Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы
1.1 Развитие хирургического метода лечения больных раком прямой кишки 12
1.2 Становление ТМЭ как оптимальной технологии выполнения
хирургического вмешательства 17
1.3 Влияние дистальной и латеральной границ резекции на эффективность хирургического лечения 20
1.4 Значение латеральной группы лимфатических узлов в развитии рецидива 24
1.5 Неоадъювантная лучевая терапия как альтернатива лимфодиссекции 29
1.6 Возможности радиомодификаторов в усилении эффективности лучевой
терапии 36
1.6.1 Радиомодифицирующий эффект фторпиримидинов 36
1.6.1 Радиомодифицирующий эффект оксалиплатина 43
1.7 Радиомодифицирующая активность локальной гипертермии 46
1.7.1 Эффективность комбинации локальной гипертермии, лучевой
терапии и химиотерапии 53
1.8 Гипоксическая радиорезистентность опухоли и пути ее преодоления 56
1.9 Электронноакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксической фракции клеток опухоли 63
1.9.1 Эффективность совместного использования ЭАС с цитостатиками и гипертермией 70
1.9.2 Клинические ограничения, связанные с особенностями фармакокинетики метронидазола 72
1.9.3 Опыт клинического применения метронидазола в качестве радиомодификатора при комбинированном лечении
злокачественных опухолей 80
ГЛАВА II Материалы и методы исследования
2.1 Общее описание материала исследования 86
2.2 Характеристика исследуемых групп больных 91
2.3 Методики обследования в клинике 102
2.4 Описание применяемых схем комплексной терапии 108
2.5 Методики лечения
2.5.1 Применяемые методики лучевой терапии 113
2.5.2 Методика локальной гипертермии 114
2.6 Изготовление и обоснование применения радиосенсибилизирующей
смеси с метр онидазолом 116
2.7 Методика применения радиосенсибилизирующей смеси с метронидазолом 132
2.8 Методика проведения химиотерапии 135
2.9 Техника выполнения хирургических вмешательств
2.10 Методика оценки лечебного патоморфоза 142
2.11 Методика рассчета выживаемости 144
Глава III Непосредственные результаты лечения
3.1 Побочные эффекты лечения 146
3.2 Непосредственные результаты комплексного лечения 161
3.3 Характеристика лечебного патоморфоза опухоли в исследуемых группах 167
3.4 Характеристика изменения индекса Т в исследуемых группах 173
3.5 Характеристика изменения индекса N в исследуемых группах 175
3.6 Характеристика изменения стадии заболевания после химиолучевого лечения 177
3.7 Оценка результатов хирургического лечения 184
3.7.1 Результаты лечения больных раком прямой кишки с
нижнеампулярной локализацией опухоли 186
3.8 Осложнения хирургического лечения 198
ГЛАВА IV Отдаленные результаты лечения
4.1 Влияние клинических характеристик опухоли на частоту локорегионарного рецидивирования 204
4.2 Показатели частоты локорегионарного рецидивирования при использовании различных схем лечения 207
ГЛАВА V Обоснование использования различных программ комплексной неоадъювантной терапии в лечении больных раком прямой кишки 221
ГЛАВА VI Характеристика отдаленного метастазирования 239
ГЛАВА VII Характеристика выживаемости
7.1 Показатели общей выживаемости 271
7.2 Показатели скорректированной выживаемости 281
7.3 Показатели безрецидивной выживаемости 289
ГЛАВА VIII Заключение и обсуждение полученных результатов 294
Выводы 319
Список использованной литературы 3
- Значение латеральной группы лимфатических узлов в развитии рецидива
- Описание применяемых схем комплексной терапии
- Характеристика изменения индекса Т в исследуемых группах
- Показатели скорректированной выживаемости
Значение латеральной группы лимфатических узлов в развитии рецидива
Дальнейшее развитие хирургического метода произошло благодаря введению профессором P. Kraske метода заднего доступа, при котором после удаления копчика и двух нижний крестцовых позвонков, открывался доступ к прямой кишке, позволяющий после резекции пораженного участка прямой кишки сформировать анастомоз по типу «конец в конец». Методика, предложенная P.Kraske, расширяла возможности хирургического лечения больных РІЖ и стала популярна на долгие годы [193].
