Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Заболеваемость лимфомой Ходжкина 10
1.2. Влияние химиолучевой терапии лимфомы Ходжкина на состояние репродуктивных органов 12
1.3. Методы сохранения репродуктивной функции пациенток после терапии лимфомы Ходжкина 23
1.4. Качество жизни пациенток, больных лимфомой Ходжкина 30
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 34
2.1. Общая характеристика клинического материала 34
2.2. Методы исследования 39
2.3. Статистические методы 41
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 43
3.1. Заболеваемость лимфомой Ходжкина в Республике Таджикистан.. 43
3.2. Состояние репродуктивного здоровья женщин, больных лимфомой Ходжкина, до лечения 51
3.3. Результаты лечения женщин, больных лимфомой Ходжкина, подросткового и репродуктивного возраста 58
3.4. Оценка состояния репродуктивной функции женщин, больных лимфомой Ходжкина, после лечения 67
ГЛАВА 4. Выживаемость и оценка качества жизни женщин, больных лимфомой ходжкина 72
4.1. Выживаемость женщин, больных лимфомой Ходжкина 72
4.2. Качество жизни женщин, больных лимфомой Ходжкина 76
ГЛАВА 5. Рекомендации по сохранению репродуктивной функции женщин, больных лимфомой ходжкина 81
Заключение
- Методы сохранения репродуктивной функции пациенток после терапии лимфомы Ходжкина
- Статистические методы
- Результаты лечения женщин, больных лимфомой Ходжкина, подросткового и репродуктивного возраста
- Качество жизни женщин, больных лимфомой Ходжкина
Введение к работе
Актуальность. В структуре общей онкологической
заболеваемости на долю лимфомы Ходжкина (ЛХ) приходится
около 0,5%. ЛХ составляет примерно 30% от всех гемобластозов.
Наблюдаются 2 возрастных пика: 15-35 и 50-60 лет [Mac Mabon B.,
1966; Yung L., 2003; Herbertson R., 2005; W.H. Wallace, 2015]. ЛХ
одинаково часто болеют и мужчины, и женщины. Максимальный
показатель заболеваемости отмечается у молодых пациентов в
возрасте 15-30 лет [Bleyer A., 2006; Wallace W.H., 2015]. Среди
женщин данное заболевание в 81% случаев приходится на
активный репродуктивный возраст (РВ) - 15-36 лет [Демина Е.А.,
2006; Brmswig, J.H., 2015]. По данным ВОЗ (2013), РВ принято
считать период от 15 до 44 лет. Схема АВVD (адриабластин,
блеомицин, винбластин, дакарбазин) в сочетании с лучевой
терапией (ЛТ) - признана золотым стандартом в лечении основного
количества больных ЛХ за счет меньшей частоты побочных
эффектов (бесплодие, вторичная лейкемия или
миелодиспластический синдром) [Демина Е.А., 2008; Evens A.M., 2009; Boltear L., 2015]. Протоколы, разработанные ранее, и, используемые по настоящее время (MVPP, COPP) сопровождаются аменореей в 38-57% случаев, олиго- или аменореей в 77% случаев, с низкой (0-20%) частотой постепенного восстановления [Howell S., 1998; Andr, M., 2013]. Наибольшим цитотоксическим и дозозависимым воздействием на яйцеклетку обладают ЛТ и алкилирующие агенты: циклофосфан (циклофосфамид), цисплатин, хлорбутин, мустарген, прокарбазин и, по некоторым данным, этопозид [Oktay K., 2004; Oktem O., 2007]. Степень поражения яичников во многом зависит от возраста пациентки, выбранного протокола химиотерапии и кумулятивной дозы цитотоксических препаратов [Brmswig, J.H., 2015]. В среднем стерилизация у подростков при химиотерапии наступает в 50% случаев [Meirow D., 2000]. Яичники женщин в возрасте после 40 лет более подвержены действию химиопрепаратов [Moore H.C., 2000]. В связи с этим увеличивается интерес к возможности сохранения и реализации у них репродуктивной функции (РФ) и
повышения их качества жизни (КЖ) после лечения [Кокаева Л.Э., 2012; Barton S.E., 2013; Wallace W.H., 2015; Brmswig, J.H., 2015]. Многие пациентки, особенно молодого возраста, пережившие онкологическое заболевание, в будущем хотели бы иметь детей [Ginsburg E.S., 2001, Wallace W.H., 2015]. Мероприятия по сохранению менструальной и детородной функции в основном должны быть направлены на пациенток молодого возраста и девочек-подростков [Irtan S., 2013].
