Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

«альфа-Тозилзамещенные амиды угольной кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклов» Фесенко Анастасия Андреевна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Фесенко Анастасия Андреевна. «альфа-Тозилзамещенные амиды угольной кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклов»: диссертация ... доктора Химических наук: 02.00.03 / Фесенко Анастасия Андреевна;[Место защиты: ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук], 2018.- 604 с.

Содержание к диссертации

Введение

2. У-(Арилсульфонилметил)замещенные амиды угольной кислоты: синтез и использование в качестве а-амидоалкилирующих реагентов (литературный обзор) 9

2.1. Общие представления о реакции а-амидоалкилирования и а-амидоалкилирующих реагентах 9

2.2. Использование У-(арилсульфонилметил)замещенных амидов угольной кислоты в реакциях а-амидоалкилирования нуклеофилов 23

2.2.1. Амидоалкилирование О-, S-, N-, Р- и Я-нуклеофилов 24

2.2.2. Амидоалкилирование С-нуклеофилов 30

2.2.2.1. Реакции с тг-нуклеофилами - алкенами, алкинами, аренами 31

2.2.2.2. Реакции с металлоорганическими соединениями 39

2.2.2.3. Реакции с цианид-анионом и его эквивалентами 50

2.2.2.4. Реакции с енолятами и родственными соединениями 54

2.2.2.5. Реакции с прочими С-нуклеофилами 87

3. У-(Тозилметил)замещенные амиды угольной кислоты в синтезе азотсодержащих гетероциклов (Обсуждение результатов) 90

3.1. Синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов -У-(тозилметил)замещенных амидов угольной кислоты 93

3.2. Синтез 5-алкилтио-, 5-арилтио-, 5-арилсульфонил- и 5-диэтоксифосфорил-4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) 95

3.3. Синтез 5-алкилтио-, 5-арилтио-, 5-арилсульфонил- и 5-диэтоксифосфорил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) 107

3.4. Синтез 5-функционально замещенных гексагидропиримидин-2-онов(тионов) 113

3.5. Синтез 4- и/или 6-трифторметилзамещенных гексагидро

3.6. Синтез 5-функционально замещенных 1,2-дигидропиримидин-2-онов 118

3.7. Синтез соединений пиримидинового ряда и их ациклических предшественников на основе (C-N-C + С-С + ^-конденсации 127

3.8. Синтез 5-функционально замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов 130

3.9. Синтез гидразонов 4-(3-оксоалкил)(тио)семикарбазидов

3.9.1. Синтез на основе этилкарбамата 131

3.9.2. Синтез 2,4,5,6-тетрагидро-ЗЯ-1,2,4-триазепин-3-тионов кислотно-катализируемой циклизацией 4-(3-арил-3-оксопропил)тиосемикарбазидов и их гидразонов 143

3.10. Синтез 2,4,5,6-тетрагидро-3H-1,2,4-триазепин-3-тионов катализируемым основаниями расширением цикла 3-амино-4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов 165

3.11. Синтез 14-членных гексаазамакроциклов на основе семикарбазонов 173

3.12. Синтез 1,2,4-триазепан-3-тионов(онов) 179

3.13. Синтез гетероциклов с использованием амидоалкилирующих реагентов, содержащих дополнительные функциональные группы 187

3.13.1. Амидоакилирующие реагенты на основе -галогензамещенных альдегидов в синтезе фуранов и пирролов 187

3.13.2. Амидоакилирующие реагенты на основе -азидоальдегидов в синтезе пиридо[4,3-d]пиримидинов 190

3.13.3. Амидоакилирующие реагенты на основе -азидоальдегидов в синтезе производных пиридина 200

3.13.4. Амидоакилирующие реагенты на основе -азидоальдегидов в синтезе функционализированных производных пиррола 205

3.13.5. Амидоалкилирующие реагенты на основе -азидоальдегидов в синтезе пирроло[3,4-d]пиримидинов 216

3.14. Амидоалкилирующие реагенты на основе -ацилоксизамещенных альдегидов в синтезе 1,3-диазепинов и пирролов.