В 1888 году австрийский хирург J.Hochenegg, основываясь на разработанном P.Kraske крестцовом доступе, предложил и осуществил операцию, при которой мобилизованная крестцовым способом прямая кишка низводилась через анальный канал с сохраненным сфинктером с последующей резекцией пораженного участка. Следует подчеркнуть, что эта операция явилась началом развития отдельного направления колоректальной хирургии - сфиктеросо-храняющего лечения [174, 196].
Как и остальные направления хирургии, развитие онкопроктологии было ограничено отсутствием эффективных методов анестезии и высоким риском развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. До начала XX века вскрытие брюшины рассматривалось не как этап, а в качестве нежелательного осложнения хирургической операции, приводящего к перитониту. Дополнительный импульс прогресса хирургического лечения рака прямой кишки был обеспечен применением ингаляционного наркоза и спинальнои анестезии, а также практическим развитием принципов асептики и антисептики Листера.
Анализ результатов хирургического лечения больных вскоре показал, что у подавляющего большинства пациентов, оперированных из промежностного или промежностно-крестцового доступа, развивались рецидивы заболевания. Стала очевидной необходимость лапаротомного доступа для успешного лечения рака прямой кишки. Основы прогресса в этом направлении были заложены исследованиями французского хирурга E.Quenu, предлагавшего для более адекватной мобилизации брюшно-крестцовый доступ [88]. Первая резекция через абдоминальный доступ выполнена C.Gaussenbauer в 1879 году, однако этот подход широко не одобрялся до появления публикации H.Hartmann о лечении проксимального рака прямой кишки. [124, 140] Впервые комбинированный доступ через промежность и брюшную полость был предпринят немецким хирургом V.Czerny. Следует отметить, что он применил его не в качестве универсального доступа, а вынужденно, ввиду значительных размеров образования[68].
В России в этот период Н.Н.Иванов и Н.А.Вельяминов впервые начали разрабатывать комбинированные доступы для операций на прямой кишке. Первое удаление рака прямой кишки со вскрытием тазовой брюшины датировано 22 января 1885 года и произведено в Харькове хирургом А.Г.Подрезом. К 1889 году Н.А.Вельяминов опубликовал серию наблюдений из 24 случаев удаления прямой кишки, в котором уровень летальности отмечен достаточно низкий для того времени 16.6%, хотя обычный для того уровень смерности после подобных операций составлял 30-60%.[355]
К концу XIX и началу XX века теоретические предпосылки для активного развития комбинированного доступа при операциях по поводу рака прямой кишки сложились окончательно.
Следующий этап развития колоректальной хирургии связан с работой английского хирурга W.E.Miles, опубликованной в 1908 году, где была описана брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с широким иссечением окружающих тканей. [222, 314] В своей работе автор анализирует отдаленные результаты операции Краске, а также результаты вскрытия не оперирован ных больных, умерших от рака прямой кишки. На основании этих исследований он заключает, что распространение опухолевого процесса прямой кишки идет в трех направлениях: нижнем — в сторону ишиоректальной клетчатки, латеральном—в направлении подвздошных сосудов и верхнем — по ходу верхней прямокишечной артерии в сторону нижней брыжеечной артерии. Это позволило ему развить ранее высказанные предположения о низкой эффективности промежностных операций и с 1906 г. систематически применять брюшно-промежностную экстирпацию.