Согласно данным Агентства по статистике при Президенте Республики Таджикистан (РТ) за 2015 год в стране сохраняется высокий коэффициент рождаемости (31,4 на 1000 населения). В структуре женского населения девочки-подростки (10-19 лет) составляют 20,2%, женщины активного РВ (20-34 года) – 27,3%, и позднего РВ – 15,8%. В связи с этим проведение научного исследования по изучению РФ у девочек-подростков и женщин РВ, страдающих ЛХ, в регионе с высоким коэффициентом рождаемости является актуальным и своевременным.
Цель исследования: разработать рекомендации по сохранению фертильности девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста, страдающих ЛХ, на основе изучения состояния их репродуктивной функции до и после лечения.
Задачи исследования
-
Изучить заболеваемость женского населения РТ лимфомой Ходжкина в структуре гемобластозов.
-
Анализировать состояние репродуктивной функции пациенток, выделить прогностические факторы до лечения, и, выявить характер нарушений после терапии лимфомы Ходжкина.
-
Оценить выживаемость и качество жизни пациенток с лимфомой Ходжкина.
-
Разработать рекомендации по сохранению репродуктивной функции женщин, страдающих лимфомой Ходжкина, с учетом возраста и состояния менструальной функции.
Научная новизна
Впервые в РТ изучена заболеваемость женского населения ЛХ, определены возрастные тренды заболеваемости. Установлено, что
максимальные показатели заболеваемости наблюдаются в активном РВ - 25-44 года. Рассчитан прогноз показателей заболеваемости до 2020 года, согласно которому ожидается снижение показателей заболеваемости.
Дана оценка состоянию РФ больных ЛХ до лечения. Установлено, что нарушения менструального цикла (МЦ) достоверно чаще наблюдаются у пациенток с симптомами интоксикации, длительностью симптомов заболевания более 6 месяцев и возрастом старше 25 лет.
Установлена корреляционная связь между нарушениями МЦ после лечения с отклонениями в гормональном статусе больных, принадлежностью больных к неблагоприятной прогностической группе и с распространенной стадией заболевания.
Изучена выживаемость пациенток, страдающих ЛХ в зависимости от методов лечения. Установлено, что показатели общей 5-летней выживаемости больных после химиолучевой терапии (ХЛТ) выше по сравнению с пациентками, получившими только химиотерапию (ХТ). Достоверных различий в кривых общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БВ) в зависимости от методов лечения не выявлено.
Исследовано КЖ женщин, больных ЛХ. Установлено, что по функциональным и симптоматическим шкалам статистически значимое улучшение КЖ отмечалось после ХЛТ. При опросе пациенток установлено, что независимо от прогноза, желание реализации РФ после лечения ЛХ остается главным.
На основе проведенного исследования разработаны рекомендации по профилактике нарушений РФ у девочек-подростков и женщин РВ, страдающих ЛХ, и сохранению у них фертильности в зависимости от возраста.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты проведенного исследования позволили установить возрастные особенности заболеваемости женского населения РТ лимфомой Ходжкина. Выявленные закономерности в механизме нарушений РФ позволяют наметить пути их профилактики. Внедрение полученных результатов и разработанных
рекомендаций в практическую деятельность специализированных онкологических учреждений позволяют проводить комплексную оценку состояния РФ пациенток, выбрать адекватные режимы лечения с учетом возраста и выявленных нарушений МЦ.
Внедрение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) позволяет сохранить способность к деторождению, и, тем самым, повысить КЖ.
Полученные результаты могут быть рекомендованы для использования в учебном процессе кафедр онкологии и акушерства и гинекологии медицинских ВУЗов.
Положения, выносимые на защиту
-
Обращение больных с распространенной стадией заболевания, наличием симптомов интоксикации и применение нестандартных высокотоксичных схем противоопухолевой терапии приводят к нарушениям репродуктивной функции у больных лимфомой Ходжкина.
-
Выявленные возрастные особенности заболеваемости женского населения республики лимфомой Ходжкина (активный репродуктивный возраст) и нарушения со стороны репродуктивной функции обосновывают необходимость разработки мероприятий по их своевременной диагностике и профилактике.
