволяет сохранить репродуктивную и эндокринную функцию больным
СПОЯ.

11. Выполнение повторных операций с целью удаления большого сальника –
«стадирующих» операций, без ультразвуковых признаков наличия опухоли в яичнике
или брюшной полости, являются нецелесообразными.

12. Ультразвуковая диагностика имеет решающее значение в динамическом
наблюдении больных с консервативными и ультраконсервативными операциями.
Отсутствие УЗИ признаков опухоли в резецированном или контрлатеральном яичнике с
большей долей вероятности указывает на отсутствие в нем патологии.

13. Химиотерапия является неэффективным методом в лечении серозных
пограничных опухолей яичников.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в клиническую практику ФГБУ «НМИЦ
онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, других лечебных учреждений.
Подготовлены главы в практических рекомендациях по лечению злокачественных
опухолей Минздрава России и практические рекомендации по лечению

злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 24 работы, из них 10 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Степень достоверности и апробация результатов

Проспективный и ретроспективный дизайн исследования, большое число включенных пациенток и применение современных статистических методов обработки материала позволяют характеризовать результаты исследований как достоверные.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции отделения гинекологического, отделения научно – консультативного, отделения амбулаторной химиотерапии (дневной стационар), отделения хирургического №2 (диагностики опухолей), отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии, отделения радиохирургии НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, кафедры онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа построена по традиционной схеме, изложена на 347 листах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, в том числе 6 глав с собственными результатами исследования и выводов. Указатель литературы включает 154 источника: 24отечественных и 130 зарубежных. Текст иллюстрирован 100 рисунками и 91 таблицей.

Клиническая семиотика больных

В нашем исследовании мы наблюдали 405 больных серозными пограничными опухолями яичников (СПОЯ), которым проведено обследование и лечение с 1970 по 2013 год в РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

Возраст больных варьировал в широком диапазоне, минимальный составлял 15 лет, максимальный 78 лет, медиана возраста составила 38 лет (таблица 4).

Как видно из таблицы 4, 56,7% больных были репродуктивного периода, возраст их не превышал 40 лет, а 76,5% всех пациенток СПОЯ находились в возрастном интервале от 15 до 50 лет.

Анализ массы тела больных СПОЯ продемонстрировал медиану, которая составила 68 кг, минимальная масса тела соответствовала 45 кг, а максимальная — 158 кг.

Характер жалоб, которые наблюдались у первичных больных СПОЯ, представлены в таблице 5.

Как видно из таблицы 5, более трети больных (37,2%) жалоб не предъявляли, поскольку заболевание протекало бессимптомно. Следующими по частоте были жалобы на боли внизу живота (32,2%). Увеличение живота в объеме встречалось у 15% пациенток и почти 8% пациенток были экстренно госпитализированы и подверглись хирургическому лечению в связи с острой болью в животе. Более редкими симптомами были нарушение менструальной функции, кровянистые выделения из половых путей, дизурия. В редких случаях (0,7%) пациентки обнаруживали опухоль в малом тазу самостоятельной пальпацией (0,7%).

Кроме того, нами проведено изучение причин, по которым была обнаружена серозная пограничная опухоль. В нашем исследовании о причинах, по которым пациентки попали в стационар с диагнозом опухоль яичника, было известно у 295 (72,8%) больных (таблица 6).

Как видно из таблицы 6, самыми частыми причинами, по которым больные направлялись в стационар с диагнозом опухоль яичников, были жалобы (42,7%) и случайно обнаруженные опухоли на профосмотре и при обследовании в связи с интеркуррентными заболеваниями (40,3%) или другими опухолями (3%). Такой симптом как бесплодие, которое сопровождало 6,4% пациентов СПОЯ, вынуждал обращаться больных к специалистам и обнаруживать опухоль яичников.

Дисплазия шейки матки, рак шейки матки 1,8 Как видно из таблицы 7, наиболее частыми гинекологическими заболеваниями в анамнезе были эрозия шейки матки, миома матки, полипы и гиперпластические процессы эндометрия и эндоцервикса.

Средний вес больных СПОЯ соответствовал 68+3 кг, минимальный — 45 кг и максимальный — 158 кг.

