Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о стереотаксической радиотерапии метастазов в печени (обзор литературы) 15
Глава 2. Материалы и методы исследования .46
2.1. Характеристика анализируемых данных .46
2.1.1. Критерии включения 46
2.1.2. Общая характеристика больных 47
2.1.3. Характеристика состояния онкологического процесса у исследуемых больных .49
2.1.4. Характеристика метастазов в печени у исследуемых больных 52
2.1.5. Характеристика течения метастатического процесса в печени и его лечения до стереотаксической радиотерапии .55
2.1.6. Распределение больных в зависимости от подведённой дозы ионизирующего излучения .62
2.2. Процесс выполнения стереотаксической радиотерапии 68
2.3. Статистическая обработка данных .79
Глава 3. Результаты стереотаксической радиотерапии метастазов в печени 80
3.1. Непосредственные результаты стереотаксической радиотерапии 80
3.2. Ближайшие результаты стереотаксической радиотерапии (общая выживаемость) .96
3.3. Пути улучшения эффективности стереотаксической радиотерапии 105
3.4. Повторная стереотаксическая радиотерапия .112
3.5. Клинический пример 116
Глава 4. Ранние и поздние лучевые повреждения .119
Заключение .126
Выводы .139
Практические рекомендации .141
Список терминов и сокращений 144
Список литературы .145
- Современные представления о стереотаксической радиотерапии метастазов в печени (обзор литературы)
- Характеристика течения метастатического процесса в печени и его лечения до стереотаксической радиотерапии
- Ближайшие результаты стереотаксической радиотерапии (общая выживаемость)
- Ранние и поздние лучевые повреждения
Современные представления о стереотаксической радиотерапии метастазов в печени (обзор литературы)
Диагностика и, в особенности, лечение больных с метастатическим поражением печени являются одними из наиболее сложных и актуальных проблем современной онкологии. Печень является наиболее частой локализацией гематогенного распространения метастатического процесса при различных опухолях [1, 2, 3, 4, 5]. В Европе и США частота выявления метастазов в печени превосходит частоту развития первичных опухолей печени в соотношении 40 к 1 [20, 21], в Японии – 2,6 к 1 [21]. Напротив, первичные опухоли печени превалируют над метастатическими в Юго-Восточной Азии и Северной Африке [22], что связано с высокой частотой развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), невысокими показателями продолжительности жизни (распространённые злокачественные опухоли развиваются в старших возрастных группах) и относительно невысокой частотой выявления некоторых опухолей, наиболее часто встречающихся в промышленно развитых странах (например, рака легкого и колоректального рака). Таким образом, метастатическое поражение печени в большей степени является проблемой развитых стран, а первичные опухоли печени – развивающихся. Японские и американские исследования результатов аутопсии пациентов с внепечёночными опухолями демонстрируют 40%-ную частоту обнаружения метастазов этих опухолей в печени [21, 23, 24]. Почти у 30% всех онкологических пациентов метастатическое поражение печени выявляется при постановке первичного диагноза или в течение дальнейшего срока наблюдения [1, 3, 4], а при колоректальном раке, раке молочной железы, легких, желудка частота прижизненного обнаружения метастазов в печени возрастает до 50% [2, 5, 6].
Богато развитая сосудистая система печени – как артериальная, так и венозная (портальная) – формирует благоприятные условия для развития метастазов из циркулирующих в кровотоке опухолевых клеток. Захват таких клеток осуществляется клетками Купфера в печёночных синусах [25, 26] и может быть интенсифицирован факторами роста (трансформирующий фактор роста (TGF) [27], фактор некроза опухоли (TNF) [28], инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) [29]), хемокинами (CXCR4 [30]) и адгезивными молекулами (интегрин b6 [31]). Растущий метастаз индуцирует ангиогенез, используя эндотелий печёночного синуса, тем самым повышая вероятность своего выживания [32]. Большинство мигрирующих опухолевых клеток из новообразований органов брюшной полости достигают печени через портальную вену, а из опухолей других органов – через систему артериального кровотока. Лимфатическое распространение от опухоли в печень случается реже, а распространение опухолевых клеток из перитонеальной жидкости – крайне редко [23]. Цирроз печени обеспечивает относительную защиту от метастатического поражения печени клетками опухолей из других органов [33]. Напротив, экспериментальные модели развития метастатического поражения печени предполагают, что жировой гепатоз способствует развитию метастатического поражения печени [34], как и избыточное употребление алкоголя [35].