-
Реализация мероприятий по сохранению фертильности диктуют необходимость внедрения вспомогательных репродуктивных технологий для пациенток, страдающих лимфомой Ходжкина.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в практическую деятельность отделения химиотерапии и лучевой терапии злокачественных опухолей, детского отделения Государственного учреждения «Республиканский онкологический научный центр» Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан (ГУ РОНЦ МЗСЗН РТ).
Апробация работы
Основные результаты настоящего исследования доложены на: VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010), годичной научно-практической конференции молодых ученых и студентов ТГМУ имени Абуали ибни Сино «Проблемы и достижения современной медицины» (Душанбе, 2011), годичной научно-практической конференции молодых ученых и студентов ТГМУ имени Абуали ибни Сино с международным участием «Актуальные вопросы и проблемы медицинской науки» (Душанбе, 2013), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья населения» (Душанбе, 2013), научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований» (Ходжент, 2013), XII Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2014), III Конгрессе онкологов Узбекистана (Ташкент, 2015), IX съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Минск, 2016). Апробация диссертации состоялась 28 декабря 2015 г. на заседании Ученого совета ГУ РОНЦ МЗ СЗН РТ (протокол №6).
Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Перечнем ВАК РФ.
Личный вклад автора
Автором спланирована структура работы, сформулированы цель и задачи исследования, проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемому вопросу. Самостоятельно проведена оценка эффективности и токсичности проводимой химиотерапии, динамическое наблюдение пациенток в проспективных группах исследования. Произведена обработка архивной медицинской документации больных, составляющих ретроспективную часть исследования в ГУ РОНЦ МЗСЗН РТ и Согдийском областном онкологическом центре (СООЦ). Статистический анализ информации проведен с непосредственным участием соискателя.
Объем и структура работы
Методы сохранения репродуктивной функции пациенток после терапии лимфомы Ходжкина
ЛХ является относительно редкой патологией, показатели заболеваемости не превышают 2-4 случая на 100000 человек в год. В структуре общей онкологической заболеваемости на долю ЛХ приходится около 0,5%, и она составляет 30% от общего числа лимфом. Тем не менее, в возрастной категории 15-24 лет на ЛХ встречается у каждого шестого пациента [49, 150, 169, 211, 229].
Показатель заболеваемости ЛХ в США в 2011 году составил 2,7 на 100000 населения, а смертности – 0,4. Пик заболеваемости у 31% заболевших приходился на активный репродуктивный возраст. Общая 5-летняя выживаемость составила 85,3% [204].
В России в 2012 г. гемобластозы заняли 6-е место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин (4,9%) и 8-е место - у женщин (4,4%). В странах СНГ доля гемобластозов среди всех злокачественных новообразований колебалась от 3,1% до 11%. С 2007 по 2012 г. рост заболеваемости гемобластозами отмечен в Армении (на 17,1% у мужчин и 28,1% у женщин), в России (на 0,7% и 3,7% соответственно) и Кыргызстане (на 9,7% у женщин). В возрастной группе 15-39 лет лимфомы на 1-месте в структуре онкологической заболеваемости у мужчин (15,6%) и на 4-м месте – у женщин (8,5%). К концу 2012 года пик заболеваемости ЛХ среди женщин в СНГ наблюдался в возрасте 35-39, 55-75 лет – в Азербайджане, 20-34 лет – в Армении, 30-34, 50-59 лет – в Кыргызстане, 20-34, 60-64 года – в Казахстане, 15-39, 55-75 лет – в Беларуси и 15-29 лет – в России [54].
В структуре заболеваемости детей злокачественными новообразованиями в 2012 году в России лимфомы заняли 3-е и 4-е (13,3% и 8,1%) места в зависимости от пола. Среди впервые зарегистрированных больных дети до 16 лет составляют от 10 до 23%. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 1,9 случая на 100000 детского населения. В возрасте до года ЛХ не встречается, к 4-6 годам 11 первый пик, к 12-14 годам - второй. Мальчики до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, но к 15-16 годам это соотношение выравнивается [54, 39].
Согласно данным эпидемиологических исследований, почти 50% из всех больных ЛХ составляют женщины, и, в отличие от других гемобластозов, пик заболеваемости ЛХ приходится именно на репродуктивный возраст, а 81% из всех заболевших женщин входят именно в эту возрастную группу [14, 13, 24, 226]. 20-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения в группе женщин детородного возраста достигает 60%, которая увеличилась за последние 10 лет на 11% [7, 150, 122].
