Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Эпидемиология рака желудка 8
1.2. Перитонеальная диссеминация при раке желудка. Патогенез развития 10
1.3. Проблема диагностики перитонеальной диссеминации 12
1.4. Классификация перитонеального карциноматоза 13
1.5. Современный взгляд на лечение перитонеального карциноматоза. Перспективы развития 1.5.1. Распределение и пенетрация противоопухолевых агентов 17
1.5.2. Температура 19
1.5.3. Объем химиотерапевтического раствора 20
1.5.4. Доза внутрибрюшного введения лекарств 20
1.5.5. Индивидуальная чувствительность опухолей к гипертермии 21
1.6. Методика внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением. Новый взгляд в лечении больных с перитонеальной диссеминацией 24
1.6.1. Опыт доклинического применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии 24
1.6.2. Опыт клинического применения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии 25
1.6.3. Роль внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии в лечении больных с перитонеальной диссеминацией 27
Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования 32
2.1. Общая характеристика больных 32
2.2. Методы оценки перитонеальной диссеминации и исходной распространенности опухолевого процесса 35
2.3. Методы оценки лечебного патоморфоза 38
2.4. Статистическая обработка результатов 40
Глава 3. Методика внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением 40
3.1. Общие сведения о данной методике 40
3.2. Предоперационная подготовка больных 41
3.3. Химиопрепараты и аппаратура. Общие сведения 44
3.4. Методика проведения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии 50
3.5. Ведение больных в послеоперационном периоде 55
Глава 4. Непосредственные результаты 58
4.1. Эффективность методики внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии 58
4.2. Макроскопическая картина перитонеальной диссеминации и асцита у больных диссеминированном раком желудка 61
4.3. Переносимость внутрибрюшной химиоперфузии больными диссеминированным раком желудка. Общая оценка частоты осложнений 67
Глава 5. Выживаемость больных диссеминированным раком желудка 80
5.1. Логарифм выживаемости больных диссеминированным раком желудка (логранговый критерий) 80
5.2. Кривые выживаемости больных Каплан – Мейера при различной степени распространенности опухолевого процесса 81
5.2.1. Кривые выживаемости больных Каплан – Мейера и оценка эффективности проводимого лечения 82
5.3. Кривые выживаемости больных Каплан – Мейера при различных методах лечения 83
5.4. Оценка показателей общего статуса больных после внутрибрюшной аэрозольной химиоперфузии у больных диссеминированным раком желудка 88
5.5. Обсуждение результатов 90
Заключение 94
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список сокращений и условных обозначений 99
Список литературы 100
- Классификация перитонеального карциноматоза
- Методика проведения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии
- Переносимость внутрибрюшной химиоперфузии больными диссеминированным раком желудка. Общая оценка частоты осложнений
- Обсуждение результатов
Классификация перитонеального карциноматоза
Для стандартизации оценки поражения брюшины используется общепринятый перитонеальный раковый индекс (Peritoneal Cancer Index), предложенный Jacquet и Sugarbaker (Jacquet P., Sugarbaker P.H., 1996) как сумма количества пораженных областей брюшины (13 областей от 0 до 39 баллов) с регистрацией наибольших размеров перитонеальных отсевов (Рисунок 1.2). Оценка перитонеального ракового индекса имеет важное прогностическое значение, потому как отображает распространенность опухолевого поражения.
Японская классификация используется в большей степени при диссеминированном раке желудка и состоит из трех категорий [Japan, 1 st edition, 1995]: 1. учитывается локализация пораженных участков брюшины (Р); 2. смывы с брюшины (cyt+) [18; 46]:
- Р1 - единичные опухолевые клетки в одной области брюшной полости;
- Р2 - единичные опухолевые клетки во всех областях брюшной полости; Р3 - диффузный карциноматоз, наличие специфического асцита. Система стадирования перитонеальной диссеминации по примеру Gilly отображает потенциальную возможность циторедуктивной операции (полная - R0 или неполная - R1): 1. в зависимости от размеров диссеминатов; 2. локализации диссеминатов (локализованный или диффузный).
