Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 8
1.1. Общие сведения о злокачественных новообразованиях мочевого пузыря 8
1.2. Методы оперативного лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 9
1.3. Рецидивы, прогрессия и группы риска 12
1.4. Адъювантная внутрипузырная терапия 15
1.5. Тактика лечения больных немышечно-инвазивньтм раком мочевого пузыря в зависимости от группы риска 28
1.6. Методики повышающие проницаемость химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря 27
Глава II. Общая характеристика собственного материала и методики исследования 36
Глава III. Результаты спектрального анализа композиций тизоля с химиопрепаратами для внутрипузырной химиотерапии (доксорубицин, митомицин) 53
3.1. Оценка ИК-спектров тизоля (гель, водный 40% раствор) и составляющих его фрагментов (глицерин, вода) 53
3.2. Оценка ИК-спектров композиций тизоля с доксорубицином 58
3.3. Оценка ИК-спектров композиций тизоля с митомицином 63
Глава IV. Оценка безопасности применения тизоля и его лекарственой композиции с доксорубицином на лабораторных животных 69
Глава V. Определение содержания тизоля в стенке мочевого пузыря и фармакокинетика технефита при его внутрипузырном введении в композиции с тизолем 72
5.1. Распределение тизоля в различных слоях стенки мочевого пузыря по результатам химического анализа титана 72
5.2. Исследование влияния тизоля на фармакокинетпку лекарственных препаратов в стенке мочевого пузыря с помощью метода сцинтиграфии радиоактивного изотопа 74
Глава VI. Результаты лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска 80
6.1. Результаты лечения больных первой группы (традиционная методика) 80
6.2 Результаты лечения больных второй группы (инстилляции химиопрепаратов с тизолем) 82
6.3. Результаты лечения больных третьей группы (без адъювантного лечения) 83
6.4 Сравнение результатов лечения больных в группах 84
6.5. Оценка побочных эффектов адъювантной внутрипузырной химиотерапии 88
6.6 Оценка патоморфологической структуры стенки мочевого пузыря у больных немышечно-инвазивным уротелиальным раком и ее изменения после проведения внутрипузырной химиотерапии 92
Заключение 105
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список литературы 121
- Адъювантная внутрипузырная терапия
- Оценка ИК-спектров композиций тизоля с митомицином
- Исследование влияния тизоля на фармакокинетпку лекарственных препаратов в стенке мочевого пузыря с помощью метода сцинтиграфии радиоактивного изотопа
- Оценка побочных эффектов адъювантной внутрипузырной химиотерапии
Введение к работе
з Актуальность темы. Совершенствование методов лечения больных немышечно-инвазивяым раком мочевого пузыря остается одной из наиболее актуальных проблем онкологии и урологии.
В настоящее время отмечается увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря и удельного веса этой патологии среди онкологических больных (Б.П. Матвеев; И.Г. Русаков, 2003; В.Н. Журавлев, 1998). Согласно данным Национального института рака США (NCI) в течение последних 30 лет прирост заболеваемости раком мочевого пузыря составил 40%, (Ries LA, 2003).
По данным отечественных и зарубежных авторов, полученных за последние несколько десятилетий, немышечно-инвазивные опухоли диагностируются у 40 - 75% больных (Шевченко А.Н., 2000; Петров СБ., 2002; Messing ЕМ, 1998; Oosterlink, 2008).
«Золотым стандартом» лечения больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря является трансуретральная резекция (ТУР). Но после проведения только оперативного лечения частота рецидивов составляет от 50% до 90%, а прогрессия заболевания достигает 45% (Н.А. Лопаткин, 2001; Мартов, 2001; К.М. Фигурин, 2006; М. Sanchez Carbayo с соавт., 1999). Высокий процент рецидивов и прогрессии заболевания связан с имплантацией опухолевых клеток во время операции, с диффузным характером неопластического процесса и наличием очагов Cancer in situ. Для снижения риска рецидива и прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря всем больным после оперативного лечения в настоящее время проводится адъювантная внутрипузырная химио- и иммунотерапия. Наиболее эффективным препаратом для проведения адъювантной внутрипузырной терапии является вакцина БЦЖ, однако ее применение ограничивается высокой токсичностью и возможностью развития тяжелых осложнений. Внутрипузырная химиотерапия значительно снижает частотуГ\ рецидивов, но достигаемый результат недолговременен. Отсутствие у эффективного влияния внутрипузырной химиотерапии на прогрессию
4 немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря и недостаточная длительность лечебного эффекта объясняются неглубоким проникновением химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря.