Метастатическое поражение печени является манифестацией системного, диссеминированного процесса. Наиболее частый гистологический тип метастазов в печени – злокачественные эпителиальные опухоли, за которыми следует меланома [24, 36], а вовлечение печени в метастатический процесс при лимфомах и саркомах не является частым [37, 38, 39]. В североамериканских и европейских исследованиях результатов аутопсии наибольшая частота развития метастазов в печени наблюдалась при раке яичка, увеальной меланоме и раке панкреатобилиарной системы. При раке молочной железы, лёгкого, колоректальном раке также часто наблюдается метастатическое поражение печени [24]. В абсолютных показателях наиболее частой причиной развития метастатического поражения печени являются рак молочной железы, колоректальный рак и рак желудка [24].
Больные колоректальным раком с метастатическим поражением печени представляют отдельный интерес по причине нередкой изолированности метастатического процесса (у 25% пациентов печень является единственным поражённым органом). У каждого третьего больного колоректальным раком в России на момент постановки диагноза выявляются метастазы в печени, а у 55% пациентов, получивших радикальное лечение, метастатическое поражение печени развивается впоследствии. Однако именно у этих пациентов имеются возможности применения локальных методов лечения метастазов [8, 39, 40].
При ходжкинских и неходжкинских лимфомах метастатическое поражение печени наблюдается не более чем у 20% пациентов при жизни и в 55% случаев при проведении аутопсии [37]. Только у 6% больных саркомами метастатическое поражение печени выявляется при жизни, однако при проведении аутопсии частота его выявления достигает 34% [41].
У большого числа пациентов метастатическое поражение печени протекает бессимптомно. Солитарные и единичные внутрипеченочные метастазы небольших размеров могут иметь минимальную симптоматику [3, 42, 43]. У пациентов с симптоматическим метастатическим поражением печени наблюдается развитие асцита, гепатомегалии, боли в области печени, желтухи, анорексии и потери веса. Могут наблюдаться и общие симптомы, такие как чувство недомогания, усталости и повышение температуры [44]. При физикальном обследовании узлы в печени или увеличение её размеров отмечается не более чем в 50% случаев, также при аускультации можно услышать шум трения брюшины над печенью. Появление симптомов связано с развитием больших по размеру, быстро прогрессирующих метастазов, что коррелирует с плохим прогнозом [44]. Реже у пациентов наблюдается стремительное развитие печёночной недостаточности [45], вызываемое диффузной инфильтрацией печени, наиболее часто наблюдаемой у пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком лёгкого. У пациентов с функционально-активными нейроэндокринными опухолями и метастатическим поражением печени может наблюдаться карциноидный синдром [46]. Также описываются случаи развития желтухи, асцита и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и кардиального отдела желудка при диффузной инфильтрации печени (симптомы, аналогичные таковым при циррозе печени) [47]. Появление изолированных проявлений желтухи наблюдается в 12-13,1% случаев. Этот признак обусловлен сдавлением опухолевыми узлами крупных желчных протоков и является весьма неблагоприятным в прогностическом отношении [1, 42].