Классификация перитонеальной диссеминации по системе Gilly:
- 0 стадия - отсутствует макроскопически диссеминация;
- I стадия - диссеминация по брюшине размером менее 5 мм, располагается в одной области брюшной полости;
- II стадия - диссеминация по брюшине размером менее 5 мм, располагается во всех областях брюшной полости;
- III стадия - диффузное распространение диссеминатов по всем областям брюшной полости размером от 5 мм до 20 мм;
- IV стадия - сливные очаги, диссеминаты размером более 20 мм в наибольшем измерении.
Несмотря на простоту и удобство применения данной классификации, недостатком является трудность выработки абсолютных показаний для резектабельности опухолевого процесса [48]. Описанная методика рассчитана под определенные локализации перитонеальной диссеминации иных опухолей и, полученные результаты PCI могут противоречить данным на этапе интраоперационной ревизии [47].
Методика проведения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии
Перед началом процедуры в операционную доставляли растворы объемом 150мл с химиопрепаратами. Процедура выполнялась в операционной, оборудованной ламинарной системой вентиляции с использованием лапароскопической стойки Karl Storz-endoscope. Последовательно начинали настройку эндоскопической и инъекционной систем (Рисунки 3.11-3.14).
До лапароскопии операционную затемняли и проводили трансиллюминацию передней брюшной стенки. В условиях возможных технических трудностей введения лапароскопических инструментов проводили разметку при помощи УЗ-навигации. При многократных хирургических вмешательствах, выраженном спаечном процессе или небольшого объема брюшной полости выбирали тактику открытого доступа установки первого троакара. После обработки операционного поля скальпелем производили надрез кожи до 3 см (параумбеликальная, параректальная, подреберная область). После послойного рассечения тканей с применением монополяра и острых ножниц в брюшную полость устанавливали порт. Для герметичности накладывали два контрольных шва на кожу с обшиванием порта. Устанавливали лапароскоп, начинали видеоревизию в белом свете с последовательным проведением всех этапов процедуры. При выборе лапароскопического доступа, накладывали карбоксиперитонеум 12 мм.рт.ст. Первым использовали безопасный троакар с защитным механизмом диаметром 11 мм. После установки троакара, извлекали стилет, вводили видеокамеру. Начинали видеозапись процедуры с выведением изображения на монитор. Под контролем лапароскопа устанавливали второй троакар диаметром 11 мм. В порт помещали микропомпу (либо биполярные лапароскопические щипцы, инструмент для аспирации). На этапе видеоревизии проводили оценку перитонеального ракового индекса (PCI по методу Sugarbaker). Для верификации карциноматоза и оценки лечебного патоморфоза проводили многоступенчатую биопсию измененных участков (не менее трех фрагментов из разных областей брюшной полости, малого таза). Материал маркировали, помещали в раствор с формальдегидом, отправляли на гистологическое исследование. При наличии свободной жидкости проводили аспирацию с фиксацией объема в регистрационную карту и отправлением материала на цитологическое исследование. При метастатическом поражение яичников вариантом выбора было симультанное хирургическое вмешательство, сочетающее тубовариоэктомию с сеансом ВАХД. На первом этапе при отсутствии технических трудностей проводили лапароскопическую тубовариоэктомию с извлечением препарата через доступ по Пффаненштилю. Посредством магистрали подключали микропомпу к ангиографическому инъекционному инжектору Mark V ProVis. Настраивали параметры инъекционного инжектора, а именно: активизация цифрового индикатора на инъекторной головке с отображением объема введенного в шприц-колбу раствора (объем шприца-колбы 150 мл), скорость потока 30 мл/минуту и максимально допустимое давление 200 psi (1 psi = 0,069 bar = 0,068 atm). Выбранные параметры мгновенно фиксировались в микропроцессоре и отображались на мониторе (Рисунки 3.15–3.17). После ручного нажатия оператором на пульт в условиях нормотермии (37 градусов) начиналась поэтапная подача растворов под давлением.
Процесс введения растворов контролировали по видеомонитору из операционной, а контроль экспозиции осуществляли из предоперационной. Терапевтический пневмоперитонеум поддерживался в течение 30 минут с фиксацией времени в анестезиологической карте. После завершения процедуры аэрозоль аспирировали через закрытую систему сброса газов. Технологические отверстия ушивали через все слои без дополнительного дренирования брюшной полости.