Вследствие этого для совершенствования внутрипузырной инсталляционной химиотерапии необходим поиск и разработка новых способов или методик, повышающих пенетрантность химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря.
Цель исследования заключалась в улучшении эффективности адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря путем усиления диффузии препаратов в стенку органа с помощью оригинального пенетранта - геля «Тизоль». Задачи исследования:
-
Изучить физические свойства и строение лекарственных композиций Тизоля с химиопрепаратами методом инфракрасной спектроскопии.
-
Оценить безопасность применения и влияние композиций Тизоля с химиопрепаратами на ткани мочевого пузыря лабораторных животных.
-
Изучить фармакокинетику лекарственных композиций Тизоля после их внутрипузырного введения при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря и определить их содержание в слизистой и мышечной оболочках мочевого пузыря у больных инвазивным уротелиальным раком.
-
Оценить эффективность применения композиций химиопрепаратов с Тизолем при адъювантной внутрипузырной химиотерапии больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска.
Научная новизна. Расшифрован механизм связи химиопрепаратов с Тизолем, позволяющий добиться их глубокой доставки в ткани организма без потери лечебных свойств. Им является образование водородных связей между молекулами Тизоля и химиопрепаратами. Установлены закономерности фармакокинетики лекарственных композиций при их введении в мочевой пузырь в водном 40% растворе Тизоля. Обнаружена
5 способность с помощью Тизоля глубокой и на длительное время доставки химиопрепаратов в стенку мочевого пузыря. Адъювактная внутрипузырная химиотерапия с использованием Тизоля позволяет в 4,3 раза снизить рецидивы и на 25,7% повысить 2-летнюю безрецидивную выживаемость при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря.
Практическая значимость. Использование в качестве адъювантной внутрипузырной химиотерапии композиций химиопрепаратов с оригинальным пенетрантом - гелем «Тизоль» (ООО «Олимп», г.Екатеринбург) позволяет значительно улучшить результаты лечения наиболее часто встречающегося варианта рака мочевого пузыря. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенных заседаниях кафедры онкологии и медицинской радиологии УГМА и на III Конгрессе Российского общества онкоурологов (2008г.). Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах печатного текста, из которых 120 основной текст, иллюстрирована 14 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Слисок литературы содержит 148 наименований, из которых 26 отечественных и 122 иностранных.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы. Положения выносимые на защиту.
-
Методом инфракрасной спектроскопии установлено, что в лекарственных композициях водного 40% раствора Тизоля с химиопрепаратами образуются упорядоченные координационные комплексы вследствие возникновения водородных связей между их молекулами.
-
Введение лекарственной композиции водного 40% раствора Тизоля с содержанием 0,1% доксорубицина в мочевой пузырь лабораторных животных является безопасным для их жизни и не вызывает выраженного раздражающего действия на слизистую оболочку мочевого пузыря.
-
Инсталляция лекарственных препаратов в композиции с Тизолем в мочевой пузырь при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря приводит к углублению их проникновения, увеличению содержания (в 1,5 раза) и большей продолжительности пребывания в стенке мочевого пузыря (в 1,3 раза) по сравнению с инсталляцией их в составе физиологического раствора 0,9% NaCl.
-
Применение в качестве адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря композиций химиопрепаратов с Тизолем снизило частоту рецидивов в 4,3 раза, по сравнению с традиционной методикой инсталляций химиопрепаратов (р<0,05) и в 7 раз по сравнению с только оперативным лечением (р<0,05), и повысило 2-летнюю безрецидивную выживаемость больных на 25,7% (р<0,05) по сравнению с традиционной методикой и на 39,9% (р<0,05) по сравнению с только оперативным лечением.
Адъювантная внутрипузырная терапия
Основная цель адъювантной терапии - профилактика рецидивов заболевания, предупреждение прогрессии опухоли и лечение CIS, когда наличие диффузного процесса не позволяет выполнить полную резекцию [70 - 72].