Уровни щелочной фосфатазы и трансаминаз, в том числе неспецифичных, превышают норму у порядка 80 и 67% пациентов, соответственно, и могут быть признаками развития поражения паренхимы печени первичной опухолью или метастатическим процессом. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы относительно специфичен для развития метастатической меланомы. Результаты тестов на синтетическую функцию печени, например, определение протромбинового времени и уровня альбумина в сыворотке крови, могут быть нормальными, невзирая на обширное метастатическое поражение органа. Уровень -фетопротеина (АФП) может быть незначительно или умеренно повышен, но очень высокие показатели маркёра более характерны для гепатоцеллюлярного рака [48]. Определение уровня раково-эмбрионального антигена (РЭА) и СА19.9 может быть полезно в процессе динамического наблюдения пациентов после удаления первичной опухоли в сочетании с рутинными клиническими и рентгенологическими исследованиями, однако оба этих маркера обладают ограниченной специфичностью и не отражают развитие процесса только в печени [4, 49].
Ключевое значение в выявлении метастатического поражения печени имеют методы лучевой диагностики: ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография. Ультразвуковое исследование (УЗИ) является наиболее доступным методом (поэтому зачастую используется для скрининга и динамического наблюдения) и способно определять опухоли размерами от 1,0 см, дифференцировать солидные и кистозные образования и обеспечивать наведение при проведении чрескожной игольной биопсии. Тем не менее, ультразвуковое исследование обладает невысокими диагностическими возможностями в области анатомической идентификации и часто не визуализирует небольшие очаги (и в том числе поэтому демонстрирует большое количество (до 50%) ложно-отрицательных результатов). В некоторых случаях УЗИ не может дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования [50, 51]. Тем не менее, разработка и внедрение новых технологий, в том числе внутривенного контрастирования, позволяет увеличить чувствительность метода с 56-80 [52, 53] до 71-100% [54, 55, 56] и повысить его дифференциальные возможности [57]. Кроме того, в случае выявления очевидного множественного билобарного метастатического поражения печени по данным ультразвукового исследования продолжение проведения дополнительных лучевых методов исследования может представляться нецелесообразным [58].
Компьютерная томография с контрастным усилением или без такового также может использоваться для поиска метастатического поражения печени. Применение внутривенного контрастирования увеличивает ее диагностические возможности и позволяет определять небольшие образования до 0,5 см в диаметре [59]. По этой причине компьютерная томография считается одним из основных методов диагностики метастатического поражения печени [60, 61]. Большинство метастатических опухолей печени кровоснабжается из печеночной артерии (при этом кровоснабжение печени на 30% обеспечивается печеночной артерией и на 70% воротной веной [62]), и, в зависимости от степени их васкуляризации, может выявляться либо преимущественно в артериальную, либо преимущественно в венозную фазу исследования [62, 63, 64]. Большинство метастазов выглядит как очаги пониженной васкуляризации в сравнении с окружающей паренхимой печени и, таким образом, представляется гиподенсными дефектами, наиболее отчетливо выявляемыми в венозную фазу исследования [61, 65, 66]. Гиперваскулярные очаговые образования [61, 62, 67, 68], в частности, метастазы рака почки, щитовидной железы, молочной железы, карциноидов, островковоклеточных опухолей поджелудочной железы, лейомиосаркомы, феохромоцитомы, хориокарциномы и меланомы [42, 62, 69], наоборот, становятся очевидными в артериальную фазу исследования [61].
Характеристика течения метастатического процесса в печени и его лечения до стереотаксической радиотерапии
В таблице 2.8 представлено распределение больных по срокам от момента выявления метастатического поражения печени до выполнения СРТ этих или появившихся впоследствии метастазов. Среди всех больных периода от выявления метастатического поражения печени до выполнения СРТ варьировал от 3 дней до 119 месяцев (среднее значение – 24 месяца). Среди больных КРР этот период варьировал от 3 дней до 97 месяцев (среднее значение – 28 месяцев); в группе больных НеКРР – от 11 дней до 119 месяцев (среднее значение – 20 месяцев). Обращает на себя внимание, что большая часть больных КРР (24 (70%) пациента из 34) наблюдались по поводу метастатического поражения печени более года до того, как им была выполнена СРТ метастазов в печени. В течение этого времени этим больным по поводу метастатического поражения печени выполнялись различные виды локального лечения, в том числе хирургического, и лекарственное лечение. Среди больных НеКРР таких больных, наоборот, было меньше – 15 (43%) из 35.