Переносимость внутрибрюшной химиоперфузии больными диссеминированным раком желудка. Общая оценка частоты осложнений
Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия с цисплатином и доксорубицином в дозе 7,5 мг/м2 и 1,5 мг/м2 в лечении больных с диссеминированным раком желудка зарекомендовала себя хорошо переносимой методикой, не требующей дальнейшей реабилитации. Дозы используемых препаратов не изменялись. Для анализа частоты послеоперационных осложнений условно были выделены три подгруппы: 1. осложнения, возникшие непосредственно после курсов лекарственной терапии; 2. в раннем послеоперационном периоде после сеанса ВАХД; 3. осложнения, обусловленные распространенностью основного заболевания. При удовлетворительном состоянии по завершению ХТ через несколько дней больному проводили сеанс внутрибрюшного введения препаратов. Тем самым, основным побочным явлением после лекарственного лечения была выраженная токсичность.
Проведение химиоперфузии цисплатином не сопровождалось нейротоксичностью, что является характерным признаком от использования данного препарата. У большинства больных после лапароскопии отмечена боль в области ран различной степени выраженности, купируемая приемом анальгетиков периферического действия. В 1-м наблюдении диагностирована подкожная эмфизема. В другом наблюдении по данным физикального осмотра и УЗИ выявлена грыжа в месте установки троакара, без ущемления. В реабилитационном периоде больной выполнена пластика грыжи местными тканями.
Результаты осложнений больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией обобщены в Таблице 4.8.
В свою очередь, наибольший процент осложненного течения пришелся на группу больных, обусловленный распространенностью основного заболевания (n = 24; 72,7%). Нутритивная недостаточность была у 51,5% (n=17). Для коррекции нутритивного статуса больным назначались готовые энтеральные смеси в дополнении к парентеральному питанию. Боль в области введения лапароскопических инструментов была у большинства больных (n=24 из 27). На этапе проведения лекарственного лечения основным побочным явлением был диспепсический синдром. Выраженность осложнений зависела от индивидуальных особенностей организма, его компенсаторных резервов, доз и режимов вводимых препаратов. Важно отметить, что частота встречаемости нескольких осложнений у одного больного была у большинства. Осложнения не зарегистрированы у 45% больных (n=27) (Рисунок 4.8). Отдельно нами выделена шкала токсичности проводимого лечения (критерии CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse), которая включает 5 степеней. Умеренная токсичность (2) диагностирована у 4-х больных; выраженная токсичность (3) была у 5-х и крайне тяжелая токсичность (4) была у 2-х больных.
Ниже представлены наиболее успешные результаты клинических наблюдений лечения больных диссеминированным раком желудка.
Клиническое наблюдение № 1
Больной, 1960 г. р. поступил 27.03.2017 в торакоабдоминальное отделение МНИОИ им. П. А. Герцена с клиническим диагнозом: Рак тела желудка с переходом на н/3 пищевода IIIAст. сT4аN1M0, осложненный дисфагией 2-й ст. (Рисунок 4.9). Гистологическое исследование (АВ24988-91/Б) из опухоли желудка – инфильтративный рост низкодифференцированной аденокарциномы.
Госпитализирован для проведения хирургического лечения.
28.03.2017 операция была начата с диагностической лапароскопии. При ревизии - желудок поражен субтотально с выходом опухолевого процесса на серозную оболочку. По париетальной брюшине левого латерального канала, правого купола диафрагмы, выше уровня серповидной связки печени визуализируются единичные белесоватые диссеминаты, плотные при инструментальной пальпации, размерами 0,5x1,0 см. В проекции париетальной брюшины правого латерального канала, правой подвздошной области определяются образования аналогичного строения, местами сливные (Рисунок 4.10). Отмечена инфильтрация корня брыжейки. PCI 6 баллов. От хирургического этапа лечения решено воздержаться. Выполнена биопсия измененных участков париетальной брюшины. Гистологическое исследование (АВ 33363-65/Б): во фрагментах определяется фиброзно-жировая ткань с метастазами низкодифференцированной аденокарциномы.