Реакции расширения и сужения цикла. 217

3.14.1. Синтез тетрагидропиримидиновых предшественников 218

3.14.2. Синтез фунционализированных тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов реакцией расширения пиримидинового цикла 228

3.14.3. Механизм расширения тетрагидропиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов 246

3.14.4. Диастереоселективность реакции расширения пиримидинового цикла 252

3.14.5. Синтез 2,3-дигидро-1H-1,3-диазепин-2-онов и их перегруппировка в 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1H-пиррол-2-оны под действием оснований 257

3.14.6. Синтез 1-карбамоил-1H-пирролов реакций сужения диазепинового цикла в присутствии кислот 262

4. Экспериментальная часть 268

5. Выводы 565

6. Список литературы 567

Введение к работе

Актуальность работы. Создание новых методов органического синтеза, разработка новых общих подходов к редким или ранее неизвестным классам органических соединений, открытие новых типов реакций, изучение их механизмов имеют исключительно высокую значимость для органической, теоретической и медицинской химии. Одной из важнейших органических реакций является реакция амидоалкилирования, которая широко используется в органическом синтезе как общий метод образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом, в частности, в синтезе различных гетероциклических соединений. В качестве амидного компонента для создания электрофильных амидоалкилирующих реагентов, как правило, используются алифатические, ароматические и гетероароматические амиды. Примеры использования в синтезах гетероциклов амидоалкилирующих реагентов на основе амидов угольной кислоты - мочевин, тиомочевин, гуанидинов, семикарбазидов, карбаматов, тиокарбаматов и т.д. ограничены. В то же время, реагенты на основе мочевин, тиомочевин, гуанидинов и семикарбазидов имеют электрофильный центр в а-положении к одному из атомов азота и нуклеофильный центр на другом атоме азота. Являясь синтетическими эквивалентами электрофильно-нуклеофильных синтонов, они могут реагировать с нуклеофильно-электрофильными реагентами с образованием разнообразных азотсодержащих гетероциклов. Реагенты на основе карбаматов имеют два электрофильных центра и являются синтетическими эквивалентами бис-электрофильных синтонов. В результате их взаимодействия с бис-нуклеофильными реагентами также могут образовываться различные азотсодержащие гетероциклы. Таким образом, использование указанных типов амидоалкилирующих реагентов открывает уникальные и широкие возможности для получения гетероциклических соединений. Важную роль для успешного протекания реакции амидоалкилирования играет уходящая группа в этих реагентах. Ранее в нашей лаборатории было показано, что использование тозильной группы в качестве таковой является оптимальным. Поэтому, синтез ряда #-(тозилметил)замещенных амидов угольной кислоты с последующими их реакциями с нуклеофильными реагентами, содержащими дополнительный электрофильный или нуклеофильный центры в явном или замаскированном виде, является новым перспективным направлением конструирования гетероциклических систем. При использовании в данной методологии енолятов кетонов в качестве нуклеофилов становится возможным направленный синтез ранее недоступных или труднодоступных представителей таких гетероциклических соединений, как пиримидины, 1,3-оксазины, пирролы, 1,3-диазепины, 1,2,4-триазепины, пиридины, фураны, пирролопиримидины, пиридопиримидины, гексаазамакроциклы и многих других.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии им И.Н. Назарова в рамках госбюджетных тем и грантов: ”Новые мотивы в синтезе гетероциклических семикарбазидов и тиосемикарбазидов” (проектная часть госзадания № 4.1849.2014/К), “Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники” (№ 1-Б-9-329), ”Новые полиазациклы и полиазамакроциклы” (15-03-07564), “Новые стратегические методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, основанные

на реакциях расширения и сужения циклов“ (МК-2956.2013.3), “Синтез и использование бета-
оксоалкилмочевин (тиомочевин) для получения пяти-, шести-, семичленных и
макроциклических азотсодержащих гетероциклов“ (МК-4400.2011.3), “Создание новых
подходов к синтезу функционализированных производных пиррола, пиридина и азепина с
использованием последовательности реакций Штаудингера/аза-Виттига“ (12-03-31853) и т.д.