Часть метастазов в печени, которыми манифестировало метастатическое поражение этого органа, были удалены хирургически или элиминированы локальными или системными методами на этапе лечения, предшествовавшем СРТ. Поэтому у 21 (30%) больного из 69 СРТ были подвергнуты метастазы в печени, выявленные спустя различные периоды времени после первичного метастатического поражения данного органа.
В таблице 2.9 представлено распределение больных по срокам от выявления именно тех метастазов в печени, которые были подвергнуты СРТ, до начала выполнения этого метода. Среди всех больных период от выявления таких метастазов до выполнения СРТ варьировал от 3 дней до 94 месяцев (среднее значение – 14 месяцев). Среди больных КРР этот период варьировал от 3 дней до 45 месяцев (среднее значение – 13 месяцев); среди больных НеКРР – от 11 дней до 94 месяцев (среднее значение – 16 месяцев).
Обращает на себя внимание, что среди больных КРР у 17 больных (50%) из 34 СРТ была выполнена по поводу метастазов в печени, которыми манифестировало поражение этого органа. У остальных больных КРР подвергнутые ей впоследствии метастазы возникали в процессе комплексного лечения уже выявленного метастатического поражения печени. Среди больных НеКРР таких пациентов было 31 (89%) из 35, что и является причиной менее значимых изменений распределения больных НеКРР по срокам наблюдения в соответствующих столбцах таблиц 2.8 и 2.9. Естественной причиной такой разницы в двух оцениваемых группах являлись большая частота использования локального лечения (в частности, хирургического) метастазов КРР в печени, которое и было проведено исследуемым пациентам до того, как этим больным потребовалась и была выполнена СРТ. В группе же НеКРР СРТ часто подвергались те пациенты, метастазы в печени у которых не были полностью элиминированы многими линиями системного лечения.
Различия в медианах продолжительности периода до начала СРТ от момента выявления первого метастаза в печени (19,5 месяцев для больных КРР и 11 – НеКРР) и от выявления именно тех метастазов, которые были подвергнуты СРТ (10 месяцев для больных КРР и 8 – НеКРР) также подтверждают следующий вывод: впервые возникшие метастазы КРР в печени эффективно элиминировались хирургически в комбинации с системными и локальными методами и СРТ часто требуется как метод лечения вновь возникших метастазов в печени у тех больных, возможности хирургического лечения которых исчерпаны. Напротив, метастазы в печени у больных НеКРР, в лечении которых по большей части использовались системные методы терапии, часто не элиминируются радикально и требуют выполнения СРТ для достижения локального контроля над ними.
Также значимые различия между исследуемыми группами были получены и в отношении локального лечения метастазов в печени, проведённого до выполнения СРТ. Из 34 больных КРР 16 (47%) не получали хирургического лечения метастатического поражения печени до выполнения СРТ, у 12 (35%) пациентов в анамнезе было выполнено одно хирургическое вмешательство на печени, у 4 (12%) – таких операций было две, ещё у двоих (6%) – три. У 13 (38%) пациентов объём операции включал гемигепатэктомию. У 7 (21%) из 34 пациентов СРТ были подвергнуты опухоли, классифицированные как продолженный рост после выполненных резекций печени. Период от последнего хирургического лечения метастазов в печени до СРТ варьировал от 2 до 89 месяцев с медианой 16,3 месяца, только у четверых пациентов этот срок был менее полугода.
Из 34 больных КРР 6 пациентов (18%) в рамках комплексного лечения по поводу метастатического поражения печени были ранее подвергнуты другим методам локального воздействия (четверо – одновременно или последовательно с хирургическими, двое – без хирургических методов в анамнезе). У четверых из этих пациентов такие методики применялись однократно (у двоих – радиочастотная термоаблация, у двоих – химиоэмболизация), у одного – двукратно (химиоэмболизация и СРТ), у одного – троекратно (трижды радиочастотная термоаблация). У 3 из этих пациентов СРТ были подвергнуты метастатические очаги в печени, классифицированные как продолженный рост после проведения радиочастотной термоаблации.