Определяются единичные белесоватые диссеминаты по париетальной брюшине, инфильтрация корня брыжейки. В связи с нерезектабельностью опухолевого процесса, пациент включен в программу клинического исследования по внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии. На первом этапе рекомендовано проведение 4 курсов ПХТ по схеме XELOX (капецитабин по 1000 мг/м2 х 2 раза в сутки внутрь с 1-14-й день цикла; оксалиплатин 100-130 мг/м2 в/в капельно в 1-й день). После завершения ХТ при контрольной ЭГДС отмечено уменьшение опухолевой инфильтрации, пищевод свободно проходим для эндоскопа. В кардиальном отделе, в в/3 тела желудка по малой кривизне с переходом на заднюю стенку сохраняется изъязвление до 4,0 см (PR).
28.06.2017 проведен 1-й сеанс ВАХД, биопсия брюшины. Асцита не было. PCI 6 баллов. Гистологическое исследование (АВ65037/Б): фиброзно-жировая ткань, без опухолевого роста. В послеоперационном периоде назначено 2 курса системной ПХТ по прежней схеме. При контрольном обследовании стойкая стабилизация процесса (SD).
28.08.2017 - 2-й сеанс ВАХД, биопсия брюшины. Асцит отсутствовал. PCI -2 балла. Гистологическое исследование (В84939/Б): в предоставленных образцах фрагменты фиброзно-жировой ткани с воспалительной инфильтрацией, единичными зажатыми деформированными клетками, подозрительными по принадлежности к опухоли. В послеоперационном периоде назначено 2 курса системной ХТ по прежней схеме. При контрольном обследовании стабилизация процесса (SD).
19.10.2017 проведен 3-й сеанс ВАХД, биопсия брюшины. Асцит отсутствовал. PCI составил 0 баллов (Рисунок 4.11). С учетом интраоперационных находок, выраженной положительной динамики на фоне проводимого лечения, решено рассмотреть вопрос циторедуктивной операции с вариантом гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии (ГИВХ) после дообследования в условиях МНИОИ.
Обсуждение результатов
Впервые в России выполнено открытое проспективное клиническое исследование на базе 60 больных раком желудка с перитонеальной диссеминацией, которым проведено более 150 сеансов внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии. Повторные процедуры были проведены 68,3% больным. Методика проводится посредством лапароскопического доступа и снижает вероятность развития так называемых больших осложнений, основная доля которых приходится на боль в области ран. Адекватное анестезиологическое пособие, проведение обезболивающей терапии в ранние сутки после процедуры значительно снижают риск развития болевого синдрома. Осложненное течение из 158 сеансов внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии наблюдалось в 20,5% наблюдениях. Выраженная токсичность от проводимого лекарственного лечения была у 18,1% больных; боль в области послеоперационных ран диагностирована у 81,8%; ухудшение общего статуса на фоне распространенного процесса у 72,7%. Кроме того, у больных, которым проводились сеансы ВАХД по 1-му наблюдению пришлось на подкожную эмфизему и грыжу в области введения лапароскопического порта. Нутритивная недостаточность наблюдалась у половины больных.
Для обзора полученных результатов данные представлены в Таблица 4 и 5. Изучаемые подгруппы больных с осложнениями на фоне проводимого лекарственного лечения и распространенным первичным процессом – малочисленна, которая вероятнее всего и связана с небольшим процентом осложнений. Нельзя сказать однозначно, что применение методики внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии сопряжено высоким процентом осложнений, так как проведение очередного сеанса сопровождалось лекарственной терапией. Синергизм метода внутрибрюшного воздействия с химиотерапией продемонстрировал оптимальный положительный результат с лечебным патоморфозом 3-й степени (35,1%). Между тем при комплексном обследовании стабилизация опухолевого процесса наблюдалась у 78,0% больных.
