Содержание к диссертации
Введение
2. Аннелированные оксазолидин-2-оны: получение, свойства и применение. Родственные структуры . 6
2.1. Оксазолидиноны, аннелированные по связи "d" 7
2.1.1. Оксазолидиноны, конденсированные с 4-членным алициклом 8
2.1.2. Индано[1,2-<і]- и тетрагидронафто[1,2-б(|оксазолидин-2-оны 8
2.1.3. Индано[2,1-й(]- и тетрагидронафто[2,1-1оксазолидин-2-оны 14
2.1.4. Тетрагидронафто[2,3-с/]оксазолидин-2-оны 18
2.2. Оксазолидиноны, аннелированные по связи "с" 18
2.2.1. Оксазолидиноны, конденсированные с пиррольным или пиридиновым циклом 18
2.2.2. Оксазолидиноны, конденсированные с диазольным или диазиновым циклом 24
2.3. Особенности оксазолидинонов с алкиленовой группой в положении 4 25
2.4. М-аминооксазолидин-2-оны и 1,3,4-оксадиазин-2-оны 30
2.4.1. М-аминооксазолидин-2-оны 30
2.4.2. 1,3,4-Оксадиазин-2-оны 37
3. Обсуждение результатов 41
3.1. Исходные ключевые реагенты 41
3.2. Синтез оксазолидин-2-онов 43
3.2.1. Структурные особенности некоторых диастереомерных оксазолидин-2-онов 46
3.3. Превращения с участием ацилиминиевого иона 52
3.3.1. Внутримолекулярное амидоалкилирование 53
3.3.2. Конкурентное амидоалкилирование 57
3.4. Подходы к синтезу нерацемических цис-Р-аминоспиртов 59
3.4.1. Раскрытие оксазолидинонового цикла оксазолотетрагидронафталинов 59
3.4.2. Разделение энантиомеров оксазолотетрагидронафталинов 61
3.5. Внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера 62
3.6. Синтез и химические превращения Ы-аминооксазолидин-2-онов 62
3.7. Новые гетероциклизации на основе 3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)бутан-2-она...68
4. Экспериментальная часть 74
4.1. Методики 75
4.2. Таблицы 89
4.2.1. Константы и выходы соединений 89
4.2.2. Спектры ЯМР'Н 95
4.2.3. Масс-спектры соединений 108
4.2.4. Данные РСА 112
Выводы 114
Список использованной литературы 115
- Индано[1,2-<і]- и тетрагидронафто[1,2-б(|оксазолидин-2-оны
- Особенности оксазолидинонов с алкиленовой группой в положении 4
- Структурные особенности некоторых диастереомерных оксазолидин-2-онов
- Синтез и химические превращения Ы-аминооксазолидин-2-онов
Введение к работе
Актуальность проблемы Оксазолидиноны являются весьма распространенным классом соединений в синтетической и прикладной химии Прочное оксазолидиноновое кольцо является основой для современных высокоэффективных антибиотиков (линезолид), антикоагулянтов (ривароксабан) и других лекарственных препаратов Аннелированные оксазолидиноны, а также структурно родственные им г;и-Р-аминоспирты активно применяются в синтезе в качестве хиральных вспомогательных реагентов или хиральных лигандов в металлокомплексном катализе Часто в качестве таких реагентов выступают природные Р-аминоспирты, например алкалоид эфедрин Синтез каркасных аналогов природных алкалоидов может привести к нахождению новых биологически активных структур, а также эффективных и легкодоступных хиральных реагентов
Цель работы Основной целью работы являлось использование синтетических возможностей 5-метилендиоксолан-2-онов (карбонатов), получаемых из доступных ацетиленовых спиртов и СОг, для получения редких классов гетероциклов - структурных аналогов природных алкалоидов Для этого планировалось
Разработка метода синтеза аннелированных оксазолидинонов, позволяющих выйти к каркасным ^иоР-аминоспиртам - потенциальным хиральным вспомогательным реагентам, а также, в силу структурной аналогии с природными алкалоидами, возможно и биологически активным соединениям
Изучение структурных особенностей изомерных оксазолидинонов и возможности разделения их стереоизомеров, что открыло бы перспективы их использования в качестве хиральных катализаторов
Исследование взаимодействия диоксоланонов с гидразином с целью синтеза новых классов аннелированных гетероциклических систем с гидразиновым фрагментом
Получение новых диоксоланонов и исследование их химических свойств