Заболеваемость ЛХ несколько повышена среди лиц, страдающих тяжелыми иммунодефицитами (СПИД), врожденной недостаточностью иммунной системы. Работа на разнообразных химических производствах, воздействие ионизирующей радиации, предшествующая тонзилэктомия не сопряжены с увеличением частоты ЛХ. Наследственная предрасположенность играет незначительную роль в общей структуре заболеваемости ЛХ [211].
На примере Сибирского химического комбината (крупнейший в мире комплекс предприятий атомной индустрии), функционирующего на протяжении 50 лет, при анализе всех случаев заболевания гемобластозами в Северске с 1955 по 2003 г.г., не получено доказательств влияния радиационного фактора на заболеваемость гемобластозами [56].
Ретроспективная оценка смертности от ЛХ в странах Европы показала снижение среднего уровня смертности с 1,17 на 100000 населения в 1980-1989 гг. до 0.42 в 2000-2004 гг. как среди мужчин, так и женщин [94]. Такая же тенденция наблюдается и в США. Смертность среди женского населения США в 2011году составила 0,3 на 100000 населения и снизилась на 2,3% за период с 2002 по 2011 гг. [204].
Таким образом, использование лечебных программ последнего поколения позволило достичь пятилетней выживаемости, превышающей 90% у взрослого и детского контингента больных независимо от стадии заболевания [39, 14, 122, 126]. Исходя из вышеизложенного, вполне понятен интерес к вопросам непосредственного и отдаленного влияния терапии ЛХ на состояние здоровья, возможности сохранения детородной функции у женщин [14, 65, 46, 13, 12, 11, 28, 183, 92, 177, 133, 149, 189, 226, 163].
Развитие различных направлений терапии ЛХ в развитых странах мира привело к увеличению показателей излеченности до 80-90% независимо от стадии заболевания, что ставит перед онкологами новые задачи. Если раньше основным критерием качества лечения ЛХ считался процент полного излечения от заболевания, то в настоящее время все большее внимание уделяется минимизации отдаленных побочных эффектов и качеству жизни [115, 39, 14, 122, 126, 132, 76, 226, 96, 80, 163].
С увеличением продолжительности жизни больных стали проявляться последствия интенсивного лечения в виде различных нарушений функций органов и систем: задержка роста, деформации, гипотрофии, эндокринные нарушения, патология сердечно-сосудистой и легочной систем, вторичный иммунодефицит, проблемы в воспроизводстве, особенно у мужской популяции больных, связанные с кумулятивными дозами прокарбазина и алкилирующих препаратов [157, 197, 85, 132, 76, 226, 96, 117]. Существенную угрозу жизни представляют вторичные опухоли, риск развития которых возрастает с каждым прожитым десятилетием от окончания лечения. Особенно чувствительными к облучению органами являются щитовидная, молочная железы, ЦНС. Важно соблюдение режимов терапии и профилактика гематологической токсичности, инфекционных осложнений как основных причин нарушения режимов ХТ [39]. При проведении современных комбинированных программ последнего поколения, без нарушения объема и режима лечения, 5-летняя общая выживаемость составила 98, 95 и 90% в благоприятной, промежуточной и неблагоприятной группах соответственно [17, 132, 79].
Статистические методы
Изучение заболеваемости лимфомой Ходжкина осуществлялось на основе отчетных форм №7 (отчёт о заболеваниях злокачественными новообразованиями) и №35 (отчёт о контингентах больных злокачественными новообразованиями) за 2002 и 2013 гг., а также по отчетным данным Агентства по статистике при Президенте Республики Таджикистан за 2012 год.
Анализ заболеваемости ЛХ в РТ осуществлялся на основе экстенсивных, интенсивных, стандартизованных показателей, рассчитанных прямым (мировой стандарт) методом. Исследовались временные тренды заболеваемости: определялся темп прироста и среднегодовой прирост. Для изучения влияния факторов, связанных с изменением численности и возрастного состава населения и с риском заболеть, проводился компонентный анализ приростов заболеваемости по методу Е.М. Аксель и В.В. Двойрина. Средний возраст больных ЛХ рассчитывался по методу взвешенной средней величины.