Цели и задачи работы. Разработка новой общей методологии синтеза различных азотсодержащих гетероциклов, основанной на реакции амидоалкилирования енолятов кетонов тозилзамещенными амидами угольной кислоты. Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи: a) синтез N-(тозилметил)замещенных амидов угольной кислоты; б) изучение реакций амидоалкилирования полученными реагентами енолятов кетонов, содержащих в -положении различные функциональные группы; в) превращение продуктов амидоалкилирования в ранее неизвестные или редкие типы азотсодержащих гетероциклов.

Научная новизна. Разработана новая общая методология синтеза азотсодержащих гетероциков, основанная на реакции N-(тозилметил)замещенных амидов угольной кислоты с енолятами функционализированных кетонов с последующими трансформациями полученных продуктов амидоалкилирования. Эта методология, не имеющая мировых аналогов, была использована для получения ранее недоступных или редких классов гетероциклов: функционализированных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), 1,2-дигидропиримидин-2-онов, тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, 1,2,3,4-тетрагидропиридинов, пирролов, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов, дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов, пирролин-2-онов, 1-карбамоилпирролов; тетрагидро-1,2,4-триазепин-3-онов(тионов), 14-членных циклических бис-семикарбазонов, пиридо[4,3-d]пиримидинов, пирроло[3,4-d]пиримидинов и др.

В ходе исследования был обнаружен и изучен ряд ранее неизвестных реакций, в том числе,
новые реакции расширения цикла (превращение 3-амино-4-гидроксигексагидропиримидин-2-
тионов в тетрагидро-1,2,4-триазепин-3-тионы, превращение 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-
онов в 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-оны или в дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-оны), новые
реакции сужения цикла (кислотно-катализируемое превращение тетрагидро- или дигидро-1Н-
1,3-диазепин-2-онов в 1-карбамоилпирролы, катализируемое основаниями превращение
дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов в пирролин-2-оны), новые реакции гетероциклизации
(гидразонов -оксоалкил-семикарбазидов и -тиосемикарбазидов в тетрагидро-1,2,4-триазепин-
3-оны и их 3-тиоксоаналоги, а также в 14-членные гетероциклические бис-семикарбазоны),
новые перегруппировки (5-уреидо-4,5-дигидрофуранов в 1-карбамоилпирролы, 4-гидрокси-5-
тозилгексагидропиримидин-2-иминов в 6-тозилметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имины)
и каскадные реакции (превращение 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов в

трициклические 1,3-диазепин-2-оны) и т.д. На основании обширных экспериментальных данных, а также квантово-химических расчетов предложены схемы протекания указанных выше химических реакций. Установлены особенности строения и реакционной способности синтезированных ранее неизвестных или редких классов гетероциклических соединений.

Практическая значимость. Разработанный в ходе выполнения исследования набор методов и подходов является новым инструментом органического синтеза, который можно эффективно использовать для направленного получения разнообразных азотсодержащих

соединений. В частности, обнаруженное нами превращение 5-уреидо-4,5-дигидрофуранов в 1-карбамоилпирролы было отмечено (Synfacts 2011, 7, 2, 132), как достижение синтетической химии. Синтезированные в работе классы соединений могут служить основой для создания лекарственных препаратов, новых материалов, комплексообразователей и других веществ с практически полезными свойствами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Синтез амидоалкилирующих реагентов на основе амидов угольной кислоты.

2. Реакция амидоалкилирования полученными реагентами енолятов -функционально
замещенных кетонов.

  1. Циклизация продуктов амидоалкилирования в различные азотсодержащие гетероциклы.

  2. Дальнейшие синтетические трансформации полученных гетероциклов.

5. Регио-, стерео и хемоселективные аспекты проведенных реакций, обсуждение их
механизмов, результаты изучения строения синтезированных соединений.