Научная новизна и практическая ценность работы Наиболее распространенным способом получения оксазолидинонов является замыкание уис-р-аминоспиртов, однако они сами по себе часто трудно доступны Благодаря разработанной в нашей лаборатории установке периодического этинилирования кетонов стал возможным другой подход - синтез диоксоланонов из ранее труднодоступных ацетиленовых спиртов и СО2 с последующей реакцией с подходящим амином и внутримолекулярной циклизацией циклоиммониевого
иона по я-донорному заместителю Метод более доступен и позволяет синтезировать необычные типы каркасных структур
В то время как реакция диоксоланонов с разнообразными аминами изучена хорошо и однозначно приводит к оксазолидин-2-онам, реакция диоксоланонов с гидразинами была исследована мало Получаемые по этой реакции №-аминооксазолидин-2-оны, а также образующиеся в результате рециклизации 1,3,4-оксадиазин-2-оны могут быть предшественниками новых классов конденсированных гетероциклических систем
Получены новые типы каркасных гетероциклических структур, имеющих сходный скелет с природными алкалоидами
Апробация работы Результаты, изложенные в диссертации, докладывались на международной научной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А Н Коста (МГУ, Москва, 2005)
Публикации Основное содержание диссертации изложено в пяти статьях, опубликованных в журнале «Известия Академии наук Серия химическая», и двух тезисах вышеупомянутой конференции
Структура и объем работы Материал диссертации изложен на 127 страницах и включает в себя введение, литературный обзор на тему «Аннелированные оксазолидин-2-оны получение, свойства и применение Родственные структуры», обсуждение результатов экспериментальную часть и выводы Список литературы содержит 136 ссылок
Индано[1,2-<і]- и тетрагидронафто[1,2-б(|оксазолидин-2-оны
Один из универсальных способов, позволяющих получать оксазолидиноны, в том числе аннелированные с различными алициклами, заключается в электрофильном присоединении INCO [14] или PhTeOR [15,16] к различным алкенам (схема 2-4). В обоих случаях представлено много примеров подобного превращения, в том числе получены соединения 7 и 8 из индена и дигидронафталина. В первом случае выходы на уровне 40-50%, во втором случае выходы 70-80%.
Другой известный способ выхода на аннелированные с алициклом оксазолидиноны заключается в окислительной циклизации карбаматов типа 9 (схема 2-5) под действием металлокомплексных реагентов [17]. Полученные оксазолидиноны рассматриваются авторами как предшественники многоцелевых г/мс-Р-аминоспиртов.
Для оксазолидинонов с незамещённой NH-группой нетрудно предположить существование таутомерии. В работе [18] с помощью ИК-спектроскопии исследовано таутомерное равновесие для соединения 10 (схема 2-6). Было показано, что оно существует почти исключительно в лактамной форме 10а.
По опубликованным данным, в использовании соединений этого типа, можно выделить четыре направления: синтез алкалоидоподобных структур, синтез известных и потенциальных антиспидовых препаратов, участие в хиральном синтезе в качестве вспомогательных реагентов, а также участие в хиральном синтезе в качестве лигандов. Наряду с оксазолидинонами используются и р-аминоспирты, получаемые из них. Как уже отмечалось, что часто бывает наоборот — оксазолидиноны получают из предшествующих Р-аминоспиртов.
Так, продемонстрировано участие тетрагидроинденооксазолона 11а в стереоселективной реакции Дильса-Альдера (схема 2-7) [19]. Для сравнения в этой работе берутся разные хирально-вспомогательные реагенты - оксазолидиноны с различными нециклическими и циклическими заместителями, в том числе с большим размером цикла -самым эффективным (дающим стереоселективность более 98% d.e.) является 11а. Сам вспомогательный реагент может быть возвращён и повторно использован.