Несомненной заслугой W.E.Miles следует считать введение им в практику понятия онкологического радикализма и необходимости удаления тканей, содержащих лимфоузлы 1 порядка. Именно он впервые обосновал широкое цилиндрическое иссечение окружающей прямую кишку параректальной клетчатки, а также тканей промежности и удаление мышц леваторов. [4, 326, 382] Одним из достоинств операции W.E.Miles была быстрота ее выполнения, что очень влияло на результаты лечения, учитывая уровень развития в то время анестезиологии и реанимации. В 1923 году W.E.Miles опубликована работа, где показан уровень рецидивов после удаления прямой кишки 29,5%, что было очень прогрессивно для того времени и недостижимо ни при каком другом виде вмешательства. Для сравнения, из 57 резекций выполненных W.E.Miles в период с 1899 по 1906 год промежностным доступом у 95% пациентов развились рецидивы заболевания в срок от 6 месяцев до 3 лет после операции[325].
Из-за большой кровопотери и инфекционных осложнений послеоперационная летальность при брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки достигала по разным данным 13-35%.[196] По этим причинам брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки не могла получить немедленное широкое распространение в изначально предложенном одноэтапном варианте. Начиная с 1912 года многие ведущие хирурги, включая W.Mayo пытались уменьшить периоперационную смертность от брюшно-промежностной экстрпации вследствие развития инфекционных осложнений или кровотече ния. Для этого была предложена модификация операции W.E.Miles разделенная на два этапа. Первый этап включал формирование колостомы и мобилизацию прямой кишки. На втором этапе, который мог выполняться спустя несколько недель, прямая кишка удалялась промежностным доступом. [111, 216] J.P.Lockhart-Mummery, в 1926 г. доложил о послеоперационной летальности 3% и 5-летней выживаемости 50% в группе из 200 пациентов оперированных двухэтапным модифицированым методом[1].
В 1934 году Martin Kirschner из Гейдельберга предложил комбинировать положение для литотомии с положением Тренделенбурга для удобства работы двух бригад одновременно.[126] В последствии был разработан настраиваемый упор для ног, что позволило O.V.Lloyd-Davies выполнить первую синхронную радикальную брюшно-промежностную экстирпацию комбинированным доступом одновременно в положении для литотомии и Тренделенбурга в 1939 г., что значительно увеличило популярность этой операции так как позволяло работать без необходимости репозиции пациента под анестезией и закрепило за этой позицией название - положение Ллойд-Дэвиса .[204]
Работа W.E.Miles опубликованная в журнале The Lancet оказала огромное влияние на прогресс хирургии рака прямой кишки на долгие годы, утвердив брюшно-промежностную экстирпацию стандартом лечения. Несмотря на ее широкое распространение, эта операцию признавалась одновременно столь же радикальной, сколько и калечащей, приводящей к выраженным изменениям привычного облика пациента [222].
Описание применяемых схем комплексной терапии
При использовании гидрогелевой композиции один из важных параметров это ее вязкость. Композиция вводится в полость под давлением через специальный шприц Жане или специальной клизмой. Стандартная порция композиции - 200 г при ректальном введении за 10-12 сек или 25-50 г при введении в гортань или вагинально. Исходя из этого и опираясь на предварительные эксперименты, следует предположить, что композиция не должна разрушаться и вытекать после приложения нагрузки при введении, т.е. обладать высокой тиксотропностью (75-98%), а также не должна иметь излишне высокую вязкость, что может создать болезненность при введении и привести к тене-змам.
Анализ проведенных экспериментов с большим количеством композиций с одинаковой концентрацией лекарственного препарата, но с различной вязкостью (за счет различного процентного содержания полимера - загустителя) позволили подобрать требуемую по медицинским показанием вязкость, которая достигается при введении необходимой концентрации полимера альги-ната натрия. В дальнейшем при использовании вновь поступающих на производство партий природного продукта альгината, вязкость композиции подбиралась экспериментально под ранее одобренный в клинических испытаниях вариант, а именно 2,6 Па-с, и контролировалась на специально созданном приборе, имитирующем нагрузку при введении композиции через шприц.
