1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

Обзор литературы 5

1. Производные 1,6-нафтиридина 6

2. Производные 1,7-нафтиридина 22

3. Производные 1,8-нафтиридина 25

4. Другие производные нафтиридинов 27

5. Производные пиридо[3,2-с]азепина 29

6. Производные пиридо[4,3-Ь]азепина 31

7. Производные пиридо[3,2-Ь]азепина 32

Обсуждение результатов 33

1.1.1,2,3,4.5,6,7,8-Октагидро-1,6-нафтиридины 33

1.1.1. Имины пиперидин-4-онов 34

1.1.2. Литиирование иминов 36

1.1.3. Алкилирование азаенолятов 36

1.1.4. Циклизация 37

1.1.5. Иминиевые соли октагидро-1,6-нафтиридинов 39

1.1.6. Конформационное исследование октагидро- 1,6-нафтиридинов 40

1.2. Изучение химического потенциала эндоенаминного фрагмента октагидро-1,6-нафтиридинов 43

1.2.1. Депротонирование 43

1.2.2. цис- и транс- Декагидро-1,6-нафтиридины 49

1.2.3. Присоединение цианид-ионов к солям октагидро-1,6-нафтиридинов 53

1.2.4. Другие реакции октагидро-1,6-нафтиридинов 54

1.2.5. Асимметрическое восстановление 55

2.1. Октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепины 61

2.1.1. Условия внутримолекулярной циклизации 62

2.1.2. Конформационное исследование октагидро-1 Н-пиридо[4,3-Ь]азепина 63

2.1.3. 1 -Бензил-3-(4'-хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидин 65

2.2. 3-(8-Аминобутил)пиперидин-4-оны 66

2.3.7- Бензил-1-фенил-декагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепин 73

Экспериментальная часть 76

Выводы 102

• Производные 1,7-нафтиридина
• Изучение химического потенциала эндоенаминного фрагмента октагидро-1,6-нафтиридинов
• Условия внутримолекулярной циклизации
• Бензил-1-фенил-декагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепин

Введение к работе

Разнообразные производные пиперидина являются важными фармакофорами, которые широко представлены в ряду природных и синтетических биологически активных соединений. Это связано с тем, что пиперидиновые алкалоиды представляют большое семейство фармакологически активных соединений, а их синтетические аналоги широко применяются в медицине.

В последние годы для изучения сложных природных соединений широко используют
биомиметическое направление, целью которого является поиск и стереохимическое
исследование модельных соединений, имитирующих наиболее важные активные центры
природной молекулярной структуры. В рамках этого направления весьма актуальным
является развитие новых и эффективных методов синтеза неизученных ранее 1,2,3,4,5,6,7,8-
октагидро-1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1 Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов,

исследование химических и конформационных особенностей этих систем.

Главная цель исследования состояла в разработке и оптимизации препаративных путей получения и выделения новых гетероциклических систем - 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов, поиску стереоселективных и стереоспецифичных путей синтеза производных транс- и цис-декагидро-1,6-нафтиридинов, /иранс-9-циано-декагидро-1,6-нафтиридинов, оптически чистого (+)-mpaHc-(9S*,\0S )-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина и изучению химических свойств 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов. Предполагалось также для некоторых соединений оценить анти-ВИЧ активность.

Для выполнения поставленной цели в настоящем исследовании решались следующие основные задачи, несомненно имеющие важное самостоятельное значение.

Оптимизировать и осуществить синтез новых 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепинов и исследовать их реакционную способность.

Выполнить направленный синтез и исследовать стереохимию декагидро-1,6-нафтиридинов и их 9-циано-производных.

Осуществить асимметрическое гидридное присоединение к (-)-1-[(Г5)-Г-фенилэтил]-

6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-пафтиридину и исследовать стереохимию

процесса.

Изучить реакционную способность 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-

Ь]азепинов.

Автор выражает глубокую признательность доц. И. В. Трушкову за проведение квантовомеханических расчетов, профессору П. Б. Терентьеву за помощь в расшифровке масс-спектров и н.с. Е. М. Будыниной за съемку ЯМР спектров, в том числе нетривиальных.