Среди 35 больных НеКРР только 2 (6%) пациента (одна больная раком желудка и один больной гастроинтестинальной стромальной опухолью трижды) подверглись хирургическому вмешательству по поводу метастазов в печени до выполнения СРТ. Количество пациентов, которым были проведены другие локальные методы воздействия на метастазы в печени, составило 7 (20%): по одному случаю химиоэмболизации, эмболизации микросферами, алкоголизации (3 курса), микроволновой аблации (больной гастроинтестинальной стромальной опухолью), радиочастотной термоаблации и два случая – СРТ. У одной больной (меланома анального канала) СРТ был подвергнут метастаз в печени, классифицированный как продолженный рост после проведения радиочастотной термоаблации.
Таким образом, не получали локального лечения по поводу метастазов в печени до СРТ в рамках нашего исследования 14 (41%) из 34 больных КРР и 27 (77%) из 35 больных НеКРР.
Трое пациентов (по одному больному колоректальным раком, раком желудка, раком молочной железы) были подвергнуты СРТ дважды в рамках нашего исследования по поводу переставших контролироваться метастазов в печени (на эти метастазы в печени на первом этапе СРТ не проводилась, так как они были стабильны или частично регрессировали в ответ на системную терапию, проведённую до СРТ).
Среди всех 69 больных 3 (4%) вообще не получали системную терапию до выполнения СРТ метастазов в печени. Количество линий лекарственного лечения и курсов химиотерапии у остальных 66 (96%) больных варьировало от 1 до 14 (среднее значение – 3,1) и от 1 до 60 (среднее значение – 18,4), соответственно.
Ближайшие результаты стереотаксической радиотерапии (общая выживаемость)
Для всех больных, включённых в исследование, 12-месячный показатель общей выживаемости составил 69%, 24-месячный – 51%, 36-месячный – 33%. Медиана общей выживаемости составила 25 месяцев (Рисунок 3.8).
Различия в показателях общей выживаемости больных после СРТ в группах КРР и НеКРР недостоверны (р=0,482). Среди больных КРР показатель 12-месячной выживаемости составил 70%, 24-месячной – 48%, 36-месячной – 33%. Среди больных НеКРР рассчитанный показатель 12-месячной выживаемости составил 72%, 24-месячной – 53%, 36-месячной – 33%. Медиана общей выживаемости для больных КРР – 23 месяца, для больных другими опухолями – 25 месяцев (Рисунок 3.9).
При разделении больных НеКРР на больных раком молочной железы, раком желудка и прочих, нами были получены следующие тенденции (рисунок 3.10):
- лучшие показатели общей выживаемости получены в группе больных раком молочной железы (медиана – 46 месяцев; р=0,108 в сравнении с больными КРР, р=0,471 в сравнении с больными раком желудка, р=0,022 в сравнении с прочими больными);
- худшие показатели общей выживаемости получены в группе больных прочими злокачественными заболеваниями (медиана – 25 месяцев; р=0,13 в сравнении с больными КРР, р=0,163 в сравнении с больными раком желудка);
- различия между больными КРР и раком желудка (медиана – 16 месяцев) недостоверны (р=0,424).
Нами был проанализирован ряд факторов, способных оказать влияние на показатели общей выживаемости исследуемых больных.
Достоверные различия (р=0,002) были получены между группами больных, СРТ которым была выполнена в «высокой» и «низкой» дозе. Медиана общей выживаемости у больных, СРТ которым была проведена с СОД 45-60 Гр, составила 32 месяца, у больных с СОД 30-36 Гр – 16 месяцев (Рисунок 3.11). Это, вероятно, связано с более благоприятной клинической ситуацией у пациентов группы «высокой» дозы (в частности, меньшее среднее количество и размер метастазов, подвергнутых СРТ), а также с более высокими показателями локального контроля метастазов в печени, достигаемыми проведением СРТ с высокими разовыми (15-20 Гр) и суммарными очаговыми дозами (45-60 Гр).