Динамика показателей исследовалась с использованием уравнений линейной регрессии. При помощи экстраполяции полученных уравнений линейной регрессии на последующие годы рассчитывались прогностические уровни заболеваемости. Комплексное обследование больных включали общеклинические анализы, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, для уточнения распространенности заболевания выполнялось УЗИ органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства. Для уточнения гистологического варианта использованы цитологический и морфологический методы исследования. Общее состояние больных при первичном обращении оценивалось по шкале ECOG-ВОЗ. Оценка состояния репродуктивной функции пациенток осуществлялось на основании менструального и репродуктивного анамнеза, данных ультразвукового исследования органов гениталий, щитовидной и молочных желез, исследования гормонального статуса и гинекологического осмотра. Ультразвуковое исследование органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства проведено в отделение лучевой диагностики опухолей РОНЦ МЗ СЗН РТ на аппарате SonoScape S5 (Бойматова М.). Для определения состояния функции яичников больных проводилось исследование гормонального статуса на основе иммуноферментного анализа. В сыворотке крови определялись гормоны гипофиза (лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны), половые стероидные гормоны (эстрадиол, прогестерон), гормоны, отражающие функцию щитовидной железы. Исследование гормонального статуса 36 пациенток с ЛХ до и после лечения выполнено в иммунологической лаборатории РОНЦ МЗ СЗН РТ на аппарате StatFax (Cафарова С.). Непосредственные результаты лечения оценивались в соответствии с рекомендациями EORTC. Эффективно леченными считались только больные, достигшие «полной» или «неуверенной» полной ремиссии.
Под «полной ремиссией» подразумевалось полное исчезновение всех опухолевых проявлений заболевания на срок не менее 4 месяцев после окончания лечения. Под «неуверенной полной ремиссией» подразумевалось уменьшение опухолевых проявлений заболевания до такой степени, когда после окончания лечения определялись увеличенные не более чем до 1,0-1,5 см отдельные лимфатические узлы и их размеры не увеличивались в течение 4 и более месяцев после окончания лечения. Под «частичной ремиссией» подразумевалось уменьшение опухолевых проявлений заболевания на 25-50%. «Без эффекта» -уменьшение опухолевых проявлений заболевания менее чем на 25% или прогрессирование. Под «прогрессированием» понималось появление новых опухолевых очагов в процессе лечения или увеличение исходных очагов поражения на 25% от их минимального размера, а также у больных с полной ремиссией появление новых очагов или возобновление роста опухоли в исходных зонах в течение 4 месяцев после окончания лечения.
Под «ранним рецидивом» понимался возврат заболевания в течение 1 года после окончания лечения, а под «поздним рецидивом» понимался возврат заболевания более чем через 1 год после окончания терапии. Отдаленные результаты лечения оценивались по следующим критериям:
1.Общая выживаемость (OS – overal survival) рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного.
2.Безрецидивная выживаемость (DFS – disease free survival) рассчитывалась только для больных, достигших полной ремиссии - от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного.
Рассчитывались общая скорректированная выживаемость и выживаемость по Каплан-Мейеру со сравнением кривых по F–критерию Кокса.
Оценка КЖ больных ЛХ осуществлялась с использованием опросника EORTC QLQ-C30 (version 3.0), включающая 30 вопросов, и, состоящая из 5-ти функциональных шкал – физическая функция (ФФ), ролевая функция (РФ), когнитивная функция (КФ), эмоциональная функция (ЭФ) и социальная функция (СФ); шкал симптоматики – усталость (У), тошнота/рвота (Т/Р) и боль (Б); шкалы общего статуса здоровья (ОСЗ); 6-ти одиночных пунктов – бессонница (БС), потеря аппетита (ПА), запор (З), понос (П), диспноэ (Д), финансовые трудности (ФТ).
Ответы на вопросы каждой шкалы подвергались процедуре линейной трансформации, в результате чего значения шкал имели диапазон от 0 до 100. Чем больше значение для функциональных шкал и шкалы общего статуса здоровья, тем предполагался выше уровень функционирования; для симптомов и одиночных пунктов, наоборот, выше значение – больше выраженность симптома или токсичности.
Для опроса пациенток об их желании создания семьи после лечения, использован опросник «Questions about Parenthood after cancer» , 1999г.