Тетрагидроинденооксазолон 11а является широко используемым и коммерчески доступным реагентом, применяющимся в широком спектре стереоселективных реакций. В статье [20], в которой описан эффективный способ получения 11а и его энантиомера lib, приводятся сведения об использовании его в синтезе индинавира — ингибитора ВИЧ-протеазы, используемого при лечении СПИДа.
Предпринято исследование [22], полностью посвященное хиральному хлорированию кетоалкенов. Среди ряда опробованных хирально-вспомогательных реагентов наиболее эффективным также оказался оксазолидинон на индановом каркасе 11а. По методике, приведённой в [21] авторы получали хиральный субстрат 12 (схема 2-9), который обрабатывали стерически затруднённым борсодержащим хлорирующим реагентом. В результате получался продукт с соотношением диастереомеров 9:1. Далее получали целевую Р-хлоркарбоновую кислоту 13 под действием гидроперекиси лития, генерируемой in situ из LiOH и Н202.
В близкой по теме публикации [23] хиральные оксазолидиноны оказываются наиболее эффективными вспомогательными реагентами при реакциях алкилирования, ацилирования, Дильса-Альдера и альдольных конденсациях. Ставится задача получения акрилоильных производных хиральных оксазолидинонов типа 12 доступными способами. Предложены эффективные методы их получения из исходных оксазолидинонов.
Энзимные превращения с заместителями при хиральном вспомогательном реагенте описаны в статье [24]. Среди прочих т получают соединения 14 из lib, которые предназначаются для синтеза целого ряда алкалоидоподобных структур. R = Br; SS02Me В процессе синтеза новых потенциальных противоспидовых препаратов оказывается необходимым использование хирального вспомогательного реагента lib [25] (схема 2-10) для получения ключевого асимметрического фрагмента 15, вводимого в дальнейшем в состав многих потенциально активных структур.
Для нахождения новых эффективных ингибиторов ВИЧ-протеазы, возможных противоспидовых препаратов, был предпринят синтез функционализированных хиральных аминоспиртов 16 и 17 на индановом каркасе [26] (схема 2-11). Испытания in vitro соединений 16 и 17 показали, что они во много раз (особенно 16) эффективнее выбранного эталона. В ряде работ получаемые из оксазолидинонов аминоспирты используются в хиральном катализе в качестве лигандов. Так, например, в исследовании [27] используется набор аминоспиртов, в том числе природного происхождения (эфедрин, норэфедрин), в качестве катализаторов стереоселективного гидрирования карбонильных соединений бораном. Среди наиболее эффективных катализаторов отмечено соединение 18а (схема 2-12), а также его энантиомер 18Ь, получаемые из оксазолидинона 11а (или соответственно lib).
Хиральное гидрирование борапом с участием хиральных аминоспиртов, используемых в каталитических количествах, более детально исследовано в статье [28]. Получены энантиомерные оксазаборолидины 19а и 19Ь, которые, благодаря жёсткости аценафтенового каркаса, способны были давать переходное состояние с участием второй молекулы ВНз и приводить к энантиоселективному восстановлению кетонов (схема 2-13). В работе предложены модели переходных состояний, которые хорошо согласуются с абсолютными конфигурациями продуктов гидрирования. Помимо гидрирования кетонов хиральные аминоспирты, из которых получены оксазаборолидины 19а,Ь, применялись в стереоселективной сигматропной перегруппировке Виттига, что не имеет примеров с участием природных аминоспиртов. При гидрировании с участием новых хиральных лигандов достигнута значительно более высокая стереоселективность, по сравнению с эфедрином.
Авторы публикации [29] считают аминоспирт 18а и его энантиомер 18Ь чрезвычайно значимыми реагентами, необходимыми для получения индинавира - ингибитора ВИЧ-протеазы. Они же являются весьма распространёнными лигандами в хиральном катализе, приведены примеры, иллюстрирующие это. В основном работа посвящена поиску оптимальных, хотя в любом случае многостадийных способов синтеза индивидуальных соединений 11а и его энантиомера lib. Заключительным этапом всех предлагаемых способов является замыкание оксазолидинонового цикла на основе аминоспиртов 18а,Ь.
Особенности оксазолидинонов с алкиленовой группой в положении 4
Алкиленовая группа в положении 4 является весьма реакционноспособной. Для неё характерны большинство реакций, обычных для алкенов (восстановление, присоединение электрофилов — галогенов и солей арендиазония, реакция с надкислотами, формилирование по Вильсмайеру). Эти реакции, как и другие, специфические для этого класса соединений реакции (получение производных индола, реакция с салициловым альдегидом и его аналогами), с примерами подробно рассмотрены в работе [54]. Реакционная способность 4-алкиленовой группы во многом определяется наличием атома азота в положении 3 оксазолидинонового цикла, при присоединении электрофила (например, при протонировании) образуется ацилиминиевая частица (схема 2-33), являющаяся переходным состоянием для многих реакций. Такая же частица образуется при дегидратации в кислой среде 4-гидрокси-4-алкилоксазолидинонов [46]. Простым способом получения 4-метиленоксазолидинонов является реакция 5-метилендиоксоланонов с разнообразными первичными аминами [54]. Примеров использования этих соединений в синтезе достаточно много.
Большое значение имеет получение хиральных дифенилфосфинов, широко используемых в асимметрическом синтезе [55]. Реакцией исходного диоксоланона 57 с аммиаком (схема 2-34) получают оксазолидинон 58 с незамещённым азотом, который ацилируют хлорангидридом пропионовой кислоты и гидрируют в присутствии металлокомплексных катализаторов. Полученный хиральный реагент 59 позволяет стереоселективно ввести дифенилфосфиновую группу в боковую цепь. После метанолиза в присутствии основания образуется целевое хиральное дифенилфосфиновое производное 60.
Их эффективность обусловлена депротонированием а-углерода N-ацильной группы с образованием хиральных енолятов. Последние способны стереоселективно алкилироваться [58], ацилироваться [59], вступать в альдольные конденсации [60], галогенироваться [61], сульфенилироваться [62], окисляться [63] и аминироваться [64]. При наличии в ацильном заместителе сопряжённой с карбонилом двойной связи возможны стереоселективные реакции Дильса-Альдера [65] и Михаэля [66]. Для получения прохирального реагента 61 предложен способ взаимодействия диоксоланонов типа 57 с амидами кислот в присутствии гидрида натрия (схема 2-35). Затем 61 после дегидратации гидрируют с участием металлокомплексного катализатора на основе Ru и получают хиральный реагент 62 с конфигурацией асимметрического атома углерода противоположной предыдущему примеру.
Что касается способов получения 4-метиленоксазолидинонов, то существуют альтернативные методы приведённым выше. Так, подобные оксазолидиноны могут быть получены при взаимодействии а-гидроксикетонов с изоцианатами (схема 2-36). Недостатками метода являются образование изомерных побочных продуктов 63 инеобходимость трудоёмкого разделения. Работа [67] посвящена исследованию этой реакции. По сведениям авторов, соединения 63 используются как источники аминоальдегидов и аминокетонов. При наличии некоторых заместителей они применяются в качестве гербицидов.
Также есть методы получения 4-алкиленоксазолидинонов, заключающиеся в присоединении изоцианатов к пропаргиловым спиртам через промежуточное выделение карбаматов пропаргиловых спиртов [68,69] или напрямую [70] (схема 2-37), или в циклизации азидоформиатов пропаргиловых спиртов [71] (та же схема). Эти методы имеют тот же недостаток - образование побочных продуктов типа 63 с двойной связью внутри цикла. Помимо приведённых выше методов получения 4-алкиленоксазолидинонов, существует также метод, основанный на использовании Вос-защищённых аминов. При этом обычно получают оксазолидиноны, аннелированные с каким-нибудь циклом по положениям 3, 4.
Соединения этого класса получили определённое распространение в синтезе. Наиболее характерными для них являются превращения, затрагивающие экзоциклическую аминогруппу. Нередко заключительным этапом синтеза с участием N-аминооксазолидинонов является расщепление связи N-N или восстановительное декарбоксилирование с разрушением оксазолидинонового цикла.
N-аминооксазолидиноны могут быть получены аминированием соответствующих оксазолидинонов с незамещённым атомом азота. В работе [77], посвященной поиску новых хиральных вспомогательных гидразонов, приводится метод, заключающийся в действии пероксоамидов в присутствии сильного основания (схема 2-41). На получающиеся N-аминооксазолидиноны 67 действовали бензальдегидом с образованием целевых гидразонов 68. Об использовании хиральных гидразонов нециклического строения приводятся литературные сведения [78]. Наиболее полные данные об использовании различных хиральных гидразонов как вспомогательных реагентов, а также оптимальные методы N-аминирования оксазолидинонов имеются в статье [79].
Другие гидразоны типа 68 (схема 2-42) получены авторами работ [80,81], используя помимо ароматических альдегидов алкил- и аллилальдегиды. Они исследовали радикальное присоединение йодзамещённых алканов и аренов к двойной связи C=N гидразонов. В результате после бензоилирования и восстановительного расщепления связи N-N при участии Sml2 образовывались хиральные бензоиламиды.
Существует способ синтеза N-аминооксазолидинонов из карбонильных соединений и диэтилового (или дибензилового) эфира азодикарбоновой кислоты (DEAD, DBAD). Способ получил широкое применение, поскольку позволяет получать оксазолидиноны с множеством различных заместителей при атомах углерода и сравнительно недорог. При участии хиральных катализаторов удаётся получать оксазолидиноны с определённой ориентацией заместителей относительно плоскости оксазолидинонового цикла. Недостатком метода является образование побочных изомерных продуктов и трудоёмкость разделения в некоторых случаях (см. ниже раздел 2.4.2 «1,3,4-оксадиазиноны»).
Структурные особенности некоторых диастереомерных оксазолидин-2-онов
Как уже упоминалось в литературном обзоре, замещённые определённым образом оксазолидиноны активно используются в асимметрическом синтезе. При получении оксазолидинонов из диоксоланонов реакцией с разнообразными первичными аминами образуются, в общем случае, четыре изомера. Образуется пара энантиомеров с цис- и пара энантиомеров с wpawc-ориентацией метильных групп в положениях 4 и 5 относительно средней плоскости оксазолидинонового цикла. Иными словами, образуется два диастереомера, один из которых состоит из молекул с конфигурациями AS,5R и AR,5S, что соответствует цис-ориентации 4,5-метильных групп, а другой - из 4S,5S- и 4/?,5і?-молекул, что отвечает транс-ориентации этих метильных групп. Представлялось интересным найти простые способы установления взаимного цис- и /иронс-расположения метильных групп в положениях 4 и 5 оксазолидинонового цикла, а также изучить возможность разделения диастерсомеров, поскольку это открыло бы перспективы применения легко доступных оксазолидинонов типа 5 - 10 в асимметрическом синтезе в случае последующего разделения энантиомеров.
Так, в случае 9с и 10а удалось выделить кристаллизацией по одному диастереомеру в чистом виде. С помощью двумерного гомоядерного спектра NOESY было установлено, что 9с имеет транс-ориентацию метальных групп (отсутствуют кросс-пики взаимодействия метальных групп в положениях 4 и 5), а в 10а метальные группы z/wc-ориентированы (в спектре наблюдаются интенсивные кросс-пики).
В спектрах ЯМР Н соединений 9 и 10 разные диастереомеры дают каждый свой набор сигналов. В этих наборах различаются хим. сдвиги всех протонов молекулы, но сильнее всего это различие для хим. сдвигов метальных групп в положениях 4 и 5 и гидроксила в положении 4 оксазолидинонового цикла. Например, для z/wc-изомера соединения 10а спектр выглядит так: 1.49 с, ЗН (4-Ме); 1.61 с, ЗН (5-Ме); 5.70.!с, 1Н (4-ОН). Для транс-изомера 10а спектр значения хим. сдвигов отличаются: 0.89 с, ЗН (4-Ме); 1.71 с, ЗН (5-Ме); 6.33 с, 1Н (4-ОН). По-видимому, ароматическое кольцо в положении 5 располагается таким образом, что экранирует заместитель в положении 4, находящийся в z/wc-ориентации к нему. Этим объясняется значительный сдвиг ( 0.6 м.д.) сигнала 4-Ме в сильное поле в транс-изомере по сравнению с цис-. Синглет 4-ОН в z/wc-изомере выходит также примерно на 0.6 м.д. в более сильном поле. Аналогичная картина наблюдается и в соединении 9с. Цис-изомер 9с: 1.51 с, ЗН (4-Ме); 1.56 с, ЗН (5-Ме); 5.60 с, 1Н (4-ОН). 7 анс-изомер 9с: 0.88 с, ЗН (4-Ме); 1.67 с, ЗН (5-Ме); 6.32 с, 1Н (4-ОН). Как видно, ароматическое кольцо и здесь оказывает аналогичное влияние на хим. сдвиги.