Достоверных различий в общей выживаемости в зависимости от использования СРТ в комбинации с лекарственным лечением получено не было, однако была выявлена тенденция (р=0,262) к улучшению показателей общей выживаемости при использовании такой комбинации (медиана – 27 месяцев) в сравнении с только СРТ (медиана – 21 месяц) (Рисунок 3.12).
Из 69 больных, включённых в исследование, у 19 (28%) с множественными метастазами в печени СРТ были подвергнуты отдельные симптомные или быстро прогрессирующие очаги. Другие метастазы в печени у таких пациентов были или стабильны в ответ на предшествующее лечение или темпы их роста или симптоматика, ими вызываемая, уступали в интенсивности таковым, ассоциированным с подвергнутыми СРТ метастазами. Медиана выживаемости таких больных была хуже: 11 месяцев – против 26 месяцев у тех пациентов, все метастазы в печени которых были подвергнуты СРТ. При этом различия в показателях общей выживаемости (Рисунок 3.13) недостоверны (р=0,976), что указывает на целесообразность использования СРТ в ряде клинических ситуаций, при которых отсутствует возможность или целесообразность включить все определяемые метастазы в печени в объём облучения.
Проведён анализ показателей общей выживаемости в зависимости от локального эффекта СРТ метастазов в печени, получены следующие тенденции (Рисунок 3.14):
- достижение полного эффекта в отношении подвергнутых СРТ метастазов привело к достоверно лучшим показателям общей выживаемости с медианой 54 месяца (р=0,001 в сравнении с любым другим локальным исходом СРТ);
- худшие показатели общей выживаемости с медианой 9 месяцев были получены у больных, результатом СРТ метастазов в печени которых стала стабилизация их размеров (р=0,109 в сравнении с больными с частичной регрессией метастазов после СРТ, р=0,112 в сравнении с больными с увеличением размером метастазов после СРТ);
- показатели общей выживаемости больных с частичной регрессией и увеличением размеров метастазов после СРТ отличаются незначимо (21 vs 16 месяцев, р=0,852).
Худшая выживаемость больных со стабилизацией метастазов в печени, вероятно, связана с тем, что именно этот эффект был зафиксирован у пациентов с небольшой продолжительностью жизни после СРТ. Можно предположить, что при продолжении наблюдения таких пациентов у них был бы зафиксирована полная или частичная регрессия или увеличение размеров подвергнутых СРТ метастазов.
Среди тех 30 (88%) больных КРР из 34, которым было отказано в проведении хирургического лечения метастазов в печени на момент принятия решения о проведении СРТ, медиана выживаемости составила 23 месяца. В эту группу были включены как больные, признанные неоперабельными (по физическому состоянию, сопутствующей патологии), так и пациенты, распространённость опухолевого процесса в печени которых, не позволяла рассчитывать на выполнение R0-резекции (в том числе с недостаточными резервами паренхимы печени после одного или большего числа хирургических вмешательств в анамнезе), а также те, целесообразность хирургического лечения которых была сомнительна по причине наличия метастазов вне печени или агрессивного течения процесса (в том числе резистентности к системной терапии) (Рисунок 3.15).
Отдельно были выделены 27 (39%) больных из 69, которым на момент принятия решения о проведении СРТ метастазов в печени не только было отказано в альтернативных методах лечения, но и, невзирая на прогрессирование процесса в печени, не предполагалась смена линии лекарственного лечения на потенциально эффективную в связи с отсутствием резервов системной терапии. Таким больным предлагалось продолжение лекарственного лечения по прежней схеме в комбинации с СРТ метастазов в печени, резистентных к текущему лекарственному лечению, или отмена лекарственного лечения и проведение только СРТ. Медиана выживаемости в этой группе больных составила 16 месяцев (Рисунок 3.16). В этой группе вызывает интерес больная аденокарциномой желудка (дважды получала СРТ после отказа в продолжении системного лечения, наблюдается в течение 64 месяцев после первой СРТ и 58 месяцев – после второй).