При выборе статистических процедур учитывались методологические требования Международного конгресса по гармонизации GGP «Статистические принципы для клинических исследований». Все данные были сформированы по разработанным анкетам и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц Microsoft Office Excel. Статистический анализ проводили методами вариационной статистики на ПК с использованием прикладного пакета Statistica 6.0 (Statsoft Inc., США). Вычисляли средние показатели (M) и ошибку среднего значения (±m) для абсолютных величин и относительные доли (Р, %) для качественных величин. Дисперсионный анализ для средних величин проводили методами U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок и Т-критерия Вилкоксона для зависимых выборок, а для относительных долей использовали критерий 2. Нулевая гипотеза опровергалась при 0,05. Корреляционный анализ проводили по методу Пирсона.
Построение кривых выживаемости проводилось по методике Kaplan и Meier. Сравнение кривых выживаемости проводилось с помощью Logrank тесту.
Результаты лечения женщин, больных лимфомой Ходжкина, подросткового и репродуктивного возраста
Из данных таблицы видно, что после проведенных специальных методов лечения у больных ЛХ наблюдается повышение уровней ФСГ и ЛГ, по сравнению с группой больных до лечения. Хотя эти изменения статистически не значимы, однако они еще раз подтверждают повреждающее действие специальной терапии ЛХ на гонады.
При проведении корреляционного анализа установлена связь между нарушениями менструального цикла после лечения с отклонениями в гормональном статусе (ккор=0,61), принадлежностью больных к неблагоприятной прогностической группе (ккор=0,30) и с распространенной стадией заболевания (корр=0,31). Соответственно, нарушения менструального цикла после лечения были связаны со следующими симптомами неблагоприятного прогноза: распространенная стадия (ккор=0,62), лихорадка (ккор=0,54), снижение веса (ккор=0,37), профузный пот (ккор=0,45), анемия (ккор=0,38), СОЭ более 30 мм/час (ккор=0,3).
Факт беременности после лечения является одним из показателей сохранения репродуктивной функции женщин. После проведенного лечения беременность наступила у 6 (9,7%) больных (таблица 31).
У 5 больных беременность закончилась срочными родами. В связи с тем, что 2 пациентки нарушили рекомендации по контрацепции и забеременели в сроки менее 6 месяцев после окончания лечения по медицинским показаниям было произведено прерывание беременности в условиях родильного дома по месту жительства. Клинический пример: Пациентка Л., 1984 г.р., № амбулаторной карты 5302/10, на учете в РОНЦ с 10.03.2011 года. Диагноз: Лимфома Ходжкина IIIБ стадия, смешанно-клеточный вариант (С 81.2). Пациентка обратилась 10.03.2011 с жалобами на наличие опухолевидных образований шеи с обеих сторон, общую слабость, лихорадку до 37-380С. Из анамнеза: с 2009 года отмечает увеличение лимфатических узлов шеи. 3.08.2010 в условиях РОНЦ произведена пункционная биопсия лимфатического узла шеи – заключение цитологического исследования 10401 от 3.08.2010 «лимфогранулематоз». На лечение не явилась. В связи с ухудшением состояния, появлением кашля, одышки повторно обратилась в РОНЦ в декабре 2011 года. Проведена КТ органов грудной клетки (27.12.2011), заключение: больших размеров опухолевый конгломерат в передне-верхнем средостении справа, с прорастанием в верхнюю долю правого легкого. Множественные увеличенные лимфатические узлы средостения, шеи, надключичных и подключичных областей, правой подмышечной области. Перикардит. Двухсторонний гидроторакс. Произведен торакоцентез справа с эвакуацией плевральной жидкости. Самостоятельно родственники больной обратились в гематологическое отделение НУЗ «Центральная Клиническая Больница №2 им. Н.А.Семашко ОАО РЖД» РФ. Гистологическое исследование биопсированного шейного лимфатического узла справа №339/12 ОТ 12.01.2012: классическая лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант. Рентгенографическое исследование органов грудной клетки от 11.01.2012: объемное образование переднего средостения. Правосторонний базальный выпот. КТ брюшной полости от 17.01.2012: гепатоспленомегалия. Увеличение лимфатических узлов в воротах селезенки. Небольшое количество жидкости в полости таза. Кистозно измененные яичники. Гидроторакс справа. УЗИ органов малого таза от 30.01.2012: аденомиоз тела матки. Эндометрий не соответствует фазе менструального цикла. Ретенционная киста левого яичника. ЭГДС от 31.01.2012: поверхностный гастрит. Осмотрена гинекологом: экзоцервицит. Рекомендовано химиотерапевтическое лечение по схеме «BEACOPP»: циклофосфан 1000мг в/в кап. в 1 день; доксорубицин 40мг в/в кап. в 1 день; вепезид 150мг в/в кап. с 1 по 3 дни; дакарбазин 600мг в/в кап. в 1 день; преднизолон 60мг per os с 1 по 8 дни; винбластин 10мг в/в на 8 день; блеомицин 15мг в/в на 8 день. С 19.01.2012 по 29.08.2012 получила 8 курсов ПХТ по вышеуказанной схеме. С августа 2012 г по декабрь не являлась на лечение. Нарушила режим лечения.