Была предпринята попытка выявить подобные закономерности для оксазолидинонов 5, получаемых из диоксоланона ЗЬ. Для этого были получены спектры NOESY соединений 5Ь и 5d (смеси обоих диастереомеров), которые позволили сделать отнесение сигналов метильных групп и гидроксила к цис- и транс- диастереомерам. Хим. сдвиги протонов метильных групп разных диастереомеров различаются мало, зато они довольно сильно зависят от заместителя при атоме азота (спектры 5b,d приведены в таблице 3.1). Таким образом, их положение в спектре нельзя считать строго характеристичным. По мере изменения заместителя при атоме азота от Н до CH2CH2PI1 изменяется относительное расположение синглетов метильных групп разных диастереомеров, однако хим. сдвиги гидроксилов сохраняют своё взаимное расположение - протон гидрокси-группы цис Характеристичные сигналы отнесены к цис- (верхняя строка) и транс- (нижняя строка) диастереомерам. изомера даёт синглет примерно на 0.2 м.д. в более слабом поле, чем аналогичный протон транс-изомера. Таким образом, при наличии спектров каждого из двух диастереомеров соединения ряда 5, можно определить их конфигурации, сравнивая хим. сдвиги сигналов 4-гидроксилов.
При образовании оксазолидинонов 6а и 6с из карбоната Зс также удалось выделить кристаллизацией по одному из диастереомеров. Для кристаллов обоих веществ был сделан рентгеноструктурный анализ (РСА). В случае 6а закристаллизовался диастереомер с транс-ориентацией метальных групп, в случае 6с - наоборот - кристалл состоял из молекул с г/ис-ориентацией метальных групп. Оксазолидиновый цикл в обеих молекулах неплоский и имеет конформацию С1-конверта. Геометрические параметры молекул одинаковы и имеют стандартные значения. В таблице 4-29 приведены основные длины связей, валентные и торсионные углы в молекулах. Для наглядности на рисунке 4 приведены фрагменты структур 6а и 6с, вид вдоль связи С1-С2. На рисунке выбраны две молекулы 6а и 6с так, что конфигурации атомов С2 одинаковы, в то время как конфигурации атомов С1 различны.
Кристаллические структуры обоих веществ центросимметричные, кристаллы 6а и 6с состоят из смеси энантиомерных молекул, соответственно C2(R),C1(R) + C2(S),C1(S) и C2(R),C1(S) + C2(S),C1(R), R или S - конфигурации указанных атомов углерода. В обеих кристаллических структурах молекулы объединены в центросимметричные Н-димеры за счет прочных межмолекулярных водородных связей 03-НЗо...02 (параметры связей приведены в таблице 4-29). В структуре 6а водородные связи N1-HIа...03 связывают Н-димеры в слои, параллельные плоскости be.
Анализ ЯМР Н спектров (таблица 3-1 выше) этих и других соединений ряда 6, отличающихся заместителем при атоме N, не позволил выявить стройной закономерности, по которой можно было бы все соединения этого ряда отнести к цис- и транс- изомерам по одномерным спектрам ЯМР Н. Разница в значении хим. сдвигов синглетов гидрокси-групп мала (порядка 0.03 м.д.), а положение этих сигналов в спектре ряда соединений 6 варьируется в более широком интервале ( 0.1 м.д.). Также нельзя считать характеристичным расположение метальных групп: в спектрах многих соединений ряда 6 синглеты метальных групп накладываются друг на друга или выходят в разной последовательности. Те же рассуждения справедливы и для ряда соединений 7.