Было показано [73,74], что профилактическое использование целого ряда агентов, чаще местное, в виде инстилляции в мочевой пузырь, может снизить частоту рецидивирования. По крайней мере 35 различных веществ, включая цитостатики, иммуномодуляторы и витамины, были использованы с адъювантной целью при Та, ТІ стадии рака мочевого пузыря, и лишь некоторые из них оказались эффективными. По данным отечественных и зарубежных авторов в настоящее время для лечения, профилактики рецидивов и прогрессии поверхностного рака мочевого пузыря преимущественно применяется внутрипузырная химио - и иммунотерапия [76-79].
Внутрипузырная БЦЖ терапия
Вакцина БЦЖ (Бацилла Кальмет - Геррена), приготовленная из живых, ослабленных Mycobacterium bovis, широко применяется для внутрипузырной иммунотерапии с 1970-х годов. С тех пор она стала терапией первой линии в лечении Carcinoma in situ и показала высокую эффективность в профилактике рецидивов рака мочевого пузыря после ТУР [80,81].
Действие вакцины БЦЖ объясняется иммунологической реакцией, которая приводит к апоптозу клеток. Предполагается, что активность вакцины БЦЖ связана с развитием специфического воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря, активацией мононуклеаров, Т -хелперов, синтезом лимфокинов и цитокинов [82].
В результате проведенных исследований было показано, что каскадная иммунологическая реакция, развивающаяся в стенке мочевого пузыря, является механизмом противоопухолевого действия вакцины БЦЖ, однако, детальный механизм ее действия до конца не изучен [83].
Согласно данным Boer с соавт. обнаруживается корреляция между уровнем интерлейкина-8 (IL-8) в моче, который продуцируется после инстилляций вакцины БЦЖ, и иммунологическим ответом пациентов [85]. Shintani с соавт. также сообщили, что клиническая эффективность внутрипузырной БЦЖ терапии может быть предсказана на основании исследования IL-8 в моче в течение 6 часов после инстилляций препарата. Авторы измеряли уровень цитокинов в моче через 4 часа после шестой инсталляции и обнаружили инфильтрацию стенки мочевого пузыря гранулоцитами и преобладание CD4+ клеток [84].
Внутрипузырная химиотерапия
Внутрипузырная химиотерапия имеет следующие достоинства: 1) создается высокая концентрация препарата, воздействующего на опухоль и стенку мочевого пузыря; 2) всасывание химиопрепаратов в общий кровоток незначительно, что снижает системную токсичность; 3) токсическое воздействие на опухоль более существенное, чем на неизмененную слизистую в связи в нарушением проницаемости мембраны опухолевых клеток и наличием большей площади всасывающей поверхности; 4) химиопрепарат оказывает воздействие на субклинические опухолевые очаги в слизистой оболочке мочевого пузыря; 5) частота выраженность побочных эффектов при использовании внутрипузырной химиотерапии гораздо меньше, чем при проведении БЦЖ терапии [75].
Эффект ранней однократной послеоперационной инсталляции химиопрепарата обусловлен деструкцией активно циркулирующих после выполнения резекции мочевого пузыря опухолевых клеток, которые могут имплантироваться в участки с поврежденной стенкой, и с воздействием цитостатика на небольшие, оставшиеся после оперативного лечения, очаги опухолевого роста. Для достижения оптимальных результатов лечения послеоперационная инстилляция химиопрепарата должна быть проведена непосредственно после ТУР [88]. Полагают, что длительность эффекта от однократной ранней послеоперационной инстилляции сохраняется в течение двух лет после оперативного лечения [89].
Основной механизм противоопухолевого действия митомицина (являющегося алкирующим агентом, изолированным из Streptomyces caespitosus), до конца неизвестен. Однако, доказано [90], что его метаболиты связываются с ДНК опухолевых клеток и ингибируют ее синтез, что приводит к повреждению структуры ДНК. Другая теория объясняет эффект противоопухолевого действия митомицина продукцией свободных супероксидных радикалов, которые влияют на интегративные функции ДНК, что является причиной некроза клеток.
Установить и сравнить клиническую эффективность многократных инстилляции митомицина на основании имеющихся литературных данных представляется крайне затруднительным из-за значительных различий в популяционных характеристиках пролеченных пациентов, используемых разовых дозах препарата и объемах инстилляцпонного раствора, а также в режимах адъювантной внутрипузырной терапии.
Доксорубицин относится к группе антрациклиновых антибиотиков, имеющих ограниченную эффективность в лечении больных раком мочевого пузыря [92]. Этот препарат наиболее эффективен у пациентов промежуточной группы риска [93].
Тиотеф, проявляющий свойства алкилирующего агента, показал эффективность в профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря в некоторых исследованиях, но из-за высокой системной абсорбции и выраженной гематологической токсичности он в настоящее время практически не применяется [94,91].
Гемцитабин, аналог диоксицитидина, представляется наиболее эффективным химиопрепаратом для лечения уротелиального рака. Он показал более высокую противоопухолевую активность по сравнению с митомицином, доксорубицином и тиотефом. Тем не менее, требуется проведение дальнейших исследований для установления возможности использования гемцитабина в качестве внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря [95.96].
На основании имеющихся рандомизированных исследований нельзя однозначно ответить на вопрос, применение какого из химиопрепаратов является наиболее эффективным для снижения рецидивирования и прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. По данным европейской (EAU) и американской (AUA) ассоциаций урологов мета -анализ этих исследований показал, что эпирубицин (доксорубицин) и митомицин С проявляют одинаковую активность в предотвращении рецидива рака мочевого пузыря [97, 87].
Оценка ИК-спектров композиций тизоля с митомицином
Для оценки взаимодействия составляющих лекарственной композиции митомицина с Тизолем в таблицах 9 и 10 приводится описание, отнесение и сравнение полос поглощения их ИК-спектров следующих модельных соединений: митомицин (0,1%), водный 40%» раствор Тизоля, водный 40% раствор Тизоля с митомицином (0,1%), Тизоль - гель с митомицином (10%).
В таблице 10 представлено описание, отнесение и сравнение по частотам полос поглощения ИК-спектров растворов следующих составов: митомицин (0,1%), водный 40% раствор Тизоля, водный 40% раствор Тизоля с митомицином (0,1%), Тизоль - гель с митомицином (10%)).
Как видно из табл. 9 и 10, сравнение спектров митомицина и Тизоля показывает, что большинство характеристических полос поглощения митомицина лежит в области поглощения Тизоля. Тем не менее, в ИК-спектрах композиций Тизоль (гель) и митомицин (10%), водный 40% раствор Тизоля и митомицин (0,1%) - проявляется ряд характеристических поглощений, связанных с колебаниями функциональных групп молекулы митомицина (1730см"1, 1695см"1, 820см"1), в виде очень слабой полосы или плеча. Например: полоса в РЖ-спектре митомицина при 1550 см" (деформационные колебания уретановой группы) является самой интенсивной, в ИК-спектрах композиций Тизоль гель и митомицин (10%), водный 40% раствор Тизоля и митомицин (0,1%) - она проявляется меньше.
В ИК-спектре композиции Тизоль (гель) и митомицин (10%) по сравнению со спектром Тизоля (гель) отмечается увеличение интенсивности полос при 1105см"1, 1035см"1 и 985(90)см" , ответственных за ковалентные колебания С-ОН, С-С и С-О связей и ассоциированную связь Ti-OC.
В области деформационных колебаний (-1650 см"1) более сложной становится картина спектра в ряду:
Тизоль гель и митомицин С (10%) 2 пика, 1 плечо
водный 40% раствор мизоля 2 пика, 2 плеча
водный 40% раствор Тизоля и митомицин (0,1%) 3 пика
Тизоль (гель) 2 пика
В РЖ-спектре лекарственной композиции водный 40% раствор Тизоля и митомицин (0,1%) в области 1150 - 800 см"1 также наблюдается смещение и увеличение интенсивности полосы поглощения при 1055 см" , ответственной за колебание Ti-OC связи (или С-О или С-ОН) и увеличение интенсивности полосы при 860 см" ответственной за маятниковые колебания СН2 группы.
Наличие большого количества функциональных групп в молекуле митомицина позволяет предположить возможность существовании взаимодействий между данным препаратом и Тизолем.
Анализ ИК-спектров поглощения водного 40% раствора Тизоля и лекарственной композиции водного 40% раствора Тизоля с митомицином (0,1%) показал:
1. В спектре лекарственной композиции проявляется лишь часть полос поглощения, принадлежащих отдельным функциональным группам молекулы митомицина (карбонил — уретановой группы и ароматического кетона), однако, в силу низкого содержания митомицина (0,1%) в водном 40% растворе Тизоля, они проявляются в виде полос слабой интенсивности либо в виде плеч. Остальные полосы перекрываются полосами поглощения водного Тизоля 40% раствора.
2. Смещение частоты от 1035 см"1 до 1050 см"1 и усиления интенсивности поглощения полосы, которая может быть отнесена к колебаниям Ti-OC связи и С-ОН в спектре лекарственной композиции могут быть вызваны координацией этой связи с функциональными группами митомицина (-NH, С=0), приводящее к образованию координационных комплексов.
3. В области деформационных колебаний воды (около 1650 см"1) также фиксируется изменение характера поглощения, которое может быть отнесено к перераспределению водородных связей или появлению новых.
Все это свидетельствует о том, что в составе лекарственной композиции водного 40% раствора Тизоля и митомицина (0,1%) существует взаимодействие между препаратами, приводящее к появлению координационных комплексов и комплексов, образованных водородными связями.
Таким образом, в результате проведенного исследования можно сделать следующие выводы:
1) Лекарственная композиция Тизоля с доксорубицином или митомицином образуется за счет кооординационных и комплексных связей, а не представляет собой механическую смесь. Тизоль не разрушает введенные в его состав химиопрепараты (доксорубицин и митомицин).
2) Результаты анализа ИК-спектров исследуемых препаратов, предполагают возможность создания лекарственных композиций Тизоля с химиопрепаратами для внутрипузырной инстилляционной терапии больных поверхностным раком мочевого пузыря.
Исследование влияния тизоля на фармакокинетпку лекарственных препаратов в стенке мочевого пузыря с помощью метода сцинтиграфии радиоактивного изотопа
Этот этап исследования мы провели, используя инсталляции композиции Тизоля с технефитом, который являлся радиоактивным, то есть меченым аналогом любого их химиопрепаратов.
Сравнение поступления технефита в стенку мочевого пузыря при разведении его в физиологическом растворе и в композиции с Тизолем показало следующее.
Как видно из рис. 3 на первом этапе исследования (через 90 минут с момента инсталляции) показатель накопления индикатора, разведенного физиологическим раствором 0,9% NaCl, в стенке мочевого пузыря составил 0,546. После введения лекарственной композиции технефита с водным 40% раствором Тизоля - 0,791. Следовательно, при использовании композиции технефита с Тизолем накопление индикатора после 90 минут экспозиции в стенке мочевого пузыря оказалось в 1,5 раза выше, чем при введении технефита в составе физиологического раствора.
Через 6 часов от момента инстилляции показатели накопления индикатора в стенке мочевого пузыря при использовании технефита, разведенного физиологическом растворе, и композиции технефита с Тизолем снизились и составили 0,215 и 0,421, соответственно. Однако, при использовании композиции технефита с Тизолем накопление индикатора через 6 часов от момента инстилляции в стенке мочевого пузыря снизилось в 1,8 раза, а при введении технефита в составе физиологического раствора - в 2,5 раза.
Через 24 часа от начала первого и второго этапов исследования нормированные показатели активности индикатора в зонах интереса не превышали 0,05.
Таким образом, при введении лекарственного препарата в композиции с Тизолем его остаточная концентрация в стенке мочевого пузыря с течением времени оказывается более высокой по сравнению с введением этого же препарата в составе физиологического раствора. Следовательно, можно ожидать повышения эффективности адъювантной внутрипузырной терапии при использовании лекарственных препаратов в композиции с Тизолем для лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря.
У одного из больных с немышечно-инвазивным рецидивом рака мочевого пузыря мы провели исследование активности в правой и левой гемисферах мочевого пузыря. В табл. 12 приведены результаты измерений активности и распределения индикатора в правой и левой гемисферах мочевого пузыря.