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки от 17.12.2012 – стабилизация процесса. 30.01.2013 обратилась в РОНЦ к гинекологу с жалобами на незначительные кровянистые выделения из половых путей, болезненность внизу живота. Со слов больной, 7 дней назад при сроки беременности 4-5 недель произведена вакуум-аспирация плодного яйца по месту жительства. Рекомендовано повторное УЗИ органов малого таза. УЗИ 30.01.13 – эндометрит, аднексит справа. Направлена на лучевое лечение. С 4.02.2013 по 1.03.2013 получила лучевую терапию на аппарате «TERAGAM» на область лимфатических узлов шеи с обеих сторон, подмышечных лимфатических узлов с двух сторон, средостение, РОД 2ГР, СОД 40Гр. Через 9 месяцев в связи с возникновением рецидива заболевания начато химиотерапевтическое лечение по схеме «COPP». УЗИ от 24.04.2014: спленомегалия, асцит, гидронефроз 2 степени справа, эндометрит, фолликулярные кисты обоих яичников. После 2 курсов ПХТ с паллиативной целью отмечалась прогрессия процесса, в связи с чем, больная была выписана домой на симптоматическое лечение и наблюдение онколога по месту жительства.
Таким образом, нарушения менструальной функции после проведенного лечения имели место у 23(37,3%) больных. Из них нарушения в виде дисфункции были у 11(47,8%), аменорея у 12(52,2%) пациенток. Характер нарушений менструальной функции зависел от возраста пациенток: стойкая аменорея у 8 (12,9%) больных наступила в возрасте старше 45 лет, дисфункциональные нарушения - у 11 (17%) пациенток активного репродуктивного периода. Повышение уровней гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ) является косвенным признаком снижения пула яйцеклеток вследствие токсического воздействия специальных методов терапии на гонады. Установлена связь между нарушениями менструального цикла после лечения с отклонениями в гормональном статусе (корр=0,61), принадлежностью больных к неблагоприятной прогностической группе (корр=0,30) и с распространенной стадией заболевания (корр=0,31).
Качество жизни женщин, больных лимфомой Ходжкина
Оценка результатов лечения показала что, в более чем половине случаев (72,7% и 60,7%, соответственно) применялись не стандартные, высокотоксичные схемы ПХТ, что проявлялось осложнениями в различной степени (50% больных первой группы и 25% больных второй). Осложнения со стороны органов репродуктивной системы после проведенного лечения наблюдались у 24 (39,3%) больных. Из них нарушения менструальной функции в виде дисфункции у 11 (45,8%), аменорея у 12 (50%) и у одной пациентки через 4 года после химиотерапевтического лечения развился рак шейки матки.
После терапии ЛХ нарушения менструальной функции имели место у 23 (37,3%) больных (дисфункция - у 11 (47,8%), аменорея - у 12 (52,2%) пациенток). Стойкая аменорея у 8 (12,9%) больных наступила в возрасте старше 45 лет, дисфункциональные нарушения - у 11 (17%) пациенток активного репродуктивного периода, что соответствует данным зарубежных исследователей [64]. Полученные нами данные о повышение уровней ФСГ и ЛГ после лечения, являются косвенными признаками снижения пула яйцеклеток вследствие токсического воздействия специальных методов терапии на гонады. Таким образом, исследование уровней ФСГ и ЛГ до и после специального лечения могут служить косвенными маркерами истощения пула яйцеклеток, что также предлагается и зарубежными учеными [92].