Для использования с целью внутриполостного введения при лечении онкологических заболеваний, полимерная основа создаваемой композиции должна обладать следующими свойствами: - степенью тиксотропного восстановления 75-98%; - вязкостью, обеспечивающей прохождение 100 мл гидрогелевой лечебной композиции через трубку диаметра 0,6-1,0 см длиной 10-14 см при нагрузке 4,8-10,8 кг в течение 2-230 сек.
Указанные требования связаны со следующими явлениями:
Степень тиксотропного восстановления структуры, должна обеспечивать восстановление структуры созданной гидрогелевой лечебной композиции при цикле напряжения - разгрузки. Напряжение возникает при механическом введении под давлением (продавливании) композиции с помощью механического прибора (шприц, катетер, клизма) при введении в полость и может привести к изменению вязкости гидрогелевой композиции.
Интервал необходимой степени тиксотропного восстановления связан с областью введения композиции (мочевой пузырь, ротоглотка, прямая кишка и т.д.). Требуемая степень тиксотропносте восстановленной гидрогелевой композиции будет определяться свойствами (природа, место происхождения, степень и способ очистки) полимерной основы композиции. Степень тиксотропного восстановления полимерной основы в требуемых пределах 75-98% определялась на приборе «Реотест-2», цилиндры типа S/Si, как обязательный параметр для полимерной основы - составляющей лечебной гидрогелевой композиции. 2. Вязкость гидрогелевой лечебной композиции должна обеспечивать ее прохождение в объеме 100 мл через трубку диаметра 0,6-1,0 см длиной 10-14 см при нагрузке 4,8-10,8 кг в течение 2-230 сек. Указанные параметры определяются областью использования композиции и способом ее введения, а также медицинскими показаниями, требуемым снижением болевого эффекта при введении, заданным медицинскими показаниями объемом вводимой композиции (в мочевой пузырь - 10-25 мл через шприц или катетер, прямая кишка - 50-200 мл через шприц Жане с выводящим катетером, диаметром 0,6 - 1,0 см и длиной 10-15 см) в зависимости от расположения опухоли в полости и т.д.
Введение гидрогелевой лечебной композиции с вязкостью, превышающей перечисленные параметры, приводит к возрастанию болевого синдрома и необходимости увеличения давления при введении. Снижение вязкости ниже обозначенных значений приводит к нежелательному вытеканию композиции, снижению времени действия, уменьшению необходимой концентрации мет-ронидазола и снижению эффективности лечения.
Было проведено дополнительное токсикологическое изучение геля с МЗ на биологических объектах. Необходимость в таких исследованиях связана с областью введения геля - внутриполостной, откуда препарат попадает в кровь, что может привести к усилению токсичности. Образцы гидрогелевого материала (альгинат натрия 4-6%, МЗ 10%, ДМСО 2%) выбранной вязкости, стерильные, были переданы в ФГБУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора. Изучение подострой токсичности проводили в условиях многократного подкожного введения геля белым крысам. На протяжении всего периода наблюдения не было отмечено гибели подопытных животных, изменений внешнего вида, поведения, поедаемости корма, двигательной активности по сравнению с контрольной группой животных.
Характеристика изменения индекса Т в исследуемых группах
Для установления возможности различных схем неоадъювантного лечения изменять стадию заболевания, в представленном исследовании проведен анализ частотного распределения стадий заболевания у больных исследуемых групп до проведения химиолучевои терапии и после хирургического лечения. Изолированная оценка динамики таких характеристик опухолевого прогресса как индексы Т и N не дает полноценной картины изменений, происходящих в опухоли под воздействием проведенного химиолучевого лечения. Миграция стадии заболевания определяется сочетанием признаков, характеризующих как состояние первичной опухоли, так и состояние локоре-гионарных лимфоузлов. Под воздействием неоадъювантной терапии изменения в опухоли и лимфоузлах происходят неравномерно и зачастую не адекватно, таким образом, истинная картина регресса опухоли формируется на основании учета всех характеристик опухоли.