Личный вклад автора. Выбор темы работы, формулировка цели и конкретных задач исследования, поиск и анализ литературных данных, выполнение подавляющего количества экспериментальной работы, обработка и интерпретация полученных данных. Все результаты, представленные в диссертации, получены лично автором или при его непосредственном участии.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных, российских и региональных конференций, в том числе на 8-11, 14, 16-21 International Electronic Conferences on Synthetic Organic Chemistry (November 1-30, 2004-2007, 2010, 2012-2017), V Всероссийской конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 23-26 октября, 2017 г.), V Международной конференции "Техническая химия. От теории к практике" (Пермь, 19-23 сентября 2016 г.), кластере конференций по органической химии "Оргхим-2016" (Репино, Санкт-Петербург, 27 июня-1 июля 2016 г.), IV Всероссийской конференции по органической химии (ИОХ, Москва, 22-27 ноября 2015 г), VIII Trans Mediterranean Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Antalya, Turkey, November 11-15, 2015), International Congress on Heterocyclic Chemistry “KOST-2015” (Moscow, Russia, October 18-23, 2015), 2 междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии (Крым, Новый Свет, 27-30 сентября 2015 г.), IV Международной конференции "Техническая химия. От теории к практике" (Пермь, 20-24 октября 2014 г.), 3 Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Пятигорск, 17-21 сентября 2013 г), XIV European Symposium on Organic Reactivity (Prague, Czech Republic, September 1-6, 2013), 6th International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (Ukraine, Kharkiv, 12-16 November, 2012), 1 и 2 Всероссийских научных конференциях “Успехи синтеза и комплексообразования” (Москва, 18-22 апреля, 2011; Москва, 23-27 апреля, 2012 г.), International Congress on Organic Chemistry (Russia, Kazan, September 18-23, 2011), XIV Conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry (Czech Republic, Brno, September 4-8, 2011), 23 International Congress on Heterocyclic Chemistry (Scotland, Glasgow, 31 July - 4 August, 2011), III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений" (Москва, 18-21 октября, 2010), XXIV European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Austria, Vienna, August 23-27, 2010), Всероссийской конференции по органической химии (Москва, 25-30 октября 2009 г), 13th Blue Danube

Symposium on Heterocyclic Chemistry (Slovenia, Bled, September 20-23, 2009), Первой международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г), XI Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 22-26 сентября 2008), XXIII European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Antwerp, Belgium, September 9-13, 2008), XI Международной научно-технической конференции “Наукоемкие химические технологии -2006” (Самара, 16-20 октября 2006 г.), 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry (Thessaloniki, Greece, August 27-31, 2006), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 г.), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 17-21 октября 2005 г.), 11th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Brno, Czech Republic, August 28 - September 1, 2005) и т.д.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 100 работ: 29 статей (в том числе 1 обзор) в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 71 тезисы докладов на международных, российских и региональных конференциях.

Объем диссертации и ее структура. Диссертационная работа изложена на 604 страницах, содержит 243 схемы, 59 таблиц, 25 рисунков. Она состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 600 наименования.

Амидоалкилирование О-, S-, N-, Р- и Я-нуклеофилов

В работе [150] описана реакция этил N-(1-тозилбензил)карбаматов, -монотиокарбаматов и -дитиокарбаматов 75 (Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-NO2C6H4), а также этил N-(тозилметил)-карбамата 75 (R = H) с некоторыми O-, S-, N-, и H-нуклеофилами (Схема 32).

Показано, что реакция соединений 75 (R H) c Et2NH, морфолином, PhSH и MeOH протекает в присутствии Et3N при комнатной температуре и приводит к образованию продуктов замещения тозильной группы – соединениям 76, 77, 78 и 79, соответственно. Карбаматы 75 (X = Y = O, R = Н, 4-MeC6H4) реагируют с NaBH4 в EtOH, в результате чего получаются продукты восстановления – соединения 80 (R = Н, 4-MeC6H4). На основании того, что N-метилзамещенные аналоги соединений 75 не вступают ни в одну из перечисленных выше реакций, авторы делают вывод о том, что реакции АА протекают через элиминирование сульфиновой кислоты из соединений 75 с последующим присоединением нуклеофила по связи C=N образовавшихся ацилиминов.

