Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 16
1.1. Эпидемиология и факторы риска гепатоцеллюлярного рака 16
1.2. Функция печени и опухоль-ассоциированные факторы в прогнозе общей выживаемости больных гепатоцеллюлярным раком 22
1.3. Стадирование гепатоцеллюлярного рака 29
1.4. Лечение гепатоцеллюлярного рака 40
1.4.1. Хирургическое лечение 41
1.4.2.Трансартериальная химиоэмболизация в лечении гепатоцеллюлярного рака
1.4.3. Лекарственное лечение гепатоцеллюлярного рака 50
ГЛАВА 2. Гепатоцеллюлярная карцинома: факторы риска развития. факторы прогноза, как основа современныхсистем стадирования 72
2.1. Материалы и методы 72
2.2. Статистический анализ 74
2.3 Результаты исследования. 76
2.3.1. Факторы риска развития и прогноза гепатоцеллюлярного рака 76
2.3.2. Однофакторный анализ влияния потенциальных прогностических факторов на выживаемость больных ГЦР 84
2.3.3 Опухоль-ассоциированные факторы и прогноз ОВ больных ГЦР 89
2.3.4. Оценка функции печени. Влияние функционального состояния печени на ОВ. Цирроз и ГЦР 95
2.3.5 Стадирование ГЦР. Сравнение прогностической значимости классификаций ГЦР: TNM/AJCC, BCLC, CLIP и CUPI 101
2.3.6. Многофакторный анализ ОВ при ГЦР для всей группы 109
2.3.7.Обсуждение полученных результатов 110
ГЛАВА 3. Место хирургического лечения в системе оказания пециализированной медицинской помощи больным ГЦР 121
3.1. Характеристика больных 121
3.2. Результаты хирургического лечения ГЦР 128
3.3. Прогрессирование после хирургического лечения. Структура прогрессии и влияние на ОВ 145
3.4. Многофакторный анализ (МФА) непосредственных (ВдП) и отдаленных (ОВ) результатов первого хирургического лечения ГЦР 152
3.4. Результаты хирургического лечения ГЦР при различных стадиях опухолевого процесса по классификации BCLC 155
3.5. РЧА в лечении ГЦР 157
3.6. Обсуждение хирургического лечения ГЦР 160
ГЛАВА 4. Трансартериальная химиоэмболизация печени в лечении ГЦР 164
Введение 164
4.1. Материалы и методы 164
4.2. Общая характеристика группы больных, получавших ТАХЭ. 167
4.3. Результаты ТАХЭ 172
4.4. Структура прогрессирования после ТАХЭ-1 173
4.5. ТАХЭ и системное лечение 174
4.6. Анализ результатов лечения ГЦР с использованием ТАХЭ
4.6.1. Выживаемость до прогрессирования (ВдП) и общая выживаемость (ОВ). Однофакторный и многофакторный анализ 175
4.6.2. Многофакторный анализ ВдП ТАХЭ-1 180
4.6.3. Однофакторный анализ влияния ТАХЭ-1 на ОВ 180
4.6.4. Влияние селективности, числа сеансов и эффективности ТАХЭ на ОВ. 185
4.6.5. Объективный эффект ТАХЭ-1 влияние на ВдП и ОВ 186
4.6.6. Прогрессирование после ТАХЭ-1. Структура прогрессирования и влияние на ОВ 188
4.6.7. Многофакторный анализ отдаленных (ОВ) результатов ТАХЭ-1 190
4.6.8. Противоопухолевое лечение после ТАХЭ-1 191
4.6.9. ТАХЭ-2, как фактор прогноза ОВ 194
4.6.10. Анализ возможного влияния различных видов лечения и их сочетаний на ОВ больных, получивших ТАХЭ-1 195
4.7. Обсуждение результатов применения ТАХЭ 198
ГЛАВА 5. Системная противоопухолевая терапия ГЦР 205
Введение 205
5.1. Материалы и методы 205
5.2.Характеристика больных группы системного лечения 208
5.3. Место/очередность системного лечения ГЦР 213
5.4. Эффективность лекарственного лечения ГЦР 214
5.5.Однофакторный анализ для ВдП первой линии лекарственного лечения 215
5.6. Многофакторный анализ 1 линии лекарственного лечения для выживаемости до прогрессирования 220
5.7. Анализ влияния факторов - характеристик заболевания, риска развития ГЦР, клинико-лабораторных параметров и распространенности опухолевого процесса на ОВ системного лечения (первая линия) 221
5.8. Структура прогрессирования после 1 линии лекарственного лечения 232
5.9. Системное лечение ГЦР, 2 линия 2 5.10. Химиотерапия, 3 линия 239
5.11. Системное лечение больных фиброламеллярной карциномой печени 240
5.12. Обсуждение лекарственного лечения ГЦР 240
ГЛАВА 6. Анализ классификации bclc, как алгоритма выбора варианта лечения гцр в российской популяции больных 248
Введение 248
6.1. Материалы и методы 251
6.2. Ранние стадии: BCLC О+А 254
6.3. Стадия BCLC В: варианты и результаты лечения 258
6.3.1. Выводы МФА для подгруппы больных промежуточной (BCLC B) стадией ГЦР 262
6.4. Стадия BCLC С 264
6.4.1. Результаты МФА для ОВ при BCLC С 268
6.5. Обсуждение результатов 269
Выводы 274
Практические рекомендации 277
Список сокращений 281
Список литературы 283
- Функция печени и опухоль-ассоциированные факторы в прогнозе общей выживаемости больных гепатоцеллюлярным раком
- Однофакторный анализ влияния потенциальных прогностических факторов на выживаемость больных ГЦР
- Прогрессирование после хирургического лечения. Структура прогрессии и влияние на ОВ
- Анализ результатов лечения ГЦР с использованием ТАХЭ
Функция печени и опухоль-ассоциированные факторы в прогнозе общей выживаемости больных гепатоцеллюлярным раком
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР, гепатоцеллюлярная карцинома – ГЦК, или печеночно-клеточный рак) – самая частая первичная опухолевая патология печени ( 85%), агрессивного течения с неблагоприятным прогнозом – 5-летняя выживаемость не превышает 15%.[6] Среди причин онкологической смертности ГЦР в мире занимает 2 место - около 746,000 больных умерли в 2012 г.[7], [8]. Заболеваемость ГЦР существенно различается по географическому признаку. В областях, эндемичных по вирусному гепатиту B (там, где более чем у 8% населения выявляется HBsAg – это Экваториальная Африка и Восточная Азия), заболеваемость ГЦР превышает 20 случаев на 100,000 населения. В странах юга Европы (Греция, Италия, Испания) ГЦР выявляется в 10-20 случаях на 100,000, тогда как в Северной и Южной Америке печеночно-клеточный рак встречается довольно редко ( 5 на 100,000 населения). ГЦР чаще развивается у мужчин, что возможно, объясняется более выраженным канцерогенным эффектом вирусов гепатита В и С, употреблением алкоголя.
Российскую Федерацию можно отнести к странам со средней заболеваемостью ГЦР – 4-5 на 100 тыс. населения; это 13 место в структуре онкологической заболеваемости и 11 место среди причин смерти в РФ. Ежегодно в РФ прижизненно регистрируется более 6000 новых случаев ГЦР, чаще всего уже в распространенной стадии, не подлежащей специальному лечению [1]. При этом удельный вес случаев морфологически подтвержденного рака печени составляет 48,9 - 56,4% [1],[2].
Хорошо известны факторы риска (ФР) развития ГЦР; в большинстве случаев это хронические заболевания печени - хронические вирусные гепатиты (ХГВ и ХГС), алкогольный гепатит, неалкогольная жировая болезнь (стеатоз и стеатогепатит), гемохроматоз, первичный билиарный цирроз [9]. Все большее значение в качестве потенциальных факторов риска ГЦР приобретают сахарный диабет, ожирение и другие проявления метаболического синдрома.
В регионах Юго-Восточной Азии, Центральной Африке и Западных странах увеличение заболеваемости ГЦР сопровождается самым быстрым приростом смертности среди всех причин смерти от рака. Хотя в США печеночно-клеточный рак встречается редко (2% от всех случаев злокачественных опухолей) с середины 80-х годов до 2007 г отмечен 2-кратный прирост заболеваемости ГЦР, в половине случаев, ассоциированный с увеличением заболеваемости ХГС [9]. По данным Американской ассоциации по исследованию рака (AACR, 2013 г) [10] число случаев первичного рака печени (ГЦР и внутрипеченочной холангиокарциномы ) в США с 1999 по 2009 годы увеличилось почти на 50% (женщины + 41,2%, мужчины + 62,8%). ГЦР чаще болеют мужчины: в США 74% заболевших – мужчины. Факторы риска ГЦР. Вирус гепатита С (HCV), как причина ХГС выявляется почти у 80% больных ГЦР в Японии, более чем в половине случаев ГЦР в итальянской популяции, в большинстве случаев рака печени в США. Проспективные исследования продемонстрировали увеличение вероятности развития ГЦР среди инфицированных HCV [11]. По данным мета-анализа наличие анти-HCV сопровождается увеличением риска развития ГЦР в 17 раз по сравнению с негативной по анти-HCV когортой, переболевших ХГС [12].
Вероятно, вирус гепатита С увеличивает риск развития ГЦР не только за счет хронического воспаления печени и формирования фиброза, но и непосредственно вызывает злокачественную трансформацию инфицированных гепатоцитов [13]. Риск развития ГЦР выше всего у больных циррозом печени: от 1% до 4%, а в Японии – до 8% в год [14]. ГЦР также выявляется и при отсутствии цирроза, но с признаками фиброза различной выраженности. Крупное исследование HALT-C показало, что у 8% больных ХГС без цирроза, но с признаками фиброза выявляется ГЦР [15]. К другим факторам, увеличивающим риск развития ГЦР на фоне ХГС, относятся: мужской пол, ко-инфицирование HIV, HBV, HCV генотипа 1b, пожилой возраст, сахарный диабет и ожирение, хроническое злоупотребление алкоголем. Мета-анализ 21 исследования показал,
что при генотипе HCV 1b в сравнении с другими вариантами, риск развития ГЦР почти удваивается (ОР=1.78, 95% ДИ: 1.36-2.32) [16]. На сегодня нет убедительных свидетельств того, что уровень вирусной нагрузки HCV имеет значение как фактор риска ГЦР. Вероятно, эффективная современная противовирусная терапия (устойчивый вирусологический ответ) может снизить риск заболевания ГЦР [17].
Вирус гепатита В (HBV) является основным фактором риска ГЦР в мире и причиной не менее 50% случаев печеночно-клеточного рака [18]. В эндемичных районах хронический вирусный гепатит В (ХГВ) распространяется, в основном вертикально и при перинатальной передаче с формированием хронического носительства в 90% случаев. В регионах с невысокой частотой ХГВ в распространении вируса преобладает горизонтальный путь у взрослых (половой и парентеральный) с развитием 90% случаев острой инфекции и последующим спонтанным выздоровлением. HBV, частая причина ГЦР в отсутствии цирроза печени; однако большинство (70%-90%) случаев HBV-ассоциированного ГЦР также выявляется в цирротически измененной печени [19]. С увеличением риска развития ГЦР среди носителей HBV связывают демографические (мужчины, пожилые, азиаты, африканцы, семейный анамнез ГЦР), вирус-специфичные (высокий уровень репликации HBV, генотип HBV, длительность периода инфицирования, ко-инфицирование HCV, HIV или HDV), клинические (цирроз) и алиментарно-токсические (контакт с афлатоксином, алкоголизм, или курение).
Однофакторный анализ влияния потенциальных прогностических факторов на выживаемость больных ГЦР
Подгрупповой анализ показал, что сорафениб в сравнении с плацебо значимо увеличивал ОВ и частоту контроля роста опухоли независимо от факторов риска, объективного состояния пациентов, распространенности опухолевого процесса, стадии и предшествующего лечения [93].
Абсолютные значения общей выживаемости для сравниваемых групп (сорафениб и плацебо) в «Восточном исследовании» были хуже, чем в исследовании SHARP, хотя показатели относительного риска указывают на аналогичную амплитуду снижения риска смерти при лечении сорафенибом (0,68 и 0,69 соответственно). К сожалению, исследования не показали значимого влияния сорафениба на качество жизни больных.
Сегодня сорафениб повсеместно является стандартом лечения ГЦР. Препарат назначается пациентам распространенным опухолевым процессом (BCLC C) или после прогрессии на локо-регионарном лечении при условии сохранной функции печени (C-P А). Для больных ГЦР на фоне субкомпенсированной функции печени (C-P В) ситуация неоднозначна: хотя когортные исследования указывают на похожий профиль токсичности, ведущие клинические руководства воздерживаются от рутинного применения сорафениба для этой группы пациентов. При клинически значимой токсичности сорафениба, необходима коррекция дозы и/или режима. Например, в «Восточной программе» снижение дозы препарата потребовалось у 30,9% больных, и выполнялось по следующей схеме: 1-й уровень снижения — 200 мг 2 р/день, 2 уровень — 200 мг через/день.
Фармакокинетическое исследование не выявило корреляции между степенью нарушений функции печени и почек и AUC сорафениба после однократного приема препарата [169]. Фармакокинетика сорафениба и его метаболита не зависела от выраженности цирроза печени, уровня билирубинемии, клиренса креатинина. Однако ситуация изменялась при оценке переносимости регулярного приема препарата: при выраженной печеночной и почечной дисфункции требовалось 50% снижение дозы сорафениба. Авторы этого исследования при выборе стартовой дозы сорафениба в качестве практического вывода предлагают ориентироваться на показатели функции печени и почек. Стандартная доза препарата 400 мг 2 р/сутки рекомендуется больным при отсутствии значимых отклонений функций печени и почек (общий билирубин 1,5 ВГН и/или АСТ ВГН, клиренс креатинина 40 мл/мин); начинать лечение с дозы 200 2 р/день можно при умеренных отклонениях в биохимическом анализе крови (билирубин 1,5–3 ВГН и любом уровне АСТ, или клиренсе креатинина 20– 40 мл/мин). При уровне билирубина 3 ВГН (и любом АСТ) минимально возможным дозовым режимом был прием сорафениба по 200 мг/день через 2 дня. Нарушение белково-синтетической функции печени со снижением концентрации альбумина плазмы менее 2,5 мг/дл (и любом уровне билирубина и АСТ) ограничивает суточную начальную дозу сорафениба 200 мг/сутки; нарушение концентрационно-выделительной функции почек не критично. Даже в условиях гемодиализа возможно назначение препарата в такой же дозе. При удовлетворительной переносимости доза препарата может быть увеличена.
Терапия сорафенибом проводится непрерывно, по меньшей мере, до объективного прогрессирования, после чего может рассматриваться вопрос о второй линии лечения, как правило, в рамках клинических исследований.
Многолетний поиск предикторов эффекта сорафениба оказался малопродуктивным. Анализ 10 потенциальных биомаркеров эффективности сорафениба у 491 пациента из исследования SHARP хотя и показал прогностическое значение уровня ангиопоэтина-2 и VEGF для выживаемости, но не выявил предикативной значимости эффекта лечения ни для одного из исследованных биохимических параметров [52]. Недавно опубликованное исследование выявило выраженную амплификацию фактора ростра фибробластов 3 и 4 типа FGF3/FGF4 в нескольких случаях выраженной эффективности сорафениба [170]. Эта особенность при ГЦР выявляется достаточно редко (0 - 7%), ее возможное влияние на эффективность сорафениба пока более никем не изучалось. Токсичность сорафениба, как суррогатный маркер его эффективности, вероятно, относится к фармакодинамическим маркерам. Гипертония -токсичность, специфичная для всего класса антиангиогенных препаратов. В ретроспективном исследовании Estfan и соавт. было показано, что повышение артериального давления во время терапии сорафенибом значимо ассоциировалось с увеличением ОВ независимо от его исходного уровня [171].
Кожная токсичность, включая ладонно-подошвенный синдром и сыпь достаточно часто проявляется на терапии сорафенибом. В двух ретроспективных исследованиях было показана значимая ассоциация кожной токсичности и общей выживаемости [172,173]. В исследовании Vincenzi и соавт. [174] при анализе 65 случаев лечения ГЦР сорафенибом авторы выявили значимое влияние развития ранней (в 1 месяц) кожной токсичности: при раннем проявлении кожной токсичности любой степени достоверно выше была непосредственная эффективность и время до прогрессии, увеличение ОВ имело тенденцию к достоверности.
На конгрессе ASCO 2016 были представлены результаты исследования CALGB 80802: сравнение эффективности сорафениба и комбинации сорафениба и доксорубицина. Исследование было прекращено досрочно после промежуточного анализа 346 случаев лечения: медиана ОВ в группе комбинированной терапии составила 9.3 мес и 10.5 мес в группе сорафениба. Медианы выживаемости до прогрессирования также не отличались (3.6 и 3.2 мес). (J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4003).
Результаты нескольких небольших исследований (2 фазы) эффективности комбинаций сорафениба с другими цитостатиками свидетельствуют: в отобранной популяции больных комбинированное лечение переносимо. Эффективность комбинаций выше, но его влияние на продолжительность жизни пациентов неизвестно.
Сорафениб назначается больным при прогрессировании после ОТП [175]. Но токсичность стандартного режима на фоне приема иммунодепрессантов, таких как такролимус, микофенолат и стероиды была выше ожидаемого: у 60% пациентов потребовалась редукция дозы.
Специалистам, которые занимаются проблемой лечения ГЦР, важно осознавать существенные различия в популяциях пациентов из клинических исследований и повседневной практики. В исследовании SHARP около 30% больных страдали ХГС и приблизительно 20% — ХГВ, тогда как в США и Европе более 70% больных ГЦР являются носителями HCV. Пациенты, получавшие лечение в рамках протокола SHARP, в большинстве своем характеризовались хорошим самочувствием и сохранной функцией печени (97% C-P A), что минимизирует вероятное негативное влияние сопутствующей патологии печени. Сопутствующий ГЦР цирроз класса C-P B при лечении сорафенибом определяет повышенную вероятность развития гипербилирубинемии, энцефалопатии и асцита и не исключает дальнейшей декомпенсации печеночных функций. Вероятнее всего, это может быть следствием независимого от лечения прогрессирования цирроза печени [176].
Прогрессирование после хирургического лечения. Структура прогрессии и влияние на ОВ
Несомненно, в анализ включены только те случаи заболевания, которые, по мнению направляющих на лечение в РОНЦ онкологов и гастроэнтерологов общей сети, могли быть кандидатами на какой-либо вариант противоопухолевого лечения. Случаи декомпенсированного цирроза, выраженной сопутствующей патологии и терминальной стадии опухолевого процесса, как правило, не попадали в поле нашего зрения, за исключением 48 больных ГЦР, которым была рекомендована симптоматическая терапия. Медиана ОВ больных в этой группе с момента установления диагноза злокачественного заболевания составила 4,8 мес.
Можно лишь догадываться о количестве случаев рака печени, подлежащих только симптоматической терапии в общей популяции больных ГЦР в РФ. По данным официальной статистики в 2012 от рака печени в РФ умерли 8645 человек [4], что на 37% превышает число впервые выявленных случаев заболевания, при этом смертность от рака печени значительно превышает заболеваемость в 60 регионах России [5]. Значительная доля посмертно выявленных случаев заболевания отражает неблагоприятную ситуацию со своевременным выявлением рака печени; по данным этих источников более 80% больных с впервые установленным заболеванием умирают в течение 1 года.
РОНЦ располагает уникальным отечественным опытом лечения фиброламеллярной карциномы – особого варианта рака печени, для которого неизвестны какие-либо привходящие факторы риска. Общая доля больных ФЛК в нашей популяции ( 7,9%) значительно больше ожидаемой, вероятно за счет определенной положительной селекции случаев этого варианта рака печени, выявляемого у больных молодого возраста. По современным западным статистикам она составляет 1% злокачественных опухолей печени, преимущественно выявляемая у подростков и молодых людей [217, 218]. Полногеномное секвенирование образцов ФЛК несколькими независимыми исследователями выявило в 100 % случаев заболевания гетерозиготную делецию (размер 400kb) в 19 хромосоме [219], хотя неясно значение этого генетического дефекта. Диагноз ФЛК составляет некоторые трудности, но, важнее, выявив объемное образование в печени у молодого пациента без потенциальных факторов риска ГЦР направить его на консультацию онколога с целью уточнения морфологической структуры патологического образования. Длительное несимптомное течение процесса объясняется невысокой биологической агрессивностью, что подтверждается медианой ОВ для ФЛК более чем вдвое (42.7 vs. 21,6 мес) превышающей ОВ в обще группе больных ГЦР. Интересной находкой исследования было выявление значимо (р=0,027) лучшей ОВ в группе женщин (95.2 мес vs. 37,8 мес).
Можно было ожидать, что конкретная российская популяция больных ГЦР в зависимости от географического местоположения на территории Российской Федерации будет отличаться по выявляемым факторам риска от других регионов мира. Для стран Юго-Восточной Азии, Африки главным фактором риска развития ГЦР является ХГВ ( 90%), для развитых стран Европы и Америки – в 80% ГЦР выявляются ХГС и алиментарно-токсические факторы с выраженной тенденцией увеличения доли последних [9].
РОНЦ им Н.Н.Блохина – референсный общероссийский центр, специализирующийся на широком спектре онкопатологии, куда обращаются за помощью со всех регионов России, поэтому и полученная картина этиологических факторов риска ГЦР условно может считаться усредненной для РФ. При общей частоте выявления маркеров ВГ в группе (58,4%) частота выявления маркеров ХГВ (26,7%) была несколько ниже, чем ХГС (30%). Как и следовало ожидать, ХГС чаще (87,7%), чем при ХГВ (64,8%) осложнялся циррозом печени. Более существенная в нашей популяции доля больных ГЦР на фоне ХГВ без цирроза - 35% - по сравнению с данными из США и Европы (10-30%) [220] возможно, объясняется более молодым контингентом больных (средний возраст 60 лет), распространенным злоупотреблением алкоголем и табакокурением. Как и в других исследованиях среди больных ГЦР, носителей маркеров ХГВ значительно меньше женщин: из 105 случаев HBs+ 94 больных – мужчины. В группе с ХГС также преобладали мужчины, но диспропорция менее выражена: 82 мужчин vs 32 женщины. Причины такой уязвимости мужчин, больных ГЦР к канцерогенному эффекту вируса гепатита В пока не ясна. В литературе обсуждаются позитивная защитная роль эстрогенов для женщин, и большая предрасположенность к вредным привычкам у мужчин [221]. К сожалению, не достает сведений о генотипической структуре HBV, частоте и эффективности противовирусного лечения в нашей популяции больных ГЦР. Известно, что вероятность развития ГЦР на фоне ХГВ коррелирует с уровнем вирусной нагрузки [21]. Противовирусное лечение гепатитов (наша группа пациентов, в анамнезе) проводилось менее чем в половине случаев: ХГВ – 39 (37,1%) и ХГС - 41 (35,9%) пациентов, при этом у многих (89 случаев, 40% от всех ХВГ) вирусоносительство выявлено уже в процессе уточняющей диагностики ГЦР. Возможно, что поздняя диагностика и отсутствие, в ряде случаев, адекватной противовирусной терапии ХГВ «омолаживают» популяцию больных ГЦР задолго до формирования цирроза печени. Сравнительный анализ влияния анти-HBV терапии аналогами нуклеозидов L.Xu (2015) показал значимое позитивное влияние факта противовирусного лечения на ОВ больных распространенным ГЦР, получавших системную противоопухолевую терапию сорафенибом [222].
В отсутствие достоверной медицинской информации о случаях алкогольной болезни печени сложно очертить понятия «регулярное употребление алкоголя» и «злоупотребление алкоголем» на основании записей в медицинской документации. Основываясь на анамнестических данных и результатах направленного опроса пациентов, нам удалось выделить из всей когорты больных ГЦР случаи с регулярным употреблением алкоголя (n=98; 25,8%), из них 53 истории болезни со злоупотреблением. При всей спорности такого подхода удалось показать значимое негативное влияние на ОВ больных ГЦР факта регулярного употребления алкоголя, при этом количество и длительность употребления алкоголя не имели значения.
Анализ результатов лечения ГЦР с использованием ТАХЭ
Безусловно, операция остается главным вариантом радикального лечения ГЦР. ОТП – основной метод лечения первичного рака печени на фоне цирроза в тех случаях, когда резекция печени сопряжена с риском послеоперационной печеночной недостаточности. Представленный ретроспективный анализ ставил своей целью анализ хирургического лечения, как одного из компонентов междисциплинарной онкологической помощи на современном этапе развития. Большинство больных были оперированы в специализированных клиниках РФ, включая трансплантологические центры.
В отличие от данных ведущих зарубежных клиник, специализирующихся на лечении ГЦР, где цирроз печени, как правило, сопутствует опухолевому процессу (80-90%), в этом анализе российской популяции случаев фонового цирроза печени было менее 40%.
Значительную долю оперированных составили молодые больные особым вариантом рака печени – фиброламеллярной карциномой (20 из 121), заболеванием с неизвестными факторами риска. И, если в американской популяции большинство случаев ФЛК выявляется у подростков, то в РФ это молодые люди с большой солитарной опухолью или местно-распространенным процессом в сочетании с метастатическим поражением. Выполнение ОТП является прерогативой трансплантологических центров. Сегодня в РФ активно работают несколько клиник. Обращает внимание, что практически половина случаев трансплантации приходится на больных ГЦР вне «Миланских критериев»: отдаленные результаты при этом далеки от идеальной 70-80% пятилетней безрецидивной выживаемости. Здесь представлен первый опыт междисциплинарного взаимодействия онкологов и трансплантологов: все пациенты, (в том числе, с распространенным процессом вне «Миланских» критериев ОТП) получавшие эффективное противоопухолевое лечение (резекция, ТАХЭ, РЧА, системная терапия) живы после трансплантации печени без признаков прогрессирования.
Сегодня в РФ нет государственной программы скрининга ГЦР в группах риска. Поэтому в отличие от Японии, где до 40% случаев рака печени выявляется на ранних стадиях, мы редко видим малые опухоли.
В литературе продолжаются споры о приемлемости классификации BCLC как однозначного алгоритма показаний и противопоказаний к хирургическому лечению ГЦР. В представленном ретроспективном анализе получены значимые различия исходов хирургического лечения по стадиям BCLC: для ранней стадии ГЦР (медиана ОВ 54,97 мес, р 0,001), промежуточной стадии (BCLC B, медиана ОВ 22,7 мес, р=0,014), а также при распространенной стадии процесса (медиана 27,07 мес, р 0,001). Ретроспективный анализ результатов хирургического лечения при различных стадиях BCLC показал, что при любой стадии опухолевого процесса технически выполнимое и переносимое оперативное вмешательство достоверно ассоциируется с увеличением ОВ. Этот подход перекликается с мнением азиатской школы хирургической гепатологии, которая не принимает классификации BCLC и предлагает свою систему стадирования ГЦР (HKLSC) [96].
Отечественная школа резекционной хирургии печени при ГЦР отличается взвешенно агрессивным подходом к тщательно отобранным случаям. В основе отбора – известные факторы благоприятного прогноза течения заболевания, выявленные и в представленном анализе: удовлетворительное состояние больного, отсутствие опухоль-ассоциированных жалоб и компенсированная функция печени (компенсированный цирроз или его отсутствие). Нам удалость показать, что и при таком отборе в группу риска неблагоприятных исходов оперативного лечения попадают больные сопутствующим сахарным диабетом и ХГВ в сочетании дельта-агентом (HDV).
Принятые системы стадирования ГЦР, в том числе и BCLC, не включают факторов, оценивающих биологическую агрессивность опухоли. Очевидно, даже высокий уровень АФП не рассматривается, как противопоказание к операции. Тем не менее, нужно помнить о его прогностической значимости: в представленном МФА уровень АФП 30 МЕ/мл позволял выделить группу больных с более высоким риском ранней прогрессии и достоверно меньшей ОВ.
Проведенный анализ показал, что при технической возможности и переносимости планируемой резекции печени размеры солитарного опухолевого узла, вовлечение ветвей воротной вены, лимфодиссекции зоны регионарного метастазирования не имеют значения для ОВ. Однако при билобарном поражении печени и непосредственные и отдаленные (медиана ОВ 19,8 мес vs. 48,9 мес, р 0,001) результаты операции достоверно хуже, чем при монолобарном.
Как и следовало ожидать, и непосредственные (ВдП, медиана 5,8 мес) и отдаленные результаты (ОВ, медиана 19,8 мес) нерадикального хирургического лечения достоверно хуже, чем после радикальной операции. Но и в случае циторедуктивного вмешательства, как правило, выполняемого у соматически сохранных больных, есть случаи длительной выживаемости вне зависимости от последующего противоопухолевого лечения.
Среди неудач хирургического лечения ГЦР преобладает внутрипеченочное прогрессия, но она не имеет значимого влияния на ОВ (р=0,414), в отличие от внепеченочной (р=0,05) диссеминации. Если для внутрипеченочного рецидива болезни не удалось найти значимого фактора прогноза, и даже фоновое вирусное (HBV+HCV) заболевание печени достоверно (р=0,014) ассоциировалось с меньшей вероятностью прогрессии, то факт внепеченочного прогрессирования коррелировал с распространенностью (исходной стадией) ГЦР, радикальностью оперативного вмешательства (все р 0,001) и сахарным диабетом (р=0,047). ФЛК также достоверно отличалась (р=0,004) большей вероятностью внепеченочной прогрессии.
Причиной высокой вероятности внутрипеченочной прогрессии ГЦР после радикальной резекции опухоли может быть множественность (пред)опухолевых зачатков на фоне длительно существующего воспалительного процесса и невысокая точность дооперационной диагностики, особенно на фоне цирроза. Обращает внимание, что именно билобарное поражение ассоциируется со значимо (р 0,001) худшей ОВ после операции.
Если медианы ОВ для групп только внутрипеченочного прогрессирования (31,2 мес; 95%ДИ; 20,5 – 42,0 мес) и для случаев внепеченочной прогрессии (22,27 мес; 95%ДИ; 6,5 - 38,0 мес) выглядят различными, то при дальнейшем наблюдении они сходятся. Повторное локальное лечение (резекция, РЧА, ТАХЭ), как правило, лишь отодвигает неблагоприятный исход. Повторная операция (19 случаев прогрессии) не увеличивала (р=0,068; тест Breslow) ОВ (42,9 мес, 95% ДИ 35,5 – 50,3) в группе повторного (n=19) хирургического лечения в общей группе.
Малое число пациентов, получивших РЧА, не позволило провести полноценный анализ результатов лечения для этой лечебной опции. Тем не менее, сравнение непосредственных и отдаленных результатов применения РЧА и оперативного лечения в группе больных, соответствовавшей т.н. «миланским» критериям ОТП, не показавшее значимых отличий между методами, позволяет рассматривать РЧА, как высокоэффективный метод локального контроля заболевания при ранних стадиях ГЦР.