Производные 1,7-нафтиридина

Практически все синтезы, связанные с получением 1,7-нафтиридинов аналогичны описанным для 1,6-нафтиридинов, только в качестве стартовых соединений вместо пиперидин-4-онов используются производные пиперидин-3-онов. Авторами работы [19] показано, что 1,3,4,5-тетрагидро-бензо[с][1,7]-нафтиридин-6-оны 140, как и их аналоги -бензо-1,6-нафтиридины 68, представленные ранее, являются ингибиторами PARP-1. Их синтез осуществлен, исходя из З-метоксикарбонил-пиперидин-4-она, а все условия синтеза аналогичны описанным для бензо-1,6-производных 68, поэтому здесь подробно не обсуждаются (схема 34). В сообщении [37] 1,7-нафтиридин 144 получен с выходом 88% при внутримолекулярной циклизации 4-(3 -аминопропил)-пиперидин-3-она 143 под действием трет-бутияата калия (схема 35). В свою очередь 4-(3 -аминопропил)-пиперидин-3-он 143 образуется при конденсации пиперидин-3-она 141 с этил 3-аминопропионатом 142. В работе [38] представлен синтез 1,7-нафтиридина 149. На первой стадии С-ацилированием пиперидин-3-она 145 хлорангидридом аспарагиновой кислоты 146 получен 4-(3 -аминопропил)-шшеридин-3-он 147 (схема 36). 1,7-Нафтиридин образуется в результате самопроизвольной внутримолекулярной циклизации в процессе каталитического удаления CBZ-защиты в 4-(3 -аминопропил)-пиперидин-3-оне 148. Схема 36 Отметим, что исходный пиперидин-3-он 145 получен в три стадии, ключевой из которых является реакция аза-Дильса-Альдера между иминиевой солью, полученной из (/?)-(+)-а-фенилэтламина и формальдегида, и циклопентадиеном. Декагидро-1,7-нафтиридин является фрагментом алкалоида винкамина [39]. Рассматриваемой стадией является взаимодействие карбокси-производного 150 с диазометаном и последующая циклизация образующихся интермедиатов (схема 37). Авторами показано, что целевой винкамин 155 получается только при 10-12-кратном избытке диазометана, предположительная схема процесса включает присоединение диазометана по й-кето-группе соединения 151 с образованием интермедиата 153. Далее карбокатион 154, полученный перегруппировкой интермедиата 153, внутримолекулярно атакуется индольным атомом азота с образованием целевого винкамина 155.

При небольшом избытке диазометана в результате внутримолекулярной циклизации соединения 151 образуется а-кетолактам 152. В другой работе [40] синтез аналога винкамина 157 осуществлен самопроизвольным замыканием двух циклов при обработке промежуточного соединения 156 борофторидом серебра и затем метанольным раствором НС1 (схема 38). Циклизация протекает /яра/(с-стереоселективно. Довольно изящным в синтезе 1,7-нафтиридинов является применение внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера [1, 41-42]. В качестве стартового используется 2(1Н)-пиразинон 158, который при нагревании превращается в аддукт 159, метанолиз последнего в кислой среде сопровождается разрывом амидной связи С-2 - N и образованием целевого 1,7-нафтиридина 160. Реакция протекает высоко стереоселективно с получением рацемата цис-1,7-нафтиридина. Далее нафтиридин 160 в две стадии был превращен в нафтиридинон 161, восстановление амидной функции которого привело к г/ус-нафтиридину 162. Конформационный анализ г/«с-1,7-нафтиридина 162, выполненный на основании анализа данных ЯМР Н, показал существенное преобладание одного конформера, что авторы связывают с возникновением водородных связей между амидными группами и атомом кислорода (схема 39). Запатентован [45] синтез 1,8-нафтиридинов, которые оказались антагонистами кортикотропин-фактора (CRF), связанного с изменениями в эндокринной, иммунной и нервной системах. Эти соединения могут применяться при лечении различных видов психических нарушений: депрессиях, фобиях, стрессах, болезни Альцгеймера, шизофрении, бессоннице, а также в качестве болеутоляющих средств. Синтез нафтиридипа 171 осуществлен в несколько стадий, мы рассмотрим лишь наиболее важные их них. Взаимодействие 2,4-бис-(трифторометил)анилина с 2-хлоропиридином 168, полученным из хлоропиридина 167 в четыре стадии, при микроволновом облучении в присутствии катализатора - Pd(dba)j - и последующем удалении силильной защиты привело к 2-амшю-3-(3 -гидроксипропил)пиридину 169 (схема 42). При нуклеофильном замещении гидрокси-группы получен 2-амшю-3-(3 -бромопропил)пиридин 170, который в условиях микроволнового облучения под давлением циклизуется с образованием целевого нафтиридина 171. Поиску непептидных антагонистов витронектинового а з-рецептора, относящегося к классу интегринов и содержащегося главным образом в остеокластоцитах, посвящена работа [46]. Антагонисты а„Д}-рецептора (например, соединение 176) могут применяться для предотвращения отмирания клеток мозга. Синтетическая схема получения 1,8-нафтиридина 176 основана на конденсации 2-амино-3-формилпиридина 172 с кетоном 173 по Фраидландеру через образование 1,8-нафтиридина 174, частичное каталитическое гидрирование которого приводит к гексагидро-1,8-нафтиридину 175 (схема 43). Нафтиридин 175 является синтоном для получения нафтиридина 176. 4. Другие производные нафтиридинов Пример синтеза 2,7-нафтиридина 180 представлен в сообщении [16]. 2,7-Нафтиридин, как и 1,6-нафтиридин 50, описанный этими же авторами и о котором мы упоминали ранее, получен в качестве аналога никотина по следующей схеме.

Конденсацией З-этоксикарбонил-пиперидин-4-она 177 и цианоацетамида (52) получен нафтиридин 178 (схема 44). Гидролиз циано-группы при кипячении в соляной кислоте с последующим декарбоксилированием привели к дигидрокси-2,7-пафтиридину 180, который был хлорирован кипячением с оксихлоридом фосфора с образованием целевого 2,7-нафтиридина 181. Сложным моментом оказался выбор условий циклизации хинолина. Авторы отмечают, что при использовании для циклизации гидрида или этилата натрия выход целевого соединения невелик и составляет 29-62% (А, Б, схема 51). Эффективным оказалось использование 10-кратного избытка триметилалюминия, в присутствии которого лактам 202 образуется с выходом 95%. Дальнейшее N-метилирование пиридинового кольца протекает с удовлетворительным выходом (45%) только при использовании метилтрифлата. Полученная при этом иминиевая соль 203 гладко восстанавливается в целевое соединение 204 с выходом 95%. 6. Производные пиридо4,3-Ыазепина Бензо-пиридо[4,3-Ь]азепин 206 получен бис-аннелированием 1Я-(2-цианофенил)-5-хлорогексанамида 205 под действием 2,2,6,6-тетраметилпиперидида лития (LTMP) [20] по схеме, разработанной для получения 1,6-нафтиридина 70 и обсужденной ранее (схема 52). Далее кипячение хлоропроизводного 208 с метилатом натрия в ДМФ привело к метокси-производному 209, которое было превращено в целевой бензо-пиридо[4,3-Ь]азепин 206 при обработке йодидом калия в уксусной кислоте. Механизм перегруппировки аналогичен механизму превращения пироло[2.1-с][1,4]бензодиазепина 105 в 1,6-нафтиридин 106, который представлен на схеме 24. В дальнейшем из хлоро-производного пиридо[2.1-с][1,4]бензодиазепина 208 был получен пиридо[2.1-с][1,4]бензодиазепин 210, являющийся антагонистом 5НТ4-рецептора, а также потенциальным анальгетиком и анти-аритмиком [30]. Примером синтеза соединения, содержащего пиридо[3,2-Ь]азепиновый фрагмент, является представленная в работе [54] циклизация производного 5,5-диэтоксипентил-/?-карболина 211 под действием трифторуксусной кислоты. Если циклизация проходит в безводной среде, образуется енамин 212, а в присутствии воды получают полуаминаль 213 (схема 54).

Изучение химического потенциала эндоенаминного фрагмента октагидро-1,6-нафтиридинов

Внутримолекулярная циклизация промежуточных 3-(3 -хлоропропил)-4-арилимшюпиперидонов, интермедиатов Б, осуществляется 8-ми часовым кипячением реакционной смеси в ТГФ. Образование целевых 1,2,3,4,5,б,7,8-октагидро-1,б-иафтиридинов 16-19 контролировали хроматографическим анализом проб реакционной смеси по появлению целевого 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина и исчезновению соответствующего З-хлоропропилпиперидин-4-она. Значительно сложнее протекает циклизация 3-(3 -хлоропропил)-4- иминопиперидинов, интермедиатов Б, с N-аралкильными заместителями. Внутримолекулярная циклизация 1 -бензил-3 -(3 -хлоропропил )-4-( 1 - фенилэтилимино)пиперидшга, по данным хромато-масс-спектрометрии, происходит только на 50%, т.е. в реакционной смеси наряду с целевым нафтиридином 20 присутствует практически неотделяемый интермедиат Б, Увеличение продолжительности процесса до 48 ч, кипячение в 1,4-диоксане, толуоле не привели к успеху. Однако мы нашли, что 3-3.5-минутное воздействие микроволнового излучения мощностью 180 Вт на интермедиат Б в отсутствии растворителя приводило к образованию целевого 1-(Г-фенилэтил)-б-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина (20) с выходом 58%. Нужно подчеркнуть, что применение СВЧ на стадии циклизации иптермедиата Б оказалось эффективным при получении октагидро-1,б-нафтиридинов 16, 20 и позволило сократить время последней стадии, например, для нафтиридина 16 практически в 240 раз. Найден еще один вариант циклизации 1-бензил-3-(3 -хлоропропил)-4-(Г-фенилэтилимино)пиперидина, которым является твердофазный синтез на активированной окиси алюминия. Для этого насыщенный раствор вещества наносили на сорбент с последующим упариванием растворителя, после чего нагревали при 135С в течение 30 мин., однако выход 1-(Г-фенилэтил)-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридипа (20) составил всего 27%. Но самым эффективным и удобным при синтезе 1-(Г-фенилэтил)-6-бензил-1,2,3,4,5,б,7-октагидро-1,6-нафтиридина оказалось введение в последовательность превращений дополнительной стадии - замены СІ на І в интермедиате Б кипячением с Nal в ацетонитриле с одновременно протекающей циклизацией 1-бензил-3-(3 -иодопропил)-4-(Г-фенилэтилимино)пиперидина, иптермедиата В. Октагидро-1,6-нафтиридины 21, 22 получены по этой схеме за 40 мин. с выходами 50-55%.

Разработанная стратегия с применением интермедиата В оказалась весьма эффективной при синтезе новых бициклических эндоенаминов. Образование 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов 16-22 подтверждено хромато-масс-спектрально по наличию молекулярных ионов, отвечающих молекулярным массам соединений 16-22. Основные направления фрагментации октагидро-1,6-нафтиридинов 16-22 связаны с отрывом заместителей от обоих атомов азота и двух вариантов ретродиенового распада с образованием фрагментных ионов Fi и F2 (схема 5). Литиирование имииов диэтиламидом (или диизопропиламидом) лития проводили при взаимодействии диэтиламида (диизопропиламида) лития и соответствующего имина в абсолютном ТГФ. Полноту металлирования оценивали хроматографически на SiC 2 после проведения алкилирования по появлению пятна, соответствующего алкилированному 3-(3 -хлоропролил)пиперидин-4-ону, и отсутствию непрореагировавшего стартового пиперидин-4-она. Пробы отбирали из реакционной смеси в определенные интервалы времени. При выборе условий металлирования изменяли температуру и продолжительность реакции. Мы нашли, что оптимальным является литиирование имииов при -35С в течение 2 часов. Т.е. увеличение времени металлирования по сравнению с описанным ранее [56] позволили получать целевые енамины с более высокими выходами (60-96%). Алкилирование образовавшихся литиированных азаеиолятов 1-бромо-З-хлоропропаном проводили при -78С в условиях кинетического контроля, а затем медленно доводили реакционную смесь до -18С и выдерживали 12 часов при этой температуре. При низких температурах (-78 -50СС) алкилирование азаеиолятов А соединений 9-12 протекает очень медленно и значительно ускоряется при повьппении температуры до -50 -5- -45С; образование интермедиатов Б из соединений 9-12 наблюдается при -35С и полностью завершается после выдерживания реакционной смеси при -18С в течение 12 часов. Протекание реакции контролировали хроматографическим анализом проб реакционной смеси. Напомним, что при хроматографировании на SiC 2 имины пиперидин-4-онов нестабильны и разлагаются на исходные амин и пиперидин-4-он, поэтому критерием завершения алкилирования и, следовательно, полноты образования интермедиата Б является полное исчезновение пятна, соответствующего исходному 1-бензилпиперидин-4-ону и появление пятна, соответствующего 1-бензил-3-(3 -хлоропропил)шшеридин-4-ону. Итак, были найдены условия металлирования и алкилирования иминов пиперидин-4-онов с N-арильными заместителями 9-12, Металлирование и алкилирование иминов с N--(Г-фенилэтильным) заместителем 13-15 в аналогичных условиях не доходило до конца: по данным хроматографического контроля, в реакционной смеси присутствовал исходный 1-бензил-пиперидин-4-он (1), Картина не изменилась и при варьировании температурно- временного режима стадий металлирования и алкилирования. Эффективным оказалось повышение реакционной способности алкилирующего агента заменой 1-бромо-З-хлоропропана на 1 -иодо-3-хлоропропан: процесс металлирования/алкилирования завершился за 2 часа при температуре -60С.

Такое отличие в условиях алкилирования иминов с N-аралкильными заместителями 13-15 от иминов с N-арильными заместителями 9-12 можно объяснить меньшей стабильностью азаенолятов, образующихся при депротонировании соответствующих субстратов в первом случае. Действительно, в случае иминов с N-арильными заместителями образующийся анион стабилизирован сопряжением с ароматическим ядром (а, схема 4), а в случае N-аралкильных заместителей такой делокализации не происходит (б, схема 4). Однако в кристаллическом виде удалось выделить только дитрифторацетат 1-фенил-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридиния (23). Попытки получения гидрохлоридов привели к образованию чрезвычайно гигроскопичных веществ, поэтому в дальнейшем для проведения химических превращений соли получали in situ, без специального выделения и очистки. При исследовании иминиевых солей 23, 24 методами масс-спектрометрии (прямой ввод, химическая ионизация) и масс-спектрометрии высокого разрешения с использованием электроспрей-ионизации (EST) получены интересные данные. В масс-спектре ESI трифторацетата 23 присутствуют ионы [МН]+ 305.20133 и [М1Н]++ 306.20470 в соотношении 4:1, что соответствует монопротонированной и дипротонированной формам. Более сложными оказались данные масс-спектра ESI трифторацетата 24, в котором наряду с ионом монопротонированной формы с [МН]+ 229.17005 присутствует ион с массой [МН\ 571.32595 в соотношении 2:1. Наличие такого иона может быть связано с образованием ассоциата трифторацетатного аниона с двумя монопротонированными формами (например, 229,17005 2+113.01535=571.35545). Вполне вероятно, что такое сложное строение иминиевых солей может отражаться на их реакционной способности. 1.1.6. Конформациошюе исследование 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-иафтиридинов Подтверждение строения 1ДЗД5,67,8-октагидро-1,6-нафтиридинов 16-22 выполнено на основании анализа данных ЯМР. В спектрах ЯМР 13С енаминов 16-22 количество углеродных сигналов точно соответствует- числу атомов углерода в 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинах 16-22, и в области слабых полей присутствуют сигналы С-9 и С-10-атомов, соответствующие двойной связи енаминного фрагмента (таблица 1).

Условия внутримолекулярной циклизации

ТСХ-Анализ проб реакционной смеси показал полное завершение процесса восстановления за 12 часов, а целевой 1-[(Г5)-Г-феиилэтил)-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридин (36) выделен в индивидуальном виде после хроматографической очистки на SiCb с выходом 30% и с удельным вращением [а]р20+2.40 (с=3.3, CH2CI2). Образование декагидро-1,6-нафтиридина 36 подтверждено методом хромато-масс-спектрометрии по наличию в спектре молекулярного иона [Щ+ 334, соответствующего его молекулярной массе. Строение 1-[(Г5)-Г-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина (36) устанавливали анализом данных ЯМР Ни С спектроскопии. В спектрах ЯМР С наблюдается присутствие одного изомера, а общее число сигналов соответствует числу углеродных атомов соединения 36. Кроме того, химические сдвиги узловых атомов углерода (41.1 м.д. (С-10) и 62.6 м.д. (С-9)) близки к значениям химических сдвигов транс-изомеров декагидро-1,6-нафтиридинов 2S6, 306, полученных ранее ((С-10)-(41.5 м.д.; 41.3 м.д) и (С-9)-(64.5 м.д; 65.5 м.д.) соответственно). Это дало основания предполагать, что выделенное вещество 36 также относится к транс-ряду, что было установлено при детальном анализе спектров ЯМР Н после полного отнесения всех сигналов, выполненного с привлечением двойного резонанса. Ввиду высокой протонной плотности рассматриваемой системы нам не удалось определить КССВ протонов при узловых атомах С-9 и С-10, поэтому их взаимную ориентацию устанавливали косвенным образом по величинам КССВ протона при узловом атоме С-10 с соседними Н-5а и Н-4а (схема 23). Большая величина КССВ 3JH4OHW протонов Н-4а и Н-10, равная 11.9 м.д,, свидетельствует об их трдас-диаксиальной ориентации. Аналогично, JHSOHW, равная 10.6 Гц, свидетельствует о транс-диаксиальной ориентации протонов Н-5а и Н-10, следовательно, протон Н-10 ориентирован аксиально относительно обоих пиперидиновых колец, что возможно только в случае транс-изомера. Итак, гидридное восстановление енамина 21 протекает как транс-диастереоселективный процесс. Необходимо отметить, что восстановление енамина 21 с прохиральной С9-СЮ-ДВ0ЙІЮЙ связью сопровождается появлением в декагидро-1,6-нафтиридине 36 двух новых стереогенпых центров при С-9 и С-10, поэтому теоретически можно ожидать образования двух тршс-диастереомеров, однако, как было установлено спектрально, мы наблюдали присутствие только одного диастереомера, что соответствует очень высокой степени асимметрической индукции, т.е. протеканию стереоспецифичного гидридного присоединения.

Установление абсолютной конфигурации дипикрата транс-декагидро-1,6-нафтиридина 36 будет выполнено позднее с помощью РСА. На данном этапе стереохимическим сравнением одинаковых знаков удельного вращения (+)-транс-декагидро-1,6-нафтиридина 36 и близкого аналога - (+)-mpaHC-(9S,\0S)-\-[(VS)-фенилэтил]-декагидрохинолин-4-она мы определили относительную конфигурацию декагидро-1,6-нафтиридина 36 как (9 ,10S ) [63]. В одном из экспериментов по гидридному восстановлению хиралыгаго енамина 22 мы обнаружили аномальное течение реакции. После 12-часового восстановления (+)-1- [(Г )-Г-фенилэтил]-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7-октагидро-1,6-нафтиридина (22) №ВН(ОАс)з в смеси CH3CN/CH3COOH (1:1) при ТСХ-анализе проб реакционной смеси наблюдалось полное превращение исходного енамина 22 в новое соединение 37, которое, как мы полагали, является декагидро-1,6-нафтиридином. Хромато-масс-спектрально в реакционной смеси зафиксировано присутствие единственного вещества с молекулярной массой [М]+ 350, что на 16 единиц больше молекулярной массы ожидаемого 1-[(ГЛ)-1-фенилэтил]-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина. Кроме того, в масс-спектре соединения 37 присутствует фрагментный ион [М-18]+ 332, соответствующий отщеплению молекулы воды от нового соединения 37, что может быть связано с наличием гидроксльной группы. Этот результат оказался для нас неожиданным, поэтому следующий этап работы связан с определением состава и пространственного строения полученного соединения 37. По данным ЯМР 3С также установлено присутствие одного диастереомера, а общее число сигналов соответствует числу атомов углерода декагидронафтиридина 36. Однако при одинаковом числе сигналов спектры соединений 37 и 36 существенно различаются. В спектрах APT соединения 37 наблюдается только один сигнал третичного узлового атома при 63.9 м.д., тогда как в соединении 36 присутствуют два третичных узловых сигнала - 41.1 м.д. (С-10) и 62.6 м.д. (С-9). Значит, необходимо произвести отнесение всех наблюдаемых сигналов к определенным углеродным атомам. С помощью данных ЯМР 13С без развязки от протонов мы обнаружили появление четвертичного атома С-10 (синглет при 67.67 м.д.), что можно связать с присутствием заместителя при С-10, а именно гидроксильной группы. В области сильных полей (0-70 м.д.) наблюдаются 8 триплетов, соответствующих сигналам С-2, С-5, С-7, С-8 (таблица 6), дублет при 63.8 м.д. отнесен к сигналу атома С-9. Таблица 6. Химические сдвиги 13С соединений 37 и 36, 5, м.д. (CDCb) Далее проведено детальное исследование его пространственного строения методом ЯЫР Н с привлечением двойного резонанса и эффекта Оверхаузера.

Полное отнесение сигналов в спектре к соответствующим протонам подтвердило наличие функциональной группы при атоме С-10, и было установлено анализом мультиплетности и КССВ протонов при С-4, С-5 и С-9 (схема 24). Значение КССВ 3Jn9H8a, равное 11.4 Гц, свидетельствует о транс-диаксиальной ориентации Н-9 и Н-8а. Дублет при 2.90 м.д. c2JH$aH5e 11.6 Гц отнесен к сигналу аксиального протона Н-5а, а мультиплет при 1.15 м.д. с 21ш ,ше 13.1 Гц, ?ШаШа 11.4 Гц и ІнАаЯіе 4.8 Гц - к сигналу аксиального протона Н-4а. Итак, протон при узловом атоме С-9 направлен аксиально. Следующая задача - определение типа сочленения колец, которое мы провели с привлечением ядерного эффекта Оверхаузера. При облучении атома Н-4а наблюдается увеличение интенсивности сигнала протона Н-9 на 5.0% и Н-5а на 3.0% (я, схема 25). При облучении атома Н-9 появляется отклик протона Н-4а (б, схема 25) с увеличением интенсвности сигнала на 4%, что свидетельствует о сближенности протонов в пространстве. Итак, ожидаемое восстановление по каким-то причинам не произошло, но тем не менее мы зафиксировали стереоспецифичное введение гидроксильной группы в положение С-10 с высокой степенью асимметрической индукции. Таким образом, нами развит и отработай простой и удобный синтез серии 1,6-дизамещенных 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинов и изучены пути их химической трансформации. Найдены возможности перехода к новым 8-замещенным 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридинам. Разработан стереоспецифичный синтез /иршс-декагидро-1,6-нафтиридинов и их 9-цианопроизводных, получена серия индивидуальных цис- и транс- декагидро-1,6-нафтиридинов, осуществлено асимметрическое восстановление с образованием оптически чистого (+)-т/7а»с-1-[(Г5)-Г-фенилэтил)-6-бензил-декагидро-1,6-нафтиридина, проведено определение пространственного строения и установлены предпочтительные конформации целевых цис- и тра»с-декагидро-1,б-нафтиридинов. Проведены испытания 5 производных нафтиридинов па анти-вирусный эффект (соединения 16, 23, 28л, 286, 32) на клетках СЕМ SS, для соединений 16 и 32 была установлена умеренная анти-ВИЧ активность, ED50 0.48 и 0.27 мкг/мл соответственно. Для синтеза пиридоазепинов мы использовали развитую для октагидро-1,6-пафтиридинов синтетическую последовательность, включающую литиирование иминов пиперидин-4-онов, алкилирование азаенолятов 1-бромо-4-хлоробутаном и внутримолекулярную циклизацию промежуточных 4-хлоробутилиминов пиперидин-4-онов. Мы также планировали провести последовательность указанных процессов без выделения промежуточных соединений (схема 27), используя хроматографический контроль на всех стадиях.

Бензил-1-фенил-декагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепин

В разработанных условиях, т.е. при длительном кипячении иитермедиата Б в ТГФ, хроматографически фиксируется лишь присутствие алкилировапиого имина Б (3, схема 27). Для уточнения, из-за возможной одинаковой хроматографической подвижности иитермедиата Б и целевого азепина, интермедиат Б, который на данном этапе мы условно обозначим как Б , был выделен и охарактеризован. Мы нашли, что интермедиат Б практически нацело и без примесей переходит в гексан при пятикратном разбавлении реакционной смеси. В хромато-масс-спектре выделенного соединения присутствует пик молекулярного иона [Щ 318, отвечающий целевому 1-фенил-7-бензил-2,3,4,5,6,7,8,9- октагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азепшгу (39). Однако по данным детального анализа спектров ЯМР С с привлечением методологии APT мы установили, что интермедиат Б имеет другое строение. Во-первых, в спектре имеется сигнал третичного атома С-3, которого не должно быть в целевом пиридоазепипе 39, а во-вторых, отсутствуют слабопольные сигналы, соответствующие атомам углерода при двойной связи енаминного фрагмента - С-10 (100-115 м.д) и С-11 (130-140 м.д.). Далее, общее число сигналов в спектре соответствует числу атомов углерода 1-бензил-3-(4 -хлоробутил)-4- (феиилимино)пиперидина (38), т.е. выделенное вещество Б является неизмененным интермедиатом Б. Однако молекулярная масса соединения 38 равна 354, значит, наблюдающийся в хромато-масс-спектре соединения 38 ион m/z 318 является фрагментпым [М-36]+ и образуется в результате элиминирования молекулы НС1 под действием электронного удара. К детальному анализу спектров ЯМР С 1-бензил-3-(4 -хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидина (38) мы вернемся позднее (см. п. 2.1.3). Таким образом, в выбранных условиях циклизация иитермедиата Б, а следовательно, и образование целевого енамина 39 не происходит. Некоторое увеличение температуры реакции при замене растворителей на ацетонитрил, 1,4-диоксан, толуол также не способствовало циклизации. Воздействие микроволнового излучения на интермедиат Б в отсутствии растворителей сопровождалось осмолением вещества.

Образование целевого пиридоазепина 39 гладко произошло после замены в 1-бензил-3-(4 -хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидине С1 на I, лучшую уходящую группу, кипячением с Nal в ацетоиитриле (ЗА-Б, схема 27), Хроматографический анализ проб, отбираемых в процессе циклизации, показал полное исчезновение интермедиата Б и появление нового вещества за 25 часов, В хромато-масс-спектре вьщелеіпіого соединения мы снова наблюдали пик молекулярного иона [М\+ 318, отвечающий молекулярной массе целевого 1-фенил-7-бензил-2,3,4Д6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азепина (39). Критерием образования циклического епамина для нас служит появление в спектрах ЯМР С слабопольных сигналов узловых атомов углерода при двойной связи енаминного фрагмента- С-10 (100-115 мл) и С-11 (130-140 м,д.) -и исчезновение сигнала третичного атома С-3 (39-47 м.д.) 3-алкилированного имина, т.е. интермедиата Б. Анализ спектров ЯМР 13С выделенного вещества с привлечением методологии APT действительно показал присутствие в области слабых полей сигналов узловых С-11 (112.6 м.д.) и С-10 (137.0 м.д.) атомов при двойной связи, что может указывать на получение целевого эндоепамина 39. Таким образом, новая гетероциклическая структура - 1 -фенил-7-бензил-2,3,4,5,6,7,8,9- октагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азепин - была получена циклизацией более реакционоспособного 1-бензил-3-(4 -иодобутил)-4-(фенилимино)пиперидина, интермедиата В. 2.1.2. Коиформшщошюе исследование 1-фенил-7-бепзил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-Ш-п иридо(4,3-Ыазеп una Для установления строения І-фенил-У-бензил .З Дб З -октагидро-ІН-пиридо[4,3-Ь]азешша (39) было проведено отнесение сигналов в спектре ЯМР Н к соответствующим группам протонов с помощью двойного резонанса. В спектре ЯМР Н 1-фенил-7-бензил-2,3,4,5,б,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4 3-Ь]азепипа (39) наблюдается семь мультиплетов связанных протонов всех метиленовых групп, т.е. протоны метиленовых групп попарно эквивалентны. В целом, спектр 1-фенил-7-бензил-2,3,4,5,6,7 8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-Ь]азепина (39) оказался удивительно похож на спектр его гомолога - 1-фенил-6-бензил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридина (16) за исключением появления дополнительного сильнопольного сигнала от группы 4-СН2 (1.46 м.д.) в первом (рис. 6). Как видно из схемы, в энергетически наиболее выгодной форме А семичленное кольцо находится в конформации кресла. Полученные данные находятся в хорошем соответствии с литературными [64], согласно которым для циклогептеновых систем конформация кресла является предпочтительной, в этих случаях конформационная картина "похожа" на кресло циклогексана, если предположить замену одного из атомов углерода в последнем на фрагмент С=С. Конформации Б# и В , при незначительном различии между собой, существенно отличаются по энергии от конформации А#.