Разработан способ получения Boc-защищенного -(аминометил)пиррола 83, являющегося промежуточным соединением для синтеза пептидов с метоксипиррольным фрагментом, основанный на реакции -тозилзамещенного карбамата 82 с NaBH4 (Схема 34) [151].

Сульфон 82 получают с выходом 82% реакцией пирролкарбальдегида 81 с трет-бутилкарбаматом и п-толуолсульфинатом натрия в присутствии НСООН в смеси Н2О-ТГФ.

Восстановительное аминирование альдегидов с образованием Boc-защищенных аминов описано также в работе [152]. На первой стадии конденсацией различных алифатических, ароматических и гетероароматических альдегидов с арилсульфинатами натрия (Ar = Ph, 4-МеС6Н4) и трет-бутилкарбаматом в смеси Н2О-МеОН в присутствии НСООН в течение 24 ч при комнатной температуре были получены арилсульфонилзамещенные карбаматы 84 с выходами 54-80% (Схема 34). Реакция полученных сульфонов 84 с избытком NaBH4 в ТГФ дала N-Boc-защищенные амины 85 с выходами 71-91% (R = Ph, 4-МеС6Н4, 4-МеОС6Н4, 4-С1С6Н4, 2-фурил, Me, Et, 7-Рг, с-СбНц).

В работе [153] показано, что сульфоны 84 (R = Ph, 4-МеОС6Н4, 4-CF3C6H4, 4-N02C6H4, PhCH2, ґ-Ви,1,3-тиазол-2-ил) при действии MeONa в МеОН с выходами 58-89% превращаются в -метоксипроизводные 86 (Схема 34), которые далее использовались в диастереоселективном синтезе тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов.

4-Гидроксигексагидропиримидин-2-тионы 87 (R, R1 = Н, Me), 4-метоксигексагидро-пиримидин-2-тион 88, 4-гидроксигексагидропиримидин-2-он 89 и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тион 90 реагируют с бензол- и п-толуолсульфиновыми кислотами в воде при комнатной температуре с образованием соответствующих 4-арилсульфонилпиримидин-2-тионов 91 (R = R1 = Н, Аг = Ph; R = Н, R1 = Me, Аг = Ph; R = R1 = Me, Ar = Ph; R = R1 = H, Ar = 4-MeC6H4; R = H, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; R = R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4) и 4-арилсульфонилпиримидин-2-она 92 с высокими выходами (Схема 35) [86, 154].

Показано, что при нагревании в воде соединения 91 (R = Н, R1 = Me, Ar = Ph) и 92 легко гидролизуются в соответствующие гидроксипроизводные 87, 89, а при кипячении соединения 91 (R = Н, R1 = Me, Ar = Ph) в МеОН образуется 4-метоксипроизодное 88 [86]. 4-Фенилсульфонил-пиримидин 91 (R = Н, R1 = Me, Ar = Ph) реагирует с NaBH4 в MeCN при комнатной температуре с образованием шестичленной циклической тиомочевины 93 с выходом 85% (Схема 35) [155].

Разработан метод получения -амидосульфидов 94, основанный на замещении фенилсульфонильной группы в сульфонах 95 под действием тиолятов натрия. Соединения 95 получали in situ трехкомпонентной конденсацией альдегидов (1 эквив; R1 = PhCH2CH2, с-С3Н5, с-СбНц, ВпОСН2,7-Рг, ґ-Bu, С6Ніз, 4-МеОС6Н4, 4-CF3C6H4), карбаматов (1.2 эквив; R2 = ґ-Bu, PhCH2) и бензолсульфиновой кислоты (1.2 эквив) в CH2С12 в течение 12 ч при комнатной температуре в присутствии MgSO4 (Схема 36). После этого в образовавшуюся реакционную массу добавляли раствор тиолята натрия (2 эквив; R = Ph, Et) в ТГФ и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Выходы продуктов 94 составили 69-96%, а при использовании стерически затрудненного альдегида ґ-BuCH=O выход снизился до 43% [82].

В работе [156] описана реакция сульфона 96 с некоторыми О-, S- и #-нуклеофилами. Сульфон 96 реагирует с бензиламином при кратковременном нагревании на водяной бане с образованием соединения 97 с выходом 79% (Схема 37). При нагревании этого сульфона в 50% водном диоксане на водяной бане в течение 4 ч или при обработке МеОН в присутствии триэтиламина происходит замещение сульфогруппы на гидрокси- или метоксигруппы с образованием соединений 98 и 99, соответственно, с выходом 75%.

При действии на сульфон 96 N-Cbz-(L)-цистеина и метилового эфира N-(трифторацетил)-(L)-цистеина в присутствии триэтиламина в CH2Cl2 были получены соответствующие сульфиды 100 с выходами 72 и 74%, соответственно (Схема 37) [156].

Ациклические аналоги пуриновых азануклеозидов образовывались в реакции АА 2,6-дихлорпурина 101 под действием -тозилкарбаматов 102 (Схема 38) [157]. Показано, что 2,6-дихлорпурин исключительно региоселективно алкилируется по атому азота N9 под действием карбамата 102 (R = c-C6H11) в воде при комнатной температуре в присутствии Na2CO3 (1.5 эквив) в течение 12 ч. При использовании других оснований (Li2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaOAc или KF) в воде или других растворителей (толуол, эфир, EtOH, CH2Cl2, ТГФ или ДМФА) с Na2CO3 выход соответствующего продукта 103 сильно снижается.

Изучена реакция карбамата 102 (R = c-С6Нц) с другими 2,6-дизамещенными пуринами в оптимальных условиях (Н2О, Na2C03) и показано, что наличие электроноакцепторного заместителя при С6 в пурине ускоряет реакцию, а электронодонорного - замедляет; заместитель при С2 практически не влияет на скорость реакции. Показано, что другие сульфоны 102 также вступают в реакцию с 2,6-дихлорпурином 101, но выходы продуктов при этом сильно зависят от радикала R. При R = Et, Pr, i-Pr, i-Ви, c-СбНц выходы соответствующих продуктов 103 высокие (90-97%), при R = Н или Ме наблюдалось образование побочных продуктов и выход целевых продуктов 103 снизился (72 и 73%). При R = C6Hi2, Bn или 2,2-диметил-1,3-диоксалонил скорость реакции существенно снижалась, но при увеличении времени реакции до 24 ч выходы продуктов составили 68-81%, при R = Ph продукт был получен с низким выходом. В описанных условиях в реакцию с карбаматом 102 (R = c-С6Нц) также вступали имидазол, 1Н-бензо[ d-имидазол и 1 Н-бензо[ d ][1,2,3]триазол с образованием ожидаемых продуктов АА с высокими выходами.

В ходе предварительных экспериментов было показано, что при действии DEAD (1.5 эквив) и PPh3 (1.5 эквив) на N-Вос-защищенный имин бензальдегида в различных растворителях (ТГФ, толуол, MeCN, CH2С12, ДМФА, эфир, диоксан, ґ-ВиОН-ТГФ 1:1) образуются смеси N-Boc и N-COOEt замещенных триазолов в разном соотношении. Заместители в арильном радикале R сульфона 104 практически не оказывают влияния на выход продукта 105 (88-97%), при переходе к алифатическому заместителю (R = с-СбНц) выход соответствующего триазола незначительно понизился (76%). На примере соединения 104 (R = Ph) показано, что в описанных условиях другие фосфины (PPh2Me, PPhMe2, PBu3) также катализируют реакцию с DEAD, но выходы снижаются с увеличением количества алкильных заместителей в фосфине; амины (TEA, DMAP, DABCO) реакцию не катализируют. N-Boc cульфон BocNHCH(Ph)SO2Ph также реагирует с ди-трет-бутилазадикарбоксилатом (DTAD) (3 эквив) в присутствии фосфинов (3 эквив) (ТГФ, 20С, 12 ч) с образованием 1,2,4-триазолов. При этом с PPh3 был получен максимальный выход соответствующего триазола (37%), с другими фосфинами выход снижался, с аминами реакция не шла. Существенное снижение выхода в данном случае объяснялось стерическими затруднениями, создаваемыми ґ-Ви-группами (в сульфоне и в DTAD).