Первичная стадия заболевания была установлена на основании клинических и лучевых методов исследования, финальная стадия устанавливалась на ос новании данных патоморфологического исследования операционного материала, что является наиболее точным способом оценки опухоли, исключающим возможность получения артефактов и субъективности. Из расчета финальной стадии исключены 2 пациента, отказавшиеся от хирургического лечения.
Анализ данных миграции стадий опухоли позволяет выявить некоторые закономерности результатов воздействия неоадъювантнои терапии между различными схемами лечения.
Полная регрессия опухоли и лимфоузлов с установлением стадии ypTONO в групах СОД 25 Гр и применения капецитабина в течение 5 дней (КС5+МЗ+ГТ и КС5+МЗ) не определяется совершенно. Вероятнее всего, слабая канцероцидная возможность этого протокола лечения может быть объяснена недостаточным цитотоксическим воздействием (1700 мг/м2 1-5 день) или недостаточным временным интервалом от завершения терапии до операции (в среднем 2 недели в обеих группах).
В исследуемых группах с СОД 25 Гр, где цитостатическая терапия применялась в течение 14 дней и интервал от момента завершения лечения до хирургического удаления опухоли составлял в среднем 6 недель, частота достижения стадии ypTONO определялась значительно чаще и составила в группе КС14+МЗ+ГТ у 18,9%, а в группе КС14+МЗ 16,6%. Различия между группами статистически недостоверны (р=0,7943).
В остальных подгруппах, получавших ЛТ до СОД 25 Гр с длительным интервалом до операции, частота достижения стадии ypTONO составила в группе ФТ+ГТ+МЗ 3,8% и в группе ФТ+МЗ 5,6% (р=0,7793). При анализе различий между группами с использованием капецитабина или фторафура, несмотря на выраженную фактическую разницу результатов в 4,9 раз, статистически значимых различий не выявлено (р=0,0724). Возможно, что при увеличении количества больных в исследуемых группах, мы сможет подтвердить различия в эффективности капецитабина и фторафура.
Анализ результатов в группе ГТ+МЗ+КапОкс показал отсутствие преимущества этой схемы лечения с СОД 40 Гр перед схемами с СОД 25 Гр в отношении частоты достижения регрессии опухоли до ypTONO. Так, при наибольшей частоте полной регрессии у 18,9% в группе КС14+МЗ+ГТ, в группе ГТ+МЗ+КапОкс частота полной регрессии составляет 12,9% и различия между ними статистически недостоверны (р=0,3977).
Миграция стадии заболевания в область меньших значений происходит также благодаря способности схемы химиолучевого лечения уничтожать метастазы в лимфоузлах, результатом чего становится сокращение количества больных с III стадией заболевания с наихудшим прогнозом отдаленных результатов. Следует отдельно обратить внимание на неравноценность групп КС5+МЗ+ГТ, КС5+МЗ и групп КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ, ФТ+ГТ+МЗ, ФТ+МЗ в отношении доли больных с III стадией заболевания в составе групп. Так в группах КС5+МЗ+ГТ, КС5+МЗ количество больных со стадией CT1-3N+ составляет 30,8% и 33,3% соответственно, тогда как в группах КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ, ФТ+ГТ+МЗ, ФТ+МЗ этот показатель достигает 52,8%, 56,7%, 53,8% и 55,6% соответственно и имеет достоверные отличия от остальных групп (р=0,0241). Выявленный дисбаланс в отношении количества больных с установленной клинически III стадией заболевания объясняется состоянием диагностических технологий на момент включения больных в исследуемые группы. Исследуемые группы КС5+МЗ+ГТ, КС5+МЗ были сформированы в период с 2004 по 2009 год и основным методом установления поражения мезоректальных лимфатических узлов в этот период была трансректальная ультразвуковая томография, безусловно не отличающаяся наилучшими показателями точности, чувствительности и специфичности. Напровтив, группы КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ, ФТ+ГТ+МЗ, ФТ+МЗ формировались в период с 2009 по 2013 год и к этому моменту в онкологическом центре основное место в диагностике больных раком прямой кишки заняла МРТ в сочетании с ДВИ, отличающаяся гораздо большими показателями точности установления состояния мезоректальных лимфатических узлов и выявления их метастатического поражения. Безусловно, такие различия диагностических подходов не могли не отразиться на количественном составе исследуемых групп. Несмотря на это, в прогностическом плане имеет превалирующее значение не количество больных с III стадией заболевания в исследуемой группе, тем более, что формально в группах КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ, ФТ+ГТ+МЗ, ФТ+МЗ их было больше, а динамика уменьшения доли этих больных в результате неоадъювантного химиолучевого воздействия.
В группе ГТ+МЗ+КапОкс количество больных III стадии достигает максимального значения среди всех исследуемых групп и составляет 74,1%, что достоверно выше, чем в группах СОД 25 Гр (р=0,0241). Это объясняется селекцией пациентов с наиболее негативным прогнозом, в том числе и в отношении поражения мезоректальных лимфатических узлов в этой группе.
При анализе различных подгрупп, проведенном в отношении сокращения количества больных с III стадией, установлено, что схемы химилучевого лечения КС5+МЗ+ГТ и КС5+МЗ не оказывают совершенно никакого влияния на эрадикацию метастазов в мезоректальных лимфатических узлах. Доля больных с III стадией заболевания в обеих подгруппах совершенно не изменялась и составила 30,8% и 33,3% до и после химиолучевой терапии соответственно. Напротив, в группах КС14+МЗ+ГТ, КС14+МЗ, ФТ+ГТ+МЗ, ФТ+МЗ количество больных с III стадией заболевания сократилось после неоадъювантной терапии с 52,8%, 56,7%, 53,8% и 55,6% до 30,2%, 20,0%, 26,9% и 27,8% соответственно. Однако, статистической достоверности различий не выявлено (р=0,0536).
При анализе эффективности неоадъювантной терапии в отношении частоты уменьшения количества больных с III стадией в группе ГТ+МЗ+КапОкс установлено, что эта схема лечения, сочетающая массивное цитотоксическое воздействие с применением радиомодификаторов на фоне ЛТ СОД 36-40 Гр является наиболее эффективной и достоверно уменьшает количество больных со стадией CT1-3N+ с 74,1% до 20,4% (р=0,0001).
Заключая данный раздел, ледует отметить, что результаты исследования свидетельствуют о выраженном влиянии увеличения длительности цитостатиче-ской терапии и интервала между завершением химиолучевого лечения и хирургическим вмешательством на результаты химиолучевой терапии, выражающиеся в уменьшении размеров опухоли. При этом не отмечено положительного значения локальной гипертермии в увеличении степени сокращения первичной опухоли. В лечебных группах с включением локальной гипертермии в схему лечения степень уменьшения первичной опухоли не превосходила таковую в группах без проведения локальной гипертермии (р=, 19906).
Включение в протокол лечения Оксалиплатина, несмотря на увеличение СОД до 36-40 Гр и предоперационного интервала до 8,46 недель достоверно не увеличивает величину сокращения первичной опухоли (р=,09119).
Выявлена слабая корреляционная зависимость (коэффициент корреляции 0,13632) между размерами первичной опухоли и относительной степенью уменьшения ее протяженности после проведения предоперационной хи-миолучевой терапии (р=,01458).
Величина регресса опухоли не зависит от ее гистологической структуры, не получено достоверных различий этих показателей среди гистологических вариантов во всех исследуемых подгруппах (р=,99993). Анализ приведенных данных свидетельствует об одинаковой реакции различных гистологических типов опухолей прямой кишки на применение химиолучевого лечения с радиомодификаторами, таким образом, гистологическая структура опухоли не может являться определяющим показателем для выбора вариантов схемы предоперационной химиолучевой терапии.
Показатели скорректированной выживаемости
Группа больных, неоадъювантное лечение которых проведено по схеме ФТ+МЗ, включает 18 больных. Анализ зависимости частоты отдаленного метастазирования от локализации опухоли показал, что у больных с локализацией опухоли в среднеампулярном отделе частота отдаленного метастазирования составляет 10,0%, при локализации опухоли в верхреампулярном отделе отдаленные метастазы зафиксированы у 12,5% больных (р=,86682).
Анализ зависимости частоты метастазирования от глубины опухолевой инфильтрации в стенку прямой кишки установил, что у больных с инвазией опухоли до мышечного слоя отдаленные метастазы не развиваются, тогда как у больных с инвазией мезоректальной клетчатки отдаленные метастазы встречаются в 10,0% случаев (р=,71601). При отсутствии поражения регионарных лимфоузлов частота поражения метастазами отдаленных органов в этой группе больных составила 12,5%, тогда как при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах (cN+) частота отдаленных метастазов составила 10,0% (р=,86682).
Изучение зависимости частоты метастазирования от стадии заболевания в группе ФТ+МЗ не выявило определенных закономерностей. Так при I стадии заболевания отдаленные метастазы не выявлены, тогда как при II стадии частота отдаленного метастазирования составляет 14,29%, а при III стадии этот показатель составляет 10,0%. Различия показателей не достоверны (р=90081).
Вид выполненной хирургической операции в этой группе пациентов также не оказывал видимого влияния на частоту отдаленного метастазирования. После выполнения БАР, ОГ и БПЭ прямой кишки отдаленные метастазы не диагностированы, после ЧР частота отдаленного метастазирования достигает18,18% (р=,69809).
Ввиду малого количества больных в группе, влияние степени лечебного па-томорфоза в опухоли на частоту образования отдаленных метастазов также не определено. Так при лечебном патоморфозе I-II степени частота отдаленных метастазов достигает 10,0%, тогда как при выраженном патоморфозе этот показатель равен 12,5%. Достверность различий показателей не установлена (р=,86682). остальных групп в отношении закономерностей отдаленного метастазирова-ня. Локализация опухоли в отделе кишки не оказывает достоверного влияния на частоту отдаленного метастазирования. Учитывая преобладание больных с нижнеампулярной локализацией опухоли этой группе (33 из 54, 61,1%) обнаружение наибольшего количества отдаленных метастазов у больных ниж-неампулярным отделом вполне закономерно. Так при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе частота отдаленного метастазирования составляет 15,15%, тогда как для опухолей средне- и верхнеампулярного отделов отдаленные метастазы после лечения не отмечены. Различия показателей не имеют достоверности (р=,07260).
При анализе зависимости частоты отдаленного метастазирования установлено, что у больных с инвазией Т2 метастазы не выявлены, тогда как у больных с глубиной инвазией ТЗ частота метастазирования достигает 12,5% при отсутствии достоверности различий (р=,64526). Различия показателей метастазирования в отношении показателей поражения регионарных лимфоузлов имеют сходные значения. При отсутствии поражения лимфатического аппарата прямой кишки отдаленные метастазы не выявлены, тогда как при поражении локорегионарных лимфоузлов отдаленные метастазы наблюдались после лечения у 12,5% больных. При оценке частоты метастазирования от стадии заболевания установлено, что при I и II стадии заболевания метастазы в отдаленные органы не выявлены ни одного больного, тогда как при III стадии частота метастазирования достигает 12,5% (р=,38126).