На этапе анализа результатов - 41 больному (n = 60; 68,3%) проведено более двух сеансов ВАХД. 19 больных живы (n = 41; 46,3%), 3-е прожили более 18 месяцев (n = 1 – 23 месяца; n = 2 – 24 месяца). 7 больных данной категории (n = 19; 36,8%) выбыли из клинического исследования по причине прогрессирования РЖ. Выживаемость менее 12 месяцев была у 12 (n = 22; 54,5%); 18 месяцев у 9 (40,9%) и более 18 месяцев – у 1 (4,5%). Летальный исход констатирован у 22 больных (53,6%). Стабилизация процесса и частичная резорбция опухолевых очагов (SD&PR) были у 32 (78,0%) больных. В то время как прогрессирование заболевания (PD) было у 9 (21,9%). Основными вариантами прогрессирования были: асцит (n = 2; 22,2%); дисфагия на фоне опухолевого стеноза (n = 3; 33,3%); метастазы в яичниках (n = 11,1%), в остальных случаях регистрировалось ухудшение общего статуса, нарастание перитонеальной диссеминации, увеличение инфильтрации стенок желудка. Один сеанс ВАХД проведен 19 больным (46,3%). На сегодняшний день из данной категории живы 5 больных (26,3% из n = 19), у одного больного выживаемость составила более 12 месяцев. Трое больных находятся в процессе лечения. Сравнительный анализ низкого значения PCI ( 10) и объективного клинического ответа был сопоставим у 36 больных (87,8%). Динамика перитонеального ракового индекса по данным 2-го сеанса ВАХД была следующая: 1. ниже исходного уровня PCI n = 4 (9,7%); 2. стабилизация PCI (±25% от исходного значения) n = 25 (60,9%); 3. выше исходного уровня PCI n = 12 (29,3%). Между тем у 6-и больных нарастание перитонеальной диссеминации коррелирует с асцитом и слабым патоморфологическим ответом (TRG2 и TRG3). В исследованном биопсийном материале по данным 1-го сеанса ВАХД у 17 больных (41,4%) выявлен инфильтративный рост первичной опухоли или слабо выраженные признаками лечебного патоморфоза (TRG2 и TRG3). Опухолевая редукция - TRG1a и TRG1b были у 6 (14,6%) и 17 (41,4%) больных. Из 97,5% (n = 23) больных с выраженным лечебным патоморфозом и низким PCI ( 10) -объективный клинический ответ был получен в 73,9% (n=17) случаях.
Таким образом, на сегодняшний день из 60 больных, 24 – живы (40%); 15 (62,5%) находятся в процессе лечения; 9 (37,5%) - выбыли по причине прогрессирования основного заболевания (n = 7). Одногодичная выживаемость составила 54,5% (медиана 13,8 мес.). Выживаемость больных, которым проведено более одного сеанса внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии (n = 41; 68,3%), – 19 (46,3% ДИ: 32,9%–60,3%) живы, медиана выживаемости составляет 15,4 мес. Различия достоверны р 0,001 (Cox); р 0,001 (log rank).
Отсутствие опухолевой инфильтрации соседних структур увеличивает 1-годичную выживаемость до 14,0 мес., в то время как ее наличие резко снижает отдаленные результаты – 8,5 мес.
Исходно низкий показатель перитонеального ракового индекса - PCI менее 10 достоверно улучшает отдаленные результаты, р = 0,001 (Cox).
Анализ эффективности проводимого лечения показал наилучшие результаты выживаемости у больных с частичной резорбцией опухолевых очагов (±25%) или стабилизацией процесса – медиана 14,9 мес. Представленные результаты оказались статистически достоверны р = 0,023 (Cox).
Наличие экстраабдоминальных метастазов в виде вторичного поражения яичников (n = 11; 31,4% из n = 31) не оказало существенного влияния на выживаемость. В то время, как выполнение симптоматической тубовариоэктомии (n = 9; 81,8%) улучшает выживаемость по сравнению с группой без операции – 13,8 мес. (10,5 мес.). Полученные данные были близки к статической значимости, однако не достигли целевого значения р = 0,084 (Cox).
Выживаемость больных, длительно находящихся на этапе «комбинированного» лечения (сеансы ВАХД с курсами химиотерапии), представлена статистически значимыми различиями р = 0,018 (Cox) с увеличением медианы до 11,0 мес.
Все больные в послеоперационном периоде получали комбинированные режимы лекарственного лечения. Проведен анализ выживаемости больных от начала лечения по текущее время: (1) от даты верификации карциноматоза до даты проведения 1-го сеанса ВАХД; (2) общая выживаемость, время дожития (Таблица 6).
Из данных Таблицы 6 следует, что сроки проведения сеанса внутрибрюшного распыления препаратов укладывались в интервал, описанный в протоколе исследования. Кроме того, часть больных с диссеминированным РЖ прошла режимы лекарственного лечения до включения в программу протокола по внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии.