Введение к работе
Актуальность темы
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает одно из ведущих мест в
общем ряду важнейших медицинских проблем XX и XXI века. Несмотря на
значительное количество работ, посвященных изучению данного вопроса,
остается множество нерешенных задач, требующих дальнейшего научного
поиска, в том числе фундаментальных исследований, а также разработки
методических рекомендаций в области диагностики и лечения РПЖ. Этот факт
можно объяснить, прежде всего, чрезвычайно высокой распространенностью
онкопатологии в мире, а также неуклонной тенденцией к росту заболеваемости
и смертности (Wong M.C.S., 2016). РПЖ является наиболее частой нозологией
среди опухолей мочеполовой системы и занимает второе ранговое место в
структуре мужской онкологической заболеваемости (Алексеев Б.Я.,
Каприн А.Д., Матвеев В.Б., 2014). В настоящее время, одной из наиболее
актуальных проблем остается изучение вопросов лечения РПЖ. Пик
выявляемости данной патологии приходится на 6-7 десятилетие жизни. У
значительной части мужчин в этом возрасте имеются сопутствующие
заболевания, что не позволяет провести радикальное хирургическое
вмешательство. С другой стороны, в связи с общемировым трендом на
тотальный скрининг мужского населения старше 45 лет с целью ранней
диагностики РПЖ в том числе, повсеместным внедрением определения уровня
сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), широкой
оснащенностью лечебных учреждений аппаратурой для диагностики РПЖ, а также нацеленностью урологов в отношении данной патологии. В последнее десятилетие отмечается значительное повышение процента выявления пациентов с локализованными формами заболевания. В связи с этим, хирургическое лечение РПЖ за последние 20 лет претерпело значительные изменения как в подходах к операции, так и переоценке возможных исходов заболевания в зависимости от инициального статуса пациента и характеристик, связанных с опухолью предстательной железы (ПЖ), ее биологических свойств и естественного течения патологии (De Carvalho et al., 2017).
Кроме того, общемировая тенденция в онкоурологии на минимально-инвазивное лечение РПЖ привел к генерации и внедрению в клиническую практику оборудования для органосохраняющего лечения данной патологии, одним из которых является высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU) (Лепор Г., 2011, Сулейманов Э.А., Филоненко Е.В., Москвичева Л.И., 2016; , , ., 2015). Одной из актуальных проблем, связанных с эффективностью лечения HIFU, остается достаточно высокий процент рецидива РПЖ после операции (Попков В.М., Фомкин Р.Н., Блюмберг Б.И., 2013, Veereman G., Jonckheer P., Desomer 2014). В настоящее время основные показания к ультразвуковой абляции базируются на критериях групп риска по Д’Амико, при этом следует отметить гетерогенность результатов биохимической прогрессии заболевания, а также показателей гистологического рецидива РПЖ (Ziglioli F., Maestroni U., 2014, D., J., A., 2015). Использование имеющихся на сегодняшний день методик отбора пациентов не позволяют специалистам прогнозировать вероятность возникновения рецидива заболевания, что предопределяет необходимость поиска дополнительных критериев, определяющих данный риск.
Нами также не было обнаружено исследований комплексного характера, изучающих риск развития рецидива РПЖ после HIFU. Создание мультифакториальной прогностической модели, основанной на статистической обработке результатов исследования, а также выявлении корреляционной взаимосвязи между комплексом клинических и морфологических параметров с развитием рецидива после HIFU, предоставит возможность осуществления персонифицированного подхода к определению показаний к ультразвуковой абляции и послеоперационному ведению пациентов. Все вышеуказанное и послужило «отправной точкой» для проведения настоящего исследования.