Влияние вида хирургического лечения на частоту отдаленного метастазирования не выявлено. При выполнении БАР прямой кишки частота выявления метастазов после лечения составляет 11,54%, при БПЭ прямой кишки частота метастазирования достигает 6,25%, после выполнения ЧР отдаленные метастазы не зафиксированы, а при выполнении операции типа Гартмана выявлены метастазы у 25% больных (р=,50697).
Исследование зависимости частоты отдаленного метастазирования от выраженности лечебного патоморфоза выявило преобладание частоты метастазов в группе больных с патоморфозом III-IV степени, достигающей 10,53% при частоте метастазирования у больных I-II степени достигающей 6,67% при отсутствии достоверности различия показаний (р=,66499).
Учитывая эквивалентную эффективность различных фторпиримидинов в неоадъювантном лечении больных раком прямой кишки, для уточнения влияния показателей опухолевой прогрессии на частоту отдаленного метастазирования, проведен анализ всех групп больных, получавших фторпиримидины и метронидазол в неаоадъювантном режиме.
Частотная характеристика отдаленного метастазирования в зависимости от лечебного патоморфоза опухоли во всех группах больных, получавших химиолучевое предоперационное лечение до СОД 25 Гр.
Всего 48 239 287 Резюмируя полученные данные можно утверждать, что в группе больных с инвазией опухоли в мезоректальную клетчатку (ТЗ), метастатическим поражением локорегионарных лимфатических узлов (N+) и слабым лечебным па-томорфозом (I - II стадии) после проведения комплексного лечения с приме 268 нением метронидазола и фторпиримидинов наиболее вероятно развитие отдаленных метастазов. Эта группа пациентов требует тщательного клинического наблюдения и разработки методов усиления системного воздействия.
Отличия группы больных, леченных по схеме МЗ+ГТ+КапОкс состоят в применении ЛТ в СОД 40 Гр и всключении в состав цитотоксической терапии Оксалиплатина. Эффективность представленного метода неодаъювант-ной терапии исследована, в том числе, по частоте отдаленного метастазирования.
Представленные результаты применения схемы МЗ+ГТ+КапОкс свидетельствуют о сокращении относительных показателей частоты отдаленного метастазирования до 9,26% в сравнении с группами больных, получавших лечение до СОД 25 Гр у которых это показатель достигает 16,7%. Проведение прямого сравнения этих группе некорректно ввиду, во-первых, отсутствия достоверности различий показателя частоты отдаленного метастазирования, а во-вторых принципиальных отличий состава исследуемых групп.
Отдельного внимания заслуживает изучение влияния количества компонентов схемы полирадиомодификации на частоту отдаленного метастазирования. В свете постановки этой задачи была изучена зависимость частоты отдаленного метастазирования в группах больных с двухкомпонентной и трех-компонентной схемой радиомодификации.
Представленные данные характеризуют значительное увеличение общей выживаемости в исследуемой группе в сравнении со всеми предшествующими методами лечения, нашедшими отражение в составе пациентов контрольной группы. Так в исследуемой группе 3-летняя выживаемость достигает 93,5±1,5%, 5-летняя выживаемость достигает 85,9±2,6%, а показатель 10-летней выживаемости составляет 79,5%. При этом с группе контроля 3-летняя выживаемость находится на уровне 81,8±1,3%, 5-летняя выживаемость достигает 73,2±1,6% и показатели 10-летней выживаемости составляют 57,9±2,4%. Различия в показателях выживаемости достоверны (р=0,0001) и превышают 25%.
Как указывается выше, в состав группы контроля входят подгруппы больных получавших только хирургическое лечение, хирургическое лечение с предоперационной лучевой терапией (ЛТ), хирургическое лечение с предоперационной терморадиотерапией (ГТ) и хирургическое лечение с предоперационной терморадиотерапией и метронидазолом (МЗ+ГТ). Учитывая неоднородный состав контрольной группы предипринято сравнительное внутриг-рупповое исследование выживаемости больных контрольной группы, получавших различные методы лечения.