Синтез и химические превращения Ы-аминооксазолидин-2-онов
Описано много примеров реакции 5-метилендиоксоланонов с различными первичными аминами. В отличие от аминов, реакция с гидразинами исследована меньше и, по имеющимся литературным сведениям, протекает неоднозначно. Опубликованные результаты оказались не вполне точны. Так, авторы работы [118] приписывают структуру шестичленного 5-гидроксиоксапиридазинанона А (схема 3-13) продукту реакции карбоната За с незамещённым гидразином. По их утверждению, протоны двух NH-групп выходят двумя синглетами с разницей в хим. сдвигах всего 0.02 м.д. Это выглядит необъяснимым, поскольку один из атомов азота соседствует с алифатическим углеродом, а другой с карбонильным, и различие в хим. сдвигах должно быть значительно больше. В более поздней работе [112] также приводятся шестичленные структуры соединения А и его аналогов. Учитывая, что получаемые в этом синтезе производные интересны как для изучения биологической активности, так и для синтеза новых конденсированных неароматических гетероциклических систем, опубликованные ранее методики были воспроизведены, а строение и свойства продуктов исследованы.
В результате воспроизведения опубликованных [118,112] методик и расширения круга соединений, вовлечённых в эти синтезы подтвердилось, что 4-метилендиоксоланоны энергично взаимодействуют с гидразином и его производными. Полученное соединение 4с совпадает с описанным в работе [118] по температуре плавления и значениям хим. сдвигов в спектре ПМР, за исключением того, что присутствует лишь один синглет 4.12 м.д. с интегральной интенсивностью в 2 протона. Данные ПМР, а также реакционная способность полученного соединения (например образование гидразонов 23, схема 3-14) дают основание считать продуктом этой реакции не упомянутый ранее 5-гидроксиоксадиазинанон А (схема 3-13), а 4-гидрокси-4,5,5-триметилоксазолидин-2-он - пятичленный гетероцикл с экзоциклической N-аминогруппой 4с. Те же результаты были получены при синтезе аналогичных N-аминооксазолидинонов взаимодействием гидразина с другими метилендиоксоланонами.
При кипячении оксазолидинонов 4с, 6j, 7j, 9d и 10g в смеси толуола с уксусной кислотой они с высокими выходами превращаются в соответствующие оксапиридазиноны 24 (схема 3-14). Исключение составляет лишь 5j, для которого требуются более жёсткие условия (кипячение в ксилоле в присутствии хлоруксусной кислоты). В работах [105,109] приводятся многостадийные синтезы 24а и 24е. Предлагаемый метод короче и обеспечивает значительно более высокие выходы. Оксазолидиноны, получаемые из бензилгидразина (например описанный ранее [112] 25, схема 3-15) или фенилгидразина (например 5к), не перегруппировываются таким образом в аналогичные замещённые оксадиазиноны. Удаётся добиться лишь их дегидратации с отщеплением гидроксильной группы в положении 4 оксазолидинонового кольца [119].
Действием хлорангидридов кислот на N-аминооксазолидиноны 4с, 5j и 7j удаётся осуществить ацилирование экзоциклической аминогруппы (схема 3-14). Варьируя условия (растворитель, температура, соотношение реагентов), можно получать моно (26) и дизамещённые (27) продукты. Диацилирование, проводимое в избытке ацилирующего агента, сопровождается дегидратацией с образованием 4-метиленового заместителя. Кипячение в бензоле с уксусным ангидридом приводит к образованию моноацетильных производных (например 26е). Попытки осуществить алкилирование N-аминогруппы бензилхлоридом в присутствии различных оснований не увенчались успехом. Отдельно следует отметить, что N-аминооксазолидиноны 9d и 10g под действием ангидридов или хлорангидридов не ацилируются, вместо этого они количественно превращаются, соответственно, в 24e,f. Реакция N-аминооксазолидинона 6j с 3,4,5-триметоксибензоилхлоридом в присутствии триэтиламина также не привела к ацилированию аминогруппы, исходное вещество было выделено неизменённым, при этом 3,4,5-триметоксибензоилхлорид количественно превратился в соответствующий ангидрид. В других случаях при использовании 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в качестве ацилирующего реагента также образовывалась примесь ангидрида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты.
В спектрах ЯМР Н продуктов моноацилирования 26 присутствует синглет амидного протона при 9.90-10.46 м.д., в масс-спектрах присутствует молекулярный ион. Любопытно, что в ходе реакции ацилирования сохраняется гидроксильная группа в положении 4 оксазолидинонового цикла, для которой характерно отщепление под действием водоотнимагощих агентов [52]. Её синглет при 6.03-6.59 м.д. присутствует в ПМР-спектрах.
Уже сообщалось (раздел 3.3), что под действием полифосфорной кислоты происходит отщепление гидроксильной группы в положении 4 с образованием ацилиминиевой частицы, которая способна к электрофильной атаке ароматического кольца. Так, в результате обработки соединения 26d ПФК был получен продукт циклизации 28 -дигидрооксазолофталазиндион (схема 3-15). Аналогичное соединение 26а, в котором бензольное кольцо не активировано метоксигруппами, оказалось неспособным вступать в подобную реакцию из-за дезактивирующего действия соседней карбонильной группы.
С целью поиска оптимальных условий циклизации 24с был обработан 100% ортофосфорной кислотой при нагревании. Единственным продуктом реакции оказался тетрагидронафтооксазолидинон 14І (схема 3-17). При аналогичном воздействии на диметильный аналог 24d был выделен полученный ранее 1,2,3,4-тетраметилнафталин 20 (см. схему 3-11). Его образование, по-видимому, происходит в результате ацидолиза промежуточно образующегося тетрагидронафтооксазолидинона 15І с последующим элиминированием воды и гидразина, сопровождающимся миграцией метильной группы по типу Вагнера-Мейервейна. Такой ход реакции свидетельствует об обратимости рециклизации N-аминооксазолидинонов в оксадиазиноны 24. В таком случае первой стадией превращения является сужение шестичленного оксапиридазинона 24 в соответствующий пятичленный N-аминооксазолидинон с последующей циклизацией по описанному пути в 14І или 15І. Образование 1,2,3,4-тетраметилнафталина дополнительно подтверждает эту гипотезу - его образование по аналогичной схеме уже исследовалось при гидролизе родственных оксазолотетрагидронафталинов (схема 3-11). Эти экспериментальные факты позволяют предположить, что в кислой среде существует равновесие между пятичленными N-аминооксазолидинонами и соответствующими оксапиридазинонами типа 24. Таким образом, при воздействии слабой кислотой (уксусной, монохлоруксусной) в апротонном растворителе происходит превращение N-аминооксазолидинонов 4с, 5j, 6j, 7j, 9d и lOg в термодинамически более выгодные оксапиридазиноны 24, при этом циклизация 5j и 6j в 14Ї и 15І, соответственно, практически не происходит. В условиях обработки ПФК происходит быстрая циклизация соответственно 5j и 6j в 14Ї и 15І (схема 3-7), а также 24c,d в 30а,Ь (схема 3-16). В условиях же обработки 100% ортофосфорной кислотой (схема 3-17), в которой циклизация протекает медленнее, чем в ПФК, устанавливается равновесие между вводимыми в реакцию оксапиридазинонами 24c,d и N-аминооксазолидинонами 6j и 7j. Как уже отмечалось, последние способны в кислой среде образовывать ацилиминиевую частицу, которая более реакционноспособна по сравнению с иминиевой частицей, образующейся из соединений 24c,d - поэтому продукты 6j и 7j, присутствующие в равновесии в небольших количествах, под действием 100% ортофосфорной кислоты оказываются способными к внутримолекулярному амидоалкилированию в отличие от 24c,d.
Совершенно неожиданно, реакция гидразона 32Ь при нагревании его в полифосфорной кислоте (ПФК) привела к получению N-аминоазаиндола 34 (схема 3-19), охарактеризованному при помощи спектров ЯМР Н, !5N и масс-спектра. В масс-спектре присутствует пик молекулярного иона. В протонном спектре присутствуют сигналы всех протонов. По данным ПМР-анализа реакционной массы до кристаллизации продукта, конверсия 32Ь в 34 составляет более 70%, а основными примесями являются оксикетон 31Ь и его азин.