Полученные данные (табл. 12. и рис.4) указывают на очаговую гиперфиксацию индикатора преимущественно в правой половине мочевого пузыря (на 1 этапе асимметрия накопления индикатора в правой и левой гемисферах мочевого пузыря составила 36,9 и 27%, соответственно). Напротив, при введении в мочевой пузырь того же коллоида с Тизолем, распределение индикатора в стенке мочевого пузыря достаточно равномерное (на 2 этапе асимметрия накопления индикатора в правой и левой гемисферах мочевого пузыря составила 3,6 и 13,9%, сооветственно).
На рис. 5 представлены сцинтиграммы мочевого пузыря после внутрипузырной инсталляции коллоида, меченого технецием-99т, через 15, 90, 300 минут и 24 часа (1 этап).
Анализ сцинтиграмм по гиперфиксации индикатора в правой и левой половинах мочевого пузыря при введении раствора коллоида, меченого технецием-99т, подтвердил асимметрию его накопления и указывает на очаговую гиперфиксацию индикатора преимущественно в правой половине мочевого пузыря.
На рис. 6 представлены сцинтиграммы мочевого пузыря того же больного, но после внутрипузырной инсталляции композиции коллоида, меченого технецием-99т, с Тизолем через 15, 90, 300 мин и 24 часа (2 этап).
Как видно из рис. 6 при использовании для инсталляции композиции технефита с водным 40% раствором Тизоля (второй этап исследования) наблюдалось практически равномерное распределение индикатора в правой и левой гемисферах мочевого пузыря.
Ассиметрия накопления индикатора и его очаговая гиперфиксация в правой половине мочевого пузыря, зафиксированная методом сцинтиграфии на первом этапе исследования, обусловлена наличием у больного в этой области клинически определяемых рецидивных опухолей: в области правого устья мочеточника и на передней стенке справа, размером не более 10-15мм в диаметре. Этот факт согласуется с имеющимся литературным данными, которые свидетельствуют о большей проницаемости опухоли мочевого пузыря для лекарственных препаратов при их внутрипузырном введении.
Напротив, при введении в мочевой пузырь того же коллоида с Тизолем распределение индикатора в стенке мочевого пузыря было достаточно равномерным. В последующем при проведении у данного больного ТУР мочевого пузыря по поводу рецидива дополнительно, кроме двух наибольших рецидивных опухолей, было выявлено множество мелких отсевов размером до 0,3мм на левой боковой и задней стенке мочевого пузыря.
Таким образом, результаты, полученные двумя независимыми методами исследования, свидетельствуют о том, что применение Тизоля в качестве проводника лекарственных препаратов способствует увеличению содержания (в 1,5 раза) и продолжительности пребывания их в стенке мочевого пузыря (в 1,3 раза) по сравнению с инстилляциями препаратов, разведенных физиологическим раствором 0,9% NaCl.
Оценка побочных эффектов адъювантной внутрипузырной химиотерапии
Оценку побочных эффектов внутрипузырной химиотерапии у больных первой и второй групп проводили только в процессе курсового лечения.
Оценивалось влияние каждой внутрипузырной инсталляция в отдельности. Выявленные побочные эффекты приведены в соответствии с критериями токсичности, разработанными и рекомендованными для использования Национальным институтом рака, США (NCI — СТС). Критерии токсичности представлены в главе II (табл. 2.).
В первой группе больных после проведения 234 внутрипузырных инстилляции химиопрепаратов по традиционной методике побочные эффекты были зарегистрированы в 56 случаях (23,9%). Токсичность I степени выявлена в 40 (87,5%) случаях, а токсичность II степени отмечена лишь в 7 (12,5%) случаях.
У больных второй группы отмечено всего 39 (17,1%) случаев развития побочных эффектов после проведения 228 инстилляции. Токсичность I степени выявлена в 37 (94,8%) случаях, а токсичность II степени отмечена лишь в 2 (5,2%) случаях.
Токсичности III-IV степени в процессе лечения не наблюдалось
Характеристика побочных эффектов у больных первой и второй групп группы, получивших курс инстилляции химиопрепаратов по традиционной методике, представлена в табл. 14.
Из таблицы видно, что в первой группе больных дизурия, характеризующаяся резями, учащенным или ургентным мочеиспусканием, отмечена в 18 (7,6%) случаях после 234 введений химиопрепаратов. В 3 случаях явления дизурии длились более 1 дня (2-3 дня). Некоторым больным назначались спазмолитики и анальгетики.