Степень разработанности темы
Тематика данного диссертационного исследования посвящена одному из наиболее актуальных вопросов онкоурологии, имеющих особую клиническую значимость – рецидиву заболевания после оперативного вмешательства. Данной проблеме посвящены работы G. Veereman, P. Jonckheer, Desomer,
2014.Ученые показали, что рецидив РПЖ может быть напрямую связан как с
морфологическими особенностями предстательной железы, так и топической
локализацией опухолевого поражения, а также техническими характеристиками
оборудования для высокочастотной ультразвуковой абляции. Существенный
вклад в изучение проблемы рецидива РПЖ внесли исследования В.М. Попкова
с соавт. (2013), а также R. van Velthoven с соавт. (2014). Так, по мнению В.М.
Попкова, Р.Н. Фомкина, Б.И. Блюмберга (2013), наибольшую корреляционную
связь с рецидивом РПЖ после HIFU имели следующие признаки: PSA,
плотность PSA, сумма Глисона, лимфо-васкулярная инвазия, периневральная
инвазия (Попков В.М., Фомкин Р.Н., Блюмберг Б.И., 2013). Согласно данным
R. van Velthoven, при проведении регрессионного анализа группы из 110
пациентов, наибольшее влияние на вероятность рецидива РПЖ оказывали
показатель индекса Глисона более 7, проведение неоадъювантной
гормональной терапии, а также пациенты, соответствовавшие группе «высокого риска» по критериям Д’Амико (van Velthoven R. et al., 2014). Также, при анализе литературы нами было определено, что показания к лечению РПЖ методом HIFU являлись неспецифическими, и отбор пациентов проводился по общим для всех способов лечения РПЖ критериям Д`Амико. Таким образом, создание прогностической модели может стать ценным инструментом в прогнозировании исхода операции HIFU и позволит повысить эффективность лечения РПЖ.
Цель: разработка предиктивной модели риска развития рецидива рака предстательной железы после проведения HIFU.
Задачи исследования
-
Оценить результаты и выявить параметры, оказывающие влияние на результаты лечения HIFU больных с локализованным раком предстательной железы.
-
Стандартизировать методику хирургического лечения локализованных форм рака предстательной железы c использованием HIFU.
-
Изучить особенности и провести сравнительный анализ клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных характеристик пациентов
без рецидива и с рецидивом рака предстательной железы после HIFU.
-
Провести сравнительный анализ морфологических и иммуногистохимических показателей ткани предстательной железы у пациентов с рецидивным и безрецидивным течением рака предстательной железы после HIFU.
-
Выявить клинические, лабораторно-инструментальные, морфологические и иммуногистохимические факторы, имеющие наибольшую корреляционную связь с развитием рецидива рака предстательной железы.
-
Разработать мультифакториальную модель прогнозирования риска развития рецидива рака предстательной железы после HIFU.
Научная новизна
Впервые проведен детальный анализ морфологических изменений в ткани ПЖ, взятой при биопсии в предоперационном периоде у пациентов с рецидивом и без рецидива РПЖ после HIFU.
Впервые установлено, что наибольшую корреляционную взаимосвязь с рецидивом РПЖ после HIFU имеют следующие параметры: инициальный уровень ПСА, количество положительных столбиков в биоптате ПЖ, наличие и выраженность периневральной инвазии (ПНИ), наличие и выраженность апикальной периневральной инвазии, объем опухоли, наличие группы градации G3 (индекс Глисона 7 (4+3)), выраженность интраэпителиальной неоплазии (ПИН), объем опухоли, уровень экспрессии p53, bcl2.
Впервые разработана и внедрена в клиническую практику мультифакториальная прогностическая модель риска развития рецидива РПЖ после HIFU.
Впервые создан алгоритм отбора пациентов с локализованным РПЖ для проведения HIFU согласно оценке риска развития рецидива заболевания.
Теоретическая и практическая значимость
Разработанная стандартизация метода выполнения HIFU при
локализованном РПЖ способствует повышению качества оперативного
лечения, минимизации осложнений, а также сокращению «кривой обучения» хирурга.
Разработанная прогностическая модель может быть использована с целью
расчета риска развития рецидива РПЖ после HIFU, осуществления
персонифицированного подхода к определению показаний к данной операции и
выбору алгоритма отбора пациентов с локализованным РПЖ для ее проведения.