Корелляционный анализ показал, что нарушения менструального цикла после лечения были связаны со следующими симптомами неблагоприятного прогноза: распространенная стадия (0,62), лихорадка (0,54), снижение веса (0,37), профузный пот (0,45), анемия (0,38), СОЭ более 30мм/час (0,3). Факт беременности после лечения является одним из показателей сохранной репродуктивной функции женщин. После проведенного лечения беременность наступила у 6 (9,7%) больных, из них у 5 - закончились родами в срок, что соответствует данным зарубежных авторов, где спонтанные беременности без ВРТ возникали в 10-15% случаях среди женщин после специальной терапии ЛХ.
В 4 главе мы проанализировали показатели выживаемости женщин, больных ЛХ в республике. Общая одногодичная выживаемость составила 90%, 3-годичная – 76%, 5-летняя - 72%. При сравнении с данными В.М. Мерабишвили в г. Санкт-Петербурге 1–летняя скорректированная выживаемость составила 89,2%, 3-годичная выживаемость –85,5%, 5-летняя – 83,0% [33]. Проведенный анализ общей кумулятивной выживаемости больных ЛХ в зависимости от протокола лечения (ХЛТ, ХТ) показал, что в обеих группах эти показатели не имели статистически значимых различий – р=0,08.
Низкие показатели выживаемости больных ЛХ в республике обусловлены тем, что 39,4% пациенток в группе, получивших ХЛТ и 50% в группе получивших ХТ, были диагностированы в распространенных стадиях (III-IV стадии). Из общего количества больных 55,7% не завершили лечение в связи с ограниченным доступом к химиотпрепаратам, возникшими осложнениями специального лечения, финансовыми затруднениями.
Используя опросник, разработанный группой оценки качества жизни Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC Quality of Life Study Group) – EORTC QLQ-C30, нами была дана оценка качеству жизни 14-ти пациенткам, страдающих ЛХ до начала лечения и 29 пациенткам после проведенной терапии. Медиана шкалы ОСЗ (общий статус здоровья) при поступлении была 37,5%. Среди функциональных шкал низкие значения имели ЭФ (38,0 баллов) и СФ (34,0). Наиболее высокие баллы до лечения среди симптоматических шкал были в пунктах ПА (66,0 баллов), ФТ (66,0 баллов), У (55,0 баллов), Б (41,5 баллов). Результаты сравнения КЖ двух групп пациенток с ЛХ, получивших ХТ и ХЛТ, не показали статистически значимых различий, что указывало на отсутствие разницы в результатах лечения в зависимости от протокола терапии.
Статистически значимое улучшение ОСЗ при сравнении с группой больных до лечения, было в группе больных после ХЛТ (37,5% - до лечения, 66,0% – после ХЛТ; p 0,01), что также наблюдалось по шкалам ФФ (67,0 баллов - до лечения, 87,0 баллов – после ХЛТ; p 0,05), РФ (50,0 баллов - до лечения, 84,0 баллов – после ХЛТ; p 0,05), ЭФ (38,0 баллов - до лечения, 75,0 баллов – после ХЛТ; p 0,01), У (55,0 баллов - до лечения, 33,0 баллов – после ХЛТ; p 0,01), Б (41,5 баллов - до лечения, 0,0 баллов – после ХЛТ; p 0,01), Д (33,0 баллов - до лечения, 0,0 баллов – после ХЛТ; p 0,05).
По симптоматическим шкалам У, Б, Д после проведения ХЛТ также отмечалось статистически значимое улучшение. (р (У) 0,01; р (Б) 0,01; р (Д) 0,05).
При сравнении показателей опросника в группах до лечения и после ХТ лечения, были выявлены статистически значимые различия лишь по шкалам ЭФ (38,0 - до лечения, 66,5 – после ХТ; p 0,05) и Б (41,5 - до лечения, 0,0 – после ХТ; p 0,05).
Исследование зарубежных авторов, охватывающее 288 женщин в возрасте 18-50 лет, получавших гонадотоксичную терапию по поводу онкологического заболевания с изучением качества жизни у 178 (62%) больных, выявило нарушение яичниковой функции у 35%. Сами пациентки отмечали нарушение яичниковой функции в 50% случаев. К основным симптомам, ухудшающим качество жизни, они относили снижение качества и нарушения в сексуальной жизни, дискомфорт. Пациентки сообщали о том, что они не получали гормонозаместительную терапию. В связи с этим возникает необходимость в разработке адекватных методов скрининга нарушений яичниковой функции и терапии менопаузальных симптомов [72].