Аллергические реакции в виде кожной сыпи отмечены в 1 (0,4%) случае после третьей инстилляции митомицина, что требовало временного назначения Н2_ - гистаминоблокаторов.
Мышечные боли после инстилляции отмечены в 2 (0,8%) случаях. В одном случае наблюдалось развитие лихорадки и озноба (0,4%). Болезненное самочувствие после инстилляции отмечалось в 3 (1,2%) случаях. Выраженность данных симптомов была умеренной, а длительность не превышала 1 суток, что не требовало назначения терапии.
Макрогематурия после инстилляции наблюдалась у 2 (0,8%) больных, была однократной и не требовала лечения. Микрогематурия и лейкоцитурия наблюдались в 21 (8,9%) и 7 (2,9%) случаях, соответственно. Они носили транзиторный характер и не требовали медикаментозной терапии.
На урологические осложнения в виде обострения хронического простатита, развития клиники гиперактивного мочевого пузыря приходилось по одному случаю (0,4%). Все пациенты получили патогенетическую терапию, во всех случаях отмечено выздоровление.
Боли постоянные до мочеиспускания или после опорожнения мочевого пузыря отмечены в 10 случаях (4,2%) из 214 введений химиопрепартов. В одном случае требовалось назначение анальгетиков после инстилляций.
После окончания лечения развитие гиперпластического цистита наблюдали в 3 (1,2%) случаях. В 2 (0,8%) случаях после курса инстилляций доксорубицина отмечены явления язвенного химического цистита. Больным проведена соответствующая терапия с положительным эффектом.
У больных второй группы, получавших инстилляций химиопрепаратов с тизолем, дизурия (учащенное или ургентное мочеиспускание - 1 случай), отмечена в 13 (5,7%) случаях после 228 введений химиопрепаратов. Мышечные боли после инстилляций отмечены в 1 (0,4%) случае. Также в одном случае наблюдалось развитие лихорадки и озноба (0,4%). Болезненное самочувствие после инстилляций отмечалось в 3 (1,2%) случаях. Выраженность вышеперечисленных симптомов была умеренной, а длительность не превышала 1 суток, что не требовало назначения терапии.
Макрогематурия после инстилляций наблюдалась у 1 (0,4%) больного, была однократной и не требовала лечения. Микрогематурия и лейкоцитурия наблюдались в 15 (8,9%) и 7 (2,9%) случаях, соответственно, носили транзиторный характер и не требовали медикаментозной терапии.
Обострение у больного хронического простатита после проведения пятой инстилляций митомицина выявлено в 1 случае (0,4%). После проведенного патогенетического лечения отмечено выздоровление.
Боли — постоянные до мочеиспускания или после опорожнения мочевого пузыря отмечены в 2 (0,8%) из 228 случаев введения химиопрепаратов. В этих случаях требовалось назначение анальгетиков после инстилляций.
После окончания лечения развитие гиперпластического цистита наблюдали в 2 (0,8%) случаях. В 1 (0,4%) случае после курса инстилляций доксорубицина у больного через 3 месяца наблюдали явления эрозивного химического цистита. Всем больным проводилась соответствующая терапия с положительным эффектом.
В целом побочные эффекты у больных после адъювантной внутрипузырной химиотерапии с применением различных методик инстилляций, отмеченные в ходе проведенного курса, как правило, были непродолжительными и в большинстве случаев носили легкий или умеренный характер, что позволило провести до конца намеченное лечение. Серьезных побочных эффектов у больных не зарегистрировано.
При использовании традиционной методики инстилляций побочные эффекты развивались в 1,3 раза чаще, чем при использовании для инстилляций композиций химиопрепаратов с тизолем (23,9% против 17,1%). Однако эти различия пока статистически не достоверны (р 0,05), что обусловлено недостаточным накоплением результатов лечения.
Похожие диссертации на Совершенствование адъювантной внутрипузырной химиотерапии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
![Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс]](/i/i/4431/177751.png "Роль СВЧ-гипертермии в паллиативном лечении больных раком предстательной железы и рецидивами рака мочевого пузыря [Электронный ресурс] Козлов Андрей Александрович")