Таким образом, при комнатной температуре в конформационном равновесии следует ожидать существенного преобладания конформера А . В спектре ЯМР Н 7-бензил-1-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]азепина (39) протоны метиленовых групп магнитно эквивалентны, что, вероятно, является следствием быстрого конформационного равновесия. 2.1.3.1-Бензил-3-(4 -хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидин Теперь рассмотрим более подрбно строение промежуточного 1-бензил-3-(4 -хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидина (38), интермедиата Б. Анализируя спектры ЯМР С выделенного соединения 38, прежде всего следует отметить удвоение всех сигналов, т.е. наблюдается присутствие двух изомерных веществ - 38а и 386 - в соотношении 4:1 с близкими значениями химических сдвигов, общее число сигналов в которых соответствует числу углеродных атомов алкилированного имина 38. Сигналы в области слабых полей 174.0 (386) и 175.5 м.д. (38а), отвечают атомам углерода при С=1Ч-связи, сигналы третичных атомов С-3 наблюдаются при 39.7 (38а) и 46.5 м.д (386), соответственно (рис. 7). Очевидно, что изомеры 38я и 386 являются Z- и Е-имшшыми формами 1-бензил-З-(4 -хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидина (рис, 7). Литературные исследования стереохимии процесса а-алкилирования металлированных иминов цикланонов [65, 66] и проведенные в нашей лаборатории исследования по а-алкилированию литиевых солей иминов пиперидин-4-онов [67] показали, что первоначально образуются термодинамически менее стабильные Зимины, которые удается зафиксировать методом 13С ЯМР. Преимущественное образование Z-иминов является следствием "сын-эффекта" [68], который определяется термодинамической предпочтительностью образования литиоиминов с сш-ориентацией карбаїшонного центра и N-заместителя, а также последующей кинетической предпочтительностью С-алкилирования с сохранением син-ориентации алкилировашюго а-углеродного центра и N-заместителя. Повышение температуры приводит к переходу Z-иминов в термодинамически более стабильные Е-изомеры. Для всех исследованных Z-иминов пиперидин-4-онов наблюдался характерный сильнопольпый сдвиг третичного атома С-3 [65], В спектрах С ЯМР 1-бензил-3-(4 -хлоробутил)-4-(фенилимино)пиперидина (38) сигнал третичного атома С-3 минорного изомера 38а сдвинут в область сильных полей по сравнению с сигналом С-3 второго изомера 386. Таким образом, мы предполагаем, что мажорным является термодинамически более стабильный изомер Е-имина.

Похожие диссертации на 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич

Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]Зубков, Федор Иванович

Синтез и биологическая активность производных 2-аминобензоимидазола и 2,4,6-трихлор-(1,3,5)-триазина Пилюгин Владимир Степанович

Некоторые аспекты приложения 10-метиленкамфоры, 5-аллил-4,4-диметокси-2,3,5-трихлорциклопент-2-ен-1-она и 5-оксо-трицикло(2,2,1,0 2,6 )гептан-3-карбоновой кислоты в направленном синтезе Васиков Венер Закиевич

Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионовДыренков, Ростислав Олегович

Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфираЖукова Наталья Вячеславовна

Синтез, структура и реакционная способность 1,3,2,4-бензодитиадиазинов и родственных соединенийМакаров, Александр Юрьевич

Синтез и превращения 6,6-диалкил-5,7-диоксо-4,8-диоксаспиро[2.5]октан-1,1,2,2-тетракарбонитриловНиколаев Александр Николаевич

Синтез замещенных 2,3,5,6-тетрагидропиран-2,4-дионов на основе реакции Реформатского и изучение их реакций с электрофильными реагентами Сажнева Юлия Хамитовна

Синтез и реакционная способность 1,2,3-дитиазолов Еськов Андрей Анатольевич