Ранние и поздние лучевые повреждения
Стереотаксическая радиотерапия метастазов в печени, как правило, проводилась больным в амбулаторных условиях. При этом ряд пациентов предъявлял в течение курса СРТ жалобы, являющиеся следствием острых лучевых реакций. У части таких пациентов наблюдались различные из нижеперечисленных жалоб.
Тошнота различной степени интенсивности, в том числе с эпизодами рвоты, была зафиксирована у 24 (35%) больных из 69. Чаще всего максимальная интенсивность тошноты отмечалась в течение нескольких часов после первого сеанса, в целом, сами жалобы беспокоили пациентов только после сеансов СРТ. Эти жалобы хорошо купировались назначением антиэметиков, но и без их приёма проходили в течение нескольких часов.
Боли в правом подреберье и эпигастрии, а также чувство дискомфорта, были зафиксированы у 12 (17%) больных из 69.
Общая слабость/повышенная утомляемость/сонливость различной степени интенсивности были зафиксированы у 10 (14%) больных из 69.
Повышение температуры тела более 37,5оС и ознобы были зафиксированы у 8 (12%) больных из 69. Все эти эпизоды отмечалась в течение нескольких часов после первого сеанса, купировались самостоятельно и не требовали проведения симптоматической терапии. Случаи повышения температуры тела вне связи с сеансами СРТ следовало трактовать как проявление острых респираторных заболеваний.
Диарея была зафиксирована у 4 (6%) больных из 69. Два пациента связывали их с погрешностями диеты, однако отсутствие возможности дифференцировать причину не позволяет трактовать их вне связи с проводимой СРТ.
Снижение аппетита было зафиксировано у 2 (3%) больных из 69.
Все вышеуказанные жалобы беспокоили больных в течение курса СРТ, редко – в течение ещё недели после окончания курса, не требовали госпитализации и назначения специальной медикаментозной терапии. Таким образом, переносимость проведённой нами СРТ была удовлетворительной, что позволило проводить её в амбулаторных условиях.
У 6 больных (8,7%) из 69 включённых в исследование в процессе наблюдения были выявлены поздние лучевые повреждения II-V степени. Случай лучевых повреждений V степени рассмотрен подробно:
Пациентка Ж., 51 год, история болезни № 09/12580.
Диагноз: рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение печени, T3N0M1, IV стадия. Гистологическое исследование: высокодифференцированная аденокарцинома.
В анамнезе у пациентки – левосторонняя гемигепатэктомия, радиочастотная термоаблация метастаза в S6 печени, 3 линии системной терапии (суммарно 31 курс).
Пациентке по поводу увеличивавшихся в размерах на третьей линии химиотерапии метастазов в печени и отсутствия каких-либо возможностей их локального лечения был выполнен курс СРТ на 4 очага в оставшейся части печени – два очага в S7, один – в зоне резекции на уровне слияния правой и средней печёночных вен, один – рецидивный в зоне радиочастотной термоаблации, РОД 12 Гр, СОД 36 Гр. Стереотаксическая радиотерапия была проведена в комбинации с химиотерапией капецитабином.
Через 5 месяцев после выполнения СРТ на фоне частичной регрессии метастазов в печени у больной появились жалобы на боли за грудиной слева, расцененные как проявление кардиальной патологии, по поводу которой было проведено обследование и соответствующее лечение. В связи с сохранением болевого синдрома обследование было продолжено, и при эзофагогастродуоденоскопии была выявлена язва антрального отдела желудка (Рисунок 4.1). Пациентке было проведено интенсивное консервативное лечение в специализированном центре, приведшее к полному заживлению язвенного дефекта и нормализации самочувствия (Рисунок 4.2).
Через 10 месяцев после выполнения СРТ при контрольном обследовании было выявлено прогрессирование опухолевого процесса в виде появления новых и увеличения размеров отдельных подвергнутых СРТ метастазов в печени. По поводу прогрессирования в течение длительного времени пациентке проводилась системная терапия. Через 22,7 месяца после выполнения СРТ на фоне старта таргетной терапии регорафенибом у пациентки случился рецидив язвы желудка, приведший к её смерти. Этот случай был расценен как проявление лучевых повреждений желудка V степени.
Расстояние от края метастаза в печени до стенки желудка составляло 3 мм, максимальная доза в стенке желудка составила 100,1% (РОД – 12,012 Гр, СОД – 36,036 Гр).
Ещё у 2 пациентов были выявлены лучевые повреждения желудка II степени в виде язвы. У этих больных расстояние от края метастаза в печени до стенки желудка составляло 2 мм, максимальная доза в стенке желудка составила 98 и 107% (РОД – 14,7 и 16,05 Гр, СОД – 44,1 и 48,15 Гр). У одной из этих больных рецидивы язвы наблюдались на фоне возобновления химиотерапии. Ни у одного из этих больных язва желудка не потребовала выполнения хирургического вмешательства, проводилось только консервативное лечение.
У 2 пациентов были выявлены лучевые повреждения желчного пузыря III степени в виде холецистита, потребовавшего выполнения холецистостомии в одном случае и холецистэктомии в другом. У этих больных расстояние от края метастаза в печени до стенки желчного пузыря составляло 4-6 мм, максимальная доза в стенке желчного пузыря составила 88-102,5% (РОД – 13,2-15,375 Гр, СОД – 39,6-46,125 Гр). У одной из этих больных курс СРТ, после которого развился холецистит, был повторным (подробнее изложен в главе «3.4. Повторная стереотаксическая радиотерапия»).
Приведённые случаи указывают на большой риск развития лучевых повреждений стенки полых органов желудочно-кишечного тракта при проведении СРТ метастазов в печени, близко расположенных с данными органами. Маленькое расстояние между краем подвергаемого СРТ очага и стенкой полого органа ведёт к подведению к критической структуры дозы, превышающей рекомендованные в контексте безопасности лечения. Альтернативой высокого риска развития лучевых повреждений в таких ситуациях является снижение разовых и суммарных очаговых доз, предписанных к метастатическому очагу, однако это ставит под сомнение эффективность лечения. Риск развития повреждения стенок полых органов желудочно-кишечного тракта при их тесном прилежании к участку печени с метастазом, подвергаемым СРТ, сохраняется и при использовании низких доз СРТ, особенно на фоне длительного проведения химиотерапии или проведении такой лекарственной терапии, самостоятельным побочным эффектом которой может быть развитие язвы стенки желудка или 12-перстной кишки. В частности, у троих пациентов из включённых в исследование 69 в процессе наблюдения были зафиксированы язвы желудка, не связанные с СРТ (при отсутствии какой-либо значимой дозы в области стенки желудка). Также под наблюдением пока в течение 19 месяцев находится пациентка, у которой метастаз в S2 печени находился в непосредственной близости от стенки желудка. Пациентка не получала химиотерапию после выполнения СРТ данного метастаза, и по данным регулярно проводимой эзофагогастродуоденоскопии не выявляются изменения слизистой участка желудка, прилежащего к левой доле печени.
У одной пациентки после СРТ метастаза в печени были отмечены лучевые повреждения подкожной жировой клетчатки. Расстояние от края метастаза в печени до подкожной жировой клетчатки составляло 8 мм, максимальная доза на подкожную жировую клетчатку составила 80% (РОД – 12 Гр, СОД – 36 Гр). Эта пациентка является единственной, у которой в рамках СРТ использовалась задержка дыхания на вдохе. Таким образом, при использовании данной технологии выявлен только 1 (6,3%) случай развития лучевых повреждений II степени (из 16). В случаях, когда технология контроля дыхательных движений не использовалась, частота развития лучевых повреждений II-V степеней составила 9,4% (5 случаев из 53). Можно сделать предположение о не меньшей безопасности СРТ в случае проведения её с задержкой дыхания на вдохе, но нельзя забывать об относительно небольших сроках наблюдения пациентов в этой группе.