#-Вос-сульфоны (R = Н, Me, Et, Pr, /-Рг, Ви, /-Ви, Ph, 4-МеОС6Н4) реагируют с диэтилфосфитом (2 эквив) в присутствии NaH (2 эквив) в ТГФ (20С, 2 ч) с образованием N-Вос-аминоалкилфосфонатов 106 с выходами 55-83% (Схема 40) [159].

При уменьшении количества NaH и диэтилфосфита до 1 эквивалента в описанных условиях реакция с сульфонами до конца не доходила, выход продуктов сильно снижался, а техническая смесь после обработки реакционной массы содержала исходные сульфоны и диэтилфосфит.

-Арилсульфонилзамещенные трет-бутилкарбаматы 107 [R = CH2CH2Ph, с-С6Нц, /-Ви, СН3(СН2)5, Et, Me, CH2Ph] и бензилкарбаматы 107 [R = CH2CH2Ph, с-С6Нц, /-Ви, СН3(СН2)4, Ме] реагируют с диметилфосфитом (2 эквив) в присутствии КОН (2 эквив) и хирального катализатора A (5 мол%) в толуоле при -78С в течение 60 ч. В результате реакции были получены эфиры N-Вос- и JV-Cbz-защищенных -аминофосфоновых кислот 108 с выходами 66-97% и ее 79-95% (преобладание Я-энантиомера) (Схема 41) [160].

Синтез 5-функционально замещенных 1,2-дигидропиримидин-2-онов

1,2-Дигидропиримидин-2-оны А (Рисунок 3) являются объектами интенсивных исследований, так как обладают различными видами биологической активности. Разработан ряд эффективных методов синтеза этих соединений. В то же время, 5-ацил- и, в особенности, 5-арилсульфонил-1,2-дигидропиримидин-2-оны В изучены в значительно меньшей степени.

Известно, что дигидропиримидины В, имеющие связь С(5)-S, обладают антибактериальным, антивирусным, бронхорасширительным и антиязвенным действием. Соединения В (R = FG) могут быть получены с использованием конденсаций (С-С-С-N-C-N)- [341-343], (C-C-C-N + C-N)- [344] и (С-С-С + N-C-N)-типов [342, 344-346, 348, 349], дегидрогенирования [350] или окисления [347, 351-358] соответствующих 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, каталитического ацилирования 5-триалкилстаннилпиримидинов [359] или гидролиза подходящих 2-функционализированных пиримидинов [348, 359-367]. Отметим, что при применении методов, эффективных для синтеза 1,2-дигидропиримидинов А, для получения соединений В выходы целевых продуктов существенно снижаются. Поэтому разработка общего метода синтеза 5-функционально-замещенных 1,2-дигидропиримидин-2-онов представлялась целесообразной.

Мы предположили, что 4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны могут быть использованы как исходные соединения для получения 4-незамещенных 1,2-дигидропиримидин-2-онов (В, R2 = Н), поскольку известно, что при действии оснований на вторичные амины или амиды, имеющие СОз-группу в а-положении, протекает элиминирование СНОз с образованием иминов [368-370]. В свою очередь, синтез 4-СС13-тетрагидропиримидинов может быть легко проведен согласно разработанному нами подходу, основанному на использовании реакции амидоалкилирования.

Гидроксиметилмочевина 38 была получена реакцией мочевины с хлоральгидратом в воде при комнатной температуре по описанной методике [21]. Соответствующий сульфон при взаимодействии соединения 38 с п-толуолсульфиновой кислотой не образовывался, как и в случае с трифторметильным производным 33 (см. раздел 3.5). Альтернативные амидоалкилирующие реагенты - соединения 39 и 40, содержащие ацетоксигруппу в качестве уходящей, были получены по литературным методикам [6-10, 228, 371] с выходами 75 и 79%, соответственно, реакцией мочевины 38 с уксусным ангидридом в пиридине или уксусным ангидридом в присутствии H2SO4 при комнатной температуре (Схема 17).

В качестве нуклеофильных реагентов использовались Na-еноляты 1,3-дикарбонильных соединений [ацетилацетон (41а), дибензоилметан (41Ь)], р-оксоэфиров [ацетоуксусный эфир (41с), бензоилуксусный эфир (41d)] и арилсульфонилкетонов 10a-d, которые были получены реакцией соответствующих СН-кислот с эквивалентным количеством NaH в сухом растворителе. Еноляты 41a-d и Юа-d реагируют с мочевинами 39 или 40 при комнатной температуре в течение 2.7-9 ч в сухом MeCN (Таблица 11). Для реакции дибензоилметана с 39 (строка 2) в качестве растворителя использовался ТГФ, так как при депротонировании 41Ь в MeCN образуется очень густая суспензия енолята, что препятствует завершению реакции 41Ь с NaH. В результате были получены оксоалкилмочевины 42а-к с хорошими выходами. Согласно данным ИК, Ни С ЯМР спектроскопии соединения 42а-к как в твердом виде, так и в растворах ДМСОч4 существуют исключительно в ациклической форме. Спектральных доказательств наличия циклических изомеров 43а-к обнаружено не было.

Соединения 42c,d,f-k образуются в виде смеси двух стереоизомеров.

Диастереоселективность реакции возрастает при переходе от 39 к 40 (Taблица 11; строка 3 vs строка 8, строка 11 vs строка 12) и от алкильного заместителя R1 к арильному (строка 3 vs. строка 4, строка 14 vs строка 12) и снижается при использовании избытка нуклеофила (строка 5 vs строка 4). Полярность растворителя оказывает незначительное влияние на диастереоселективность реакции (строка 9 vs строка 10; строка 14 vs строка 15). Реакции арилсульфонилкетонов 10a-d с мочевинами 39 и 40 протекают с высокой стереоселективностью (de 70-94%, строки 9-15). Все это свидетельствует о том, что образование 42 контролируется как кинетическими, так и термодинамическими факторами.

Величины вицинальных КССВ фрагмента NH-CH-CH свидетельствуют о том, что минорный изомер 42g-k в растворе ДМСO-d6 существует в конформации с анти-анти ориентацией этих протонов (3JNH,CH = 10.1-10.8 Гц, 3JCH,CH = 8.8-9.0 Гц), а главный изомер – в конформации с антиориентацией протонов фрагмента NH-CH и гош-ориентацией протонов фрагмента СH-CH (3JNH,CH = 9.5-9.6 Гц, 3JCH,CH = 1.5-1.8 Гц). Оптимизация геометрии изомеров 42g,j с использованием полуэмпирических методов AM1 и PM6 показала, что конформация (R ,S )-42g,j с анти-гош ориентацией протонов в фрагменте NH-CH-CH является более стабильной, чем анти-анти, и наоборот для (R ,R )-42g,j. Наиболее стабильные конформации для (R ,S )-42g и (R ,R )-42g с анти ориентацией объемных CCl3 и PhSO2 групп показаны на Рисунке 4 [(a) и (b), соответственно]. Отметим, что для главного изомера в этой конформации становится возможным образование внутримолекулярных водородных связей между протоном NH-группы и атомом кислорода карбонильной группы.

Таким образом, на основании квантово-химических расчетов и данных 1Н ЯМР спектроскопии можно