Из 184 больных, кому на дооперационном этапе определялся уровень СА — 125, у 148 пациентов (80,4%) СА-125 не превышал 380 Е/мл. У 15 (8,2%) пациенток СА-125 был в пределах от 400 до 700 Е/мл.

В 21 (11,4%) наблюдении наблюдалось повышение маркера от 703 до 6554 Е/мл (таблица 8).

Примечательно, что у 2 больных, у которых наблюдалась IВ стадия заболевания, уровень СА-125 был равен 2266 и 6554 Е/мл соответственно, при этом ни у одной из пациенток асцита не определялось и, соответственно, диссеминации и имплантов по брюшине и в большом сальнике не было. Гистологически опухоль была представлена исключительно серозной пограничной и больные после лечения наблюдаются более 10 лет без признаков прогрессирования заболевания.

У двух пациенток с маркерами 796 и 4758 Е/мл диагностирована IIВ стадия, асцит не превышал 300 мл.

У двух больных с высокими маркерами 1106 и 2011 Е/мл установлена IIC стадия заболевания с опухолевой диссеминацией в малом тазу и асцитом 200 мл. У остальных больных (15-71,4%) с IIIА-IIIС стадиями уровень маркера варьировал от 702 до 814 Е/мл (3 больные) до 1050-4723 Е/мл (IIIB-IIIC стадии).

У 9 (60%) больных с маркерами более 1000 Е/мл и III стадией заболевания имел место асцит в количестве от 200 мл до 10 л.

В нашей работе медиана СА-125 до первой операции была равна 98,5 Е/мл. Наблюдалась корреляция показателей СА-125 со стадией заболевания, поскольку при IIIC стадии мы наблюдали очень высокие уровни маркера от 1500 до 6554 Е/мл. Минимальный уровень составил 1 Е/мл, а средний уровень — 420 Е/мл.

Таким образом, можно утверждать, что высокий уровень СА-125 (от 700 до 6500 Е/мл) характерен для распространенных IIВ-IIIС стадий заболевания.

Однако, в редких случаях очень высоких показателей маркера (13,3%), стадия может оказаться ранней — IВ, а СА-125 может быть в пределах от 2266 до 6554 Е/мл.

Репродуктивная функция больных СПОЯ была следующей: нормальные беременности и роды наблюдались у 61,5% больных, у 25,4% беременностей не было, у 57 (14,1%) пациенток установлено первичное бесплодие (вторичное — у 1%). У 37,3% в анамнезе были артифициальные аборты, у 0,5% выкидыши, у 19 (4,7%) пациенток СПОЯ в анамнезе отмечена внематочная беременность, из них у 5 (1,2%) отмечалось несколько внематочных беременностей. В 4,2% наблюдений больные СПОЯ — virgo. У 15 (3,7%) пациенток заболевание выявлено на фоне беременности и после родоразрешения больные подверглись хирургическому лечению в различных объемах (рисунок 8).

У 20,7% больных СПОЯ ближайшие родственники страдали онкологическими заболеваниями, в то время как у 40,2% больных СПОЯ семейный онкологический анамнез не был отягощен. Наиболее частыми онкологическими заболеваниями среди ближайших родственников были рак легкого, желудка, молочной железы, колоректальный рак, гинекологический рак. Реже — рак почки, пищевода, гортани, щитовидной железы, печени, гортани. В анамнезе присутствовали данные о заболеваемости родственников у 85 больных. В таблице 9 мы приводим наиболее частые онкологические заболевания у родственников больных СПОЯ.

Как видно из таблицы 9, наиболее часто в структуре заболеваемости родственников больных СПОЯ были рак желудка, рак молочной железы и рак легкого. Нами проведено генетическое консультирование 36 больных СПОЯ с исследованием герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2. Для определения полиморфизмов в гене CHEK2 применялся набор реагентов методом ПЦР в режиме реального времени (3 полиморфизма).

В результате проведенного анализа ни в одном из наблюдений мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 не наблюдалось. А что касается мутаций в гене CHEK2, то при изучении данного гена мы получили интересные результаты. Из 36 исследуемых пациенток у 6 больных обнаружены мутации в гене CHEK2, что соответствует 16,7% и является достаточно высоким показателем, поскольку в общей популяции частота мутаций в гене CHEK 2 составляет 0-0,3%, при раке легкого — 10% и при раке яичников — 5% (рисунок 9).