Высокие показатели чувствительности и специфичности полученной
предиктивной модели, её хорошая визуализация и простота использования для
хирурга, а также доступность в исследовании требуемых факторов,
свидетельствует о возможности широкого применения данной модели в
клинической практике врача-уролога, что позволит улучшить результаты
лечения пациентов с локализованными формами РПЖ. При использовании
мультифакториальной прогностической модели рассчитывается общий
прогностический коэффициент (ПК). Если рассчитываемый прогностический коэффициент превышает величину дифференциальной разделительной точки 1,5 балла – это говорит о высоком риске рецидива РПЖ и пациента направляют на другие способы лечения заболевания, в случае прогностического коэффициента 1,5 (низкий риск рецидива) – выполняют HIFU.
Методология и методы диссертационного исследования
Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении большого клинического материала. Работа выполнена в дизайне ретроспективного анализа данных с использованием анамнестических, общеклинических, инструментальных, лабораторных, морфологических и иммуногистохимических методов исследования.
Внедрение в практику
Метод прогнозирования риска рецидива РПЖ после HIFU внедрен и применяется в отделении урологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России, в отделении хирургии, урологии МБУЗ КДЦ «Здоровье».
Положения, выносимые на защиту
1. При определении риска возникновения рецидива рака
предстательной железы после HIFU необходима комплексная оценка
следующих параметров: инициального уровня ПСА, количества
положительных столбиков в биоптате предстательной железы, наличия и выраженности периневральной инвазии, наличия и выраженности апикальной периневральной инвазии, объема опухоли, наличия группы градации G3 (индекс Глисона 7 (4+3)), выраженности интраэпителиальной неоплазии, иммуногистохимических маркеров p53, bcl2.
-
Необходимо проведение HIFU терапии по стандартизованной методике с целью единообразного подхода выполнения операции.
-
Использование «мультифакториальной прогностической модели» является ценным предоперационным методом оценки рецидива рака предстательной железы после HIFU, при этом, если при стратификации пациент попадает в группу высокого риска развития рецидива, целесообразно выполнение пациенту других методик лечения.
Личный вклад автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации
Автором проведён анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме.
Автором самостоятельно производилась биопсия ПЖ у пациентов, входящих в исследование, а также операция ультразвуковой абляции на аппарате Sonablate 500 TCM (Sonacare medical).
Самостоятельно проведён анализ и статистическая обработка полученных результатов, их интерпретация, сформулированы выводы, практические рекомендации и основные научные положения работы.
Соответствие диссертации научной специальности
Основные научные положения и выводы, описанные в диссертации, соответствуют, пункту 2 « исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижении ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии и других)» и пункту 4 «дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологи и хирургии» области исследования паспорта специальности 14.01.12 онкология
Степень достоверности и апробация результатов работы
Определяется достаточным количеством больных, вошедших в исследование, формированием групп сравнения, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки данных. Сформулированные в диссертации выводы, положения и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализы результатов выполненных исследований.
По материалам диссертации опубликовано 5 работ. Из них 3 статьях в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Апробация диссертации состоялась 14 июня 2018 года на заседании
Ученого совета ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России. Материалы исследования
представлены в виде публикаций в отечественных изданиях, а также в виде
устных докладов на XIII Съезде и XVII Конгрессе Российского общества
урологов (Москва, 2012), VIII Конгрессе «Мужское здоровье» с
международным участием (Ереван, Армения, 2012), конференции Российского общества онкоурологов (РООУ) в Южном федеральном округе (Ростов-на-Дону, 2016), V Российском Конгрессе по эндоурологии и новым технологиям (Ростов-на-Дону, 2016), XVI Конгрессе Российского Общества Урологов (Уфа, 2016), XIII Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2018), 29-м Всемирном конгрессе по Видеоурологии (Москва, 2018).
Структура и объем диссертации