При изучении особенностей течения заболевания и прогноза у больных с мутацией в гене CHEK2 мы не обнаружили влияния данной мутации на эти факторы за исключением того, что у всех пациенток наблюдался двусторонний процесс и импланты по брюшине малого таза.

В нашей работе изучены истории болезни пациентов СПОЯ, наблюдающихся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и проходивших лечение с 1970 по 2013 годы (рисунок 10). 2011-2013

Количество больных, проходивших лечение с 1970 по 1990 годы, составило 63 (15,6%), с 1991-2000 год — 95 (23,5%), с 2001-2010 год — 140 (34,6%), с 2010-2013 год — 107 (26,4%) больных.

У 191 (47,1%) больной первая операция выполнялась в другом лечебном учреждении, в связи с чем, в некоторых случаях отсутствовали протоколы операций, что усложняло оценку степени распространенности процесса. Также, в ряде наблюдений невозможно было оценить морфологические особенности опухоли из-за отсутствия гистологических препаратов.

Диссеминированные формы серозных пограничных опухолей яичников

Несмотря на то, что в подавляющем большинстве случаев серозная пограничная опухоль встречается на ранних стадиях, протекающих благоприятно, в нашей работе мы встречали наблюдения с диссеминацией опухоли, которая иногда напоминала тотальный канцероматоз, характерный для рака яичников. Больных с распространением за пределы малого таза серозной пограничной опухоли яичников в нашем исследовании было 102 (25,1%). У половины 55 (53,9%) пациенток установлена IIIА стадия заболевания, в большом сальнике обнаружены микрометастазы СПОЯ.

Диссеминация (не выраженная с единичными опухолевыми узлами, а также массивная, тотальная) по париетальной и висцеральной брюшине верхних и нижних отделов брюшной полости (IIIВ и IIIС стадии) наблюдалась у 38 (9,4%) больных.

Выраженная тотальная диссеминация СПОЯ в брюшной полости наблюдалась у 21 (5,2%) больной.

Следует отметить, что диссеминация в отличие от имплантов макроскопически отличалась плотностью и размерами опухолевых узелков, где импланты были очень мелкими мицеллиоподобными образованиями, не возвышались над поверхностью брюшины и пальпаторно не отличались от здоровых тканей. В то время как диссеминаты были плотными, возвышающимися над поверхностью брюшины узелками — от милиарных до крупных узлов.

Наблюдая за нестандартным поведением СПОЯ, возникает логичный вопрос, действительно ли диссеминированные опухоли представляют собой пограничную опухоль, или это все-таки высокодифференцированный рак? Всегда ли диссеминированные формы СПОЯ связаны с первичной опухолью яичника? Какой метод лечения способен излечить данную группу больных? Погибают ли больные от диссеминированных серозных пограничных опухолей яичников?

Также интересен вопрос, одинаково ли протекает болезнь в зависимости от степени распространенности процесса? Ведь есть много случаев, где мелкая опухолевая диссеминация локализуется по брюшине малого таза, печени и диафрагмы, а брюшина передней брюшной стенки, латеральных каналов, висцеральная брюшина тонкой и толстой кишки не изменена. И важен ли объем операции, а также степень ее радикальности в дальнейшей выживаемости? Все эти вопросы мы постараемся проанализировать и найти на них ответ.

Жалобы, характерные для данной группы больных СПОЯ включают нарастающую слабость, боль, тяжесть и увеличение живота в объеме. В редких случаях возможны симптомы острого живота, которые приводят к экстренным хирургическим вмешательствам (2 пациентки).

Минимальный возраст больных с диссеминированной СПОЯ соответствовал 22 годам, максимальный — 77, средний возраст составил 44,7 года.

У 6 (15,8%) пациентов установлено бесплодие, роды в анамнезе были у у 21 (55,3%) больной. Менопауза у 16 (42,1%) пациенток, из них хирургическая — у 2 (5,3%), аборты в анамнезе — у 11 больных (28,9%) (таблица 45).

Первоначальный уровень СА-125 у больных с диссеминацией СПОЯ определен у 23 больных.

Среднее значение маркера у больных с распространенной СПОЯ выражено отличалось от среднего уровня СА-125 общей группы больных СПОЯ превышая его в 10 раз. Средний уровень СА-25 у больных с диссеминацией СПОЯ составил 1086 Е/мл. В то время как в общей группе больных СПОЯ средний уровень СА-125 составил 98,5 Е/мл. В группе больных с диссеминацией СПОЯ у 12 (52%) больных уровень СА-125 превышал 500 Е/мл, минимальный уровень соответствовал 9 Е/мл, у 2 больных значения превышали 4000 Е/мл: 4723 Е/мл и 5261 Е/мл. К сожалению, не всем больным изначально определяли уровень СА-125, или данные были утеряны.

Среди пациенток, у которых изначально определялся СА-125, у единственной больной была IА стадия заболевания, СА-125 соответствовал 145 Е/мл. В данном случае диссеминация возникла позже, спустя годы. У остальных 22 пациенток (95,7%) определялась IIIВ и IIIС стадии СПОЯ. На момент первой операции у 29 (7,2%) больных определялась опухолевая диссеминация по париетальной и висцеральной брюшине эпи- мезо- и гипогастральной области, как незначительная — единичное и умеренное количество опухолевых узлов (потенциально удаляемые), так и тотальная, сливная, массивная, которая составила 5,2% (21 больная) от всего количества больных СПОЯ. Как правило, если отмечалась диссеминация в эпи — и мезогастральной области, то у подавляющего большинства — 33 больных (89%) она обязательно определялась и в малом тазу.

17 больным выполнялись повторные операции в связи с прогрессированием СПОЯ. Установлено, что повышение СА-125 по-сравнению с изначальным уровнем, свидетельствовало о прогрессировании СПОЯ или аденокарциномы low grade. Причем цифры при прогрессировании не обязательно были очень высокими, чаще значения соответствовали 50-600 Е/мл. В частности у больной с IIIВ стадией СПОЯ и имплантами в большом сальнике и по брюшине изначально СА-125 соответствовал 30 Е/мл, а уже при прогрессировании и диссеминации через 12 лет СА-125 увеличился до 435 Е/мл, и морфологически в узлах выявлена аденокарцинома low grade.

При прогрессировании рака low grade средний уровень СА-125 был невысоким — 339 Е/мл, минимальный соответствовал 50 Е/мл, максимальный 689 Е/мл. У одной больной с первоначально высоким уровнем СА-125 был 2038 Е/мл, имплантами по брюшине и большом сальнике при прогрессировании через 7 лет маркер увеличился до 1417 Е/мл, операция была неоптимальной, в виду сливной диссеминации, и больная умерла через 2 года от прогрессирования основного заболевания. Несмотря на клиническое течение, схожее с раком яичников, при морфологическом исследовании опухоль представляла собой серозную пограничную цистаденому.

У 2 пациенток изначально с диссеминацией впоследствии развился локальный рецидив. Уровень СА-125 при локальных рецидивах не превышал границы нормы. Удаление рецидивной опухоли позволило излечить больных, которые живут более 15 лет.

Морфологически внегонадные опухолевые диссеминаты и узлы в брюшной полости были представлены имплантами. В большинстве случаев характер имплантов не уточнялся — 19 (50%) больных. Только у 6 больных уточнен характер имплантов, у 4 — неинвазивные, у 1 — инвзивные и у 1 больной наблюдались инвазивные и неинвазивные импланты.

Из 38 больных с диссеминированной СПОЯ 35 (92,1%) пациенткам выполнено удаление большого сальника, 33 больным при первой операции, 2 больным при последующих. У большинства больных — 28 (80%) с распространенными формами СПОЯ были выявлены импланты в большом сальнике. Всего лишь у 5 (13,5%) пациенток с диссеминированной СПОЯ имплантов в большом сальнике не выялено (у 2 больных данных нет) (таблица 46).

Из рисунка 44 мы видим, насколько возрастает количество больных с имплантами в большом сальнике у больных с диссеминацией СПОЯ по сравнению с общей группой больных. Если в общей группе импланты в большом сальнике наблюдались у 27%, то уже в группе пациенток с диссеминацией импланты в большом сальнике наблюдались у 94,3% больных СПОЯ.

Таким образом, у больных СПОЯ с диссеминацией процесса частота выявления имплантов в большом сальнике увеличивается в 3,5 раза.

В группе пациенток с III стадией заболевания — IIIA стадии не наблюдалось, III В стадия установлена у 21 больной (55,3%), IIIC стадия у 13 больных (34,2%), у 2 больных изначально данных о стадии нет, поскольку были оперированы первоначально в других учреждениях. Выраженная диссеминация первоначально отмечалась у 21 больной (55,3%).

Более чем у половины пациенток — 57,9% (22 больные) в брюшной полости определялся асцит. В общей группе больных СПОЯ асцит наблюдался у 14,3% пациентов (рисунок 45).

Общая характеристика больных с рецидивами СПОЯ

Рецидивами мы обозначили возврат заболевания не в пределах яичника, а за его пределами в различных отделах брюшной полости и охарактеризовали как внегонадные.

Внегонадные рецидивы серозных пограничных опухолей яичников развились у 37 (9,1%) больных. В данной главе будут пересекаться некоторые наблюдения, которые мы рассмотрели в разделах диссеминация СПОЯ и рак на фоне СПОЯ. При анализе полученных данных мы пришли к заключению, что причиной развития локальных рецидивов, мультифокальных опухолей и диссеминации могут быть несколько факторов.

Локальные рецидивы (n=23) развивались локально в месте удаленного яичника, были забрюшинными, росли из межсвязочного пространства, между листками брюшины.

Мультифокальные рецидивы (n=7) развивались из очагов множественных имплантов СПОЯ, которые развивались в серозную пограничную опухоль. Источником солитарных рецидивных опухолей, возникающих по брюшине или жировой клетчатке, также являлись очаги имплантов, в редких случаях это могли быть троакарные рецидивы (n=3).

Второй причиной мультифокальных рецидивов и диссеминации являлись мультицентрические зачатки эндосальпингоза, которые трансформировались в серозную опухоль пограничного типа.

Характеристика рецидивов представлена на рисунке 47.

Отдельно необходимо выделить случаи выявления в рецидивной опухоли и диссеминатах рака, возможно не распознанного в первичной опухоли, которая трактовалась как серозная пограничная цистаденома. Возможно также предположить, что в диссеминатах происходила дедифференцировка опухоли с появлением структур рака low grade.

Возраст больных, у которых впоследствии развился внегонадный рецидив СПОЯ, в большинстве случаев был репродуктивным. Так, минимальный возраст на момент первой операции составил 18 лет, максимальный — 49 лет (таблица 50).

Как видно из таблицы 50, абсолютное большинство больных относилось к репродуктивной возрастной группе.

После тщательного изучения параметров, включенных в статистическое исследование, представляем результаты анализа 37 больных серозными пограничными опухолями яичников, у которых возник рецидив заболевания.

Различия между группами, выявленные построением методом Каплана-Майера, оказались статистически незначимыми ввиду небольшого числа наблюдений. Однако, несмотря на статистическую недостоверность, прослеживалась тенденция, которая при большом числе наблюдений могла бы оказаться достоверной.

Статистически проанализирована зависимость возраста у больных СПОЯ на продолжительность жизни у больных с рецидивом СПОЯ (рисунок 48).

Как видно из таблицы 51, у 54% больных СПОЯ рецидивы были диагностированы в первые 5 лет от начала лечения.

В 5 наблюдениях имели место поздние рецидивы, когда рецидивные опухоли выявлялись спустя 16-25 лет от первой операции.

Рецидивы СПОЯ у большинства больных — 31 (83,8%) происходили однократно, однако у 5 больных возникали дважды и у одной больной даже трижды. Первый межрецидивный период наблюдался в интервале от 1 года до 4 лет, второй — от 1 года до 18 лет, в среднем повторные рецидивы возникали через 3-6 лет после предыдущей операции. Третий рецидив (в единственном наблюдении) произошел спустя один год после второй операции.

Асимптотическая значимость (р), равная, 0,887 означает отсутствие влияния времени от первой операции до выявления рецидива на 5-летнюю продолжительность жизни.

Поскольку больные СПОЯ, у которых обнаруживался рецидив заболевания, были оперированы не всегда сразу после установления диагноза, а через промежуток времени (некоторым проводилась химиотерапия до операции), мы построили ROC-кривую, оценивающую влияние времени между первой операцией по поводу первичной опухоли и второй, по поводу рецидива заболевания. Результаты оказались такими же, как и выше.

Фактор времени между операциями на 5-летнюю ВБП влияния не оказывал (рисунок 50).

Асимптотическая значимость (р), равная, 0,634, означает отсутствие влияния интервала времени между операцией при первичной опухоли и операцией при рецидиве на 5-летнюю ВБП.

Также мы оценили влияние времени от первой до второй операции, на продолжительность жизни (от операции по поводу первичной опухоли до операции по поводу рецидива) (рисунок 51).

Асимптотическая значимость (р), равная, 0,688, означает отсутствие влияния интервала времени между операцией по поводу первичной опухоли и операцией при рецидиве заболевания на 5-летнюю ОВ.

Таким образом, интервал времени между операциями по поводу первичной и рецидивной опухоли не оказывал влияния как на время без прогрессирования, так и на продолжительность жизни больных СПОЯ.

Первоначальные объемы хирургических вмешательств в большинстве наблюдений были радикальными у 30 (81%) больных включали экстирпацию или надвлагалищную ампутацию матки с придатками. Остальным 7 (19%) пациенткам первоначально были выполнены консервативные хирургические вмешательства — односторонняя аднексэктомия (n=4), двустороння аднексэктомия (n=1) и лапароскопическая резекция яичника (n=2). Лапароскопический доступ был также избран для 5 пациенток, которым после выполненной овариэктомии и аднексэктомии в результате срочного гистологического исследования установлен диагноз СПОЯ, далее всем выполнена лапаротомия с экстирпацией или надвлагалищной ампутацией матки с придатками.

Как видно из вышесказанного, радикальные объемы хирургических вмешательств не предотвращали развития рецидива заболевания, а, напротив, в группе с рецидивами СПОЯ подавляющему большинству больных была выполнена пангистерэктомия, в отличие от больных без рецидивов (таблица 52).

Таким образом, 81% больных на I этапе подверглись радикальному хирургическому вмешательству

В нашем исследовании первичное лечение по поводу СПОЯ больным с рецидивами проводилось за период с 1973 по 2013 годы (рисунок 52).

Ввиду того, что операции у большинства 80,6% (29) больных первоначально выполнялись в других лечебных учреждениях, данные о стадии заболевания у некоторых больных отсутствовали. Операции практически у всех больных выполнялись по поводу кисты яичника, одна пациентка оперирована экстренно в связи с симптомами острого живота и подозрения на острый аппендицит. Две больные до первой операции проходили обследование по поводу первичного бесплодия и опухоль была обнаружена случайно.

По стадиям больные распределялись следующим образом: IA стадия наблюдалась у 12 (32,4%) больных, IB — у 5 (13,5%) больных, II — у 2 (5,4%) больных, III — у 12 (32,4%) больных, стадия неизвестна — у 6 (16,2%) больных (рисунок 53).

Морфологические особенности серозных пограничных опухолей яичников

Нозологическую спецификацию серозных пограничных опухолей яичников мы проводили с использованием критериев классификации ВОЗ 2014 года. По определению авторов классификации серозные пограничные опухоли или атипически пролиферирующие серозные опухоли являются «неинвазивными новообразованиями, в которых определяется пролиферация эпителия и цитологическая атипия более выраженная, чем в доброкачественных серозных опухолях, но менее значительная, чем в серозных раках низкой степени злокачественности».

Приведенная формулировка не отличается особой точностью, однако дальше в тексте классификации она уточняется с помощью более конкретных параметров, среди которых наиболее важным является цифровое выражение степени пролиферации эпителия. По критериям ВОЗ 10% очагов с атипичным эпителием является водоразделом между доброкачественным и пограничным вариантом этих опухолей. Что касается верхней границы между пограничной опухолью и раком низкой степени злокачественности, то она является качественной и о ней речь пойдет ниже.

Пограничные серозные опухоли яичников довольно часто двусторонние опухоли. Из всех морфологически изученных нами случаев (257 больных) билатеральное поражение было выявлено у 105 больных, что составило 40,9% от всех случаев. Эта цифра в определенной мере относительная, потому, что в части случаев изначально больным производилась односторонняя аднексэктомия, а при повторном поступлении оставленный яичник был окутан рецидивной опухолью, что затрудняло точную визуализацию характера поражения. Кроме того, даже при непораженном противоположном яичнике при микроскопическом исследовании определялись фоновые процессы — серозные цистаденомы, очень часто с очагами пролиферации эпителия в менее чем в 10% эпителиальной выстилки, что можно было расценить как зачаток пограничной опухоли на ранней фазе морфогенеза. И, наконец, серозная пограничная опухоль явно определялась в ранее интактном яичнике при повторных операциях. С учетом всех указанных деталей тенденция к двусторонности поражения на нашем материале четко вырисовывалась.

Макроскопически опухоли имели солидно-кистозный вид и достигали размеров 40 см в наибольшем измерении. Наружная поверхность в части случаев была совершенно гладкой, а в части же — была покрыта невысокими сосочками рыхлой консистенции. При микроскопическом исследовании было видно, что сосочки, покрывающие наружную поверхность кистозных полостей, не являются результатом прорастания стенки кисты изнутри, а возникают изначально из клеток покрова наружной поверхности кистозного образования. Компонент, который выглядит солидным при макроскопическом описании новообразования, обычно представлен не клеточным массивом солидного типа. Это агломерация кист с толстой стенкой, представленной как овариальной стромой, так и прилежащей к ней гиалиново-фиброзной субэпителиальной прослойкой.

Кистозный компонент имел вид или одной крупной кистозной полости, выполненной сосочково-полиповидными массами, или был представлен большим числом кистозных камер разной формы и величины.

Содержимое кист было прозрачным, светло-желтым, редко мутным, хлопьевидным, особенно при перекрутах ножки кисты или нарушениях кровообращения.

Микроскопическое строение серозных пограничных опухолей в целом характеризовалось однотипностью в отличие от других, например, муцинозных вариантов пограничных новообразований. Исходная бластемная ткань всегда имела однослойную структуру. В тех случаях, когда в срез попадали участки прилежащей ткани яичника, были четко видны переходы от выстилки кистозно-сосочковой опухоли к активированному покрову яичника. Очень часто переход осуществлялся через структуры грубососочкового папилломатоза. Последние макроскопически могут создавать ложное впечатление массивности опухоли. Подобная особенность еще раз подчеркивает важность количественного учета удельного веса пограничных структур в серозных опухолях с разными стадиями морфогенеза пограничных структур. На нашем материале мы в 47% случаев имели многокомпонентные серозные новообразования со структурами пограничного типа количественно близко 10% всей эпителиальной выстилки.

Диапазон микроскопической структуры самой выстилки в целом (рисунок 89 а) варьирует в узких пределах, процесс формирования пограничной опухоли начинается с клеток мезотелиоидного типа (рисунок 89 б). Изначально это один слой округлых клеток с узким ободком цитоплазмы. Иногда, несмотря на небольшой размер цитоплазмы, в ней можно обнаружить признаки накопления внутрицитоплазматической слизи. Постепенно клетки становятся крупнее, приобретают кубическую, а потом призматическую форму и дифференцируются в реснитчатые, секреторные и вставочные клетки — т.е. формируется эпителий трубного типа с характерным ритмическим чередованием эпителия — «триады» трубной выстилки (рисунок 89 в, г). При дальнейших морфогенетических ступенях мезотелиоидный пласт остается чаще всего на верхушках сосочков, служа материалом для формирования новых сосочков и последующей дифференцировкой в эпителиальные клетки трубного типа (рисунок 90 а ).

Как в маточной трубе, на некотором расстоянии друг от друга, в выстилке пограничных опухолей, базально лежат округлые клетки со светлой цитоплазмой и крупным гиперхромным ядром (рисунок 89 г) — своего рода камбиальные элементы, которые возможно принимают участие в пролиферации эпителия как своего рода стволовые клетки.

Одна из кардинальных характеристик пограничных опухолей — это размеры ядер опухолевых клеток. В большинстве клеток ядра значительно увеличены в размерах, пузырьковидные, содержат эозинофильные ядрышки, также значительно превосходящие по размеру и интенсивности окраски ядрышки клеток в доброкачественных аналогах (рисунок 90 б).

Очень часто ядра в опухолевых клетках сдвинуты к апикальной части, таким образом, что создается впечатление экструзии ядра из цитоплазмы — «выскальзывающие» ядра. Подобные клетки имеют сходство с рабдоидными клетками.

Следующий этап формирования собственно пограничных структур — это пролиферация эпителия сосочков с формированием многослойных структур с параллельным уменьшением удельного веса стромального остова сосочков (рисунок 90 в). Правда, иногда формируются ложно многослойные структуры в результате тангенциальных срезов сосочков.

В дальнейшем сосочки могут слипаться и образуются солидно-криброзные структуры, хотя подобные солидные структуры с последующим формированием желез могут происходить и на верхушке изолированных сосочков.

Цитоплазма опухолевых клеток чаще эозинофильная, хотя встречаются клетки и с амфофильной цитоплазмой. Нередкая находка — секретирующие опухолевые клетки, в которых секреторные капли покрывают апикальный конец цитоплазмы (рисунок 90 г).

Признаки внутрицитоплазматического накопления слизи в типичных серозных пограничных опухолях мы никогда не обнаруживали, за исключением особого варианта смешанной пограничной опухоли, в которой формируются клеточные структуры с направленностью дифференцировки в сторону эндоцервикального эпителия. Об этих опухолях речь пойдет отдельно ниже. Возможно, отражением дальнейшей дифференцировки зачатков эпителия эндоцервикального типа являлись единичные случаи выявления в серозных опухолях бокаловидных клеток, явно энтероидного вида. Однако дальнейшего участия указанных клеточных структур, в каких бы то ни было морфогенетических процессах, нам не удалось проследить.

Часто в серозных пограничных опухолях выявлялся компонент из клеток со светлой, оптически пустой цитоплазмой (рисунок 91 а). Детальный анализ разных переходных структур показал, что оптический пустой характер цитоплазмы вызван механическим вымыванием ее содержимого (скорее всего гликогена) в процессе обработки и проводки материала, и, безусловно, носит артифициальный характер.

Митотическая активность в серозных пограничных опухолях очень низкая, так, что даже обнаружение небольшого числа митотических фигур в нескольких полях зрения является настораживающим фактором, обычно документировалось и в неинвазивных формах этой нозологии.

Своеобразием отмечалась строма серозных пограничных опухолей, особенно строма сосочков (рисунок 91 б, в). На раннем этапе формирования сосочков строма представлена сосудами, число которых по периферии будущей наружной поверхности сосочков нарастает. Совсем наружный слой сосочков, субэпителиальные пространства заняты полосой отека, в центре же сосочков формируется молодая соединительная ткань, которая постепенно подвергается фиброзу.

Подобная зональность строения стромы сосочков является на наш взгляд не только своеобразием морфогенеза сосочков, но и патогенезом болезни в целом: сперва по какой-то причине (предположительно паракринной гиперэстрогенемии) наступает отек. В отечной ткани выселяются эндотелиальные клетки, формируется ободок ангиогенеза. Постепенно, пришедшие вместе с сосудами фибробласты, размножаясь, продуцируют основное вещество стромы с последующим формированием плотной основы сосочков. В этой основе можно увидеть целый ряд стромальных вторичных изменений. Чаще видны явления гиалиноза, воспалительные инфильтраты, представленные широким диапазоном клеточных структур: скоплениями сегментоядерных лейкоцитов, полями ксантомных клеток и гистиоцитов, очагами макрофагов с пигментными включениями в цитоплазме — чаще вокруг кровоизлияний, и, конечно же, отложениями солей кальция, принимающих концентрически слоистый вид псаммомных телец.

Фибробласты в строме серозных пограничных опухолей яичников ориентированы короткими параллельными пучками, создавая своеобразный ритмический рисунок, характерный для овариальной стромы. Подобная схожесть со стромой яичника иногда вводит в заблуждение, поскольку она формируется и в экстраовариальных имплантах и имитирует порой сильно ткань первичного очага. Это обстоятельство особенно важно помнить при оценке радикальности хирургического вмешательства в спорных деонтологических случаях.

Постепенная гиперпродукция межуточного вещества стромы иногда приводит к сильно выраженному склерозу сосочков.

В сосочках мы иногда наблюдали скопления гигантских многоядерных клеток, которые чаще локализовались вокруг очагов некроза. Сам процесс некротизирования, мало характерен для серозных пограничных новообразований. Обычно этот процесс развивается в результате грубого нарушения кровообращения (перекрут ножки кистозной опухоли (рисунок 91 г). Спонтанных некрозов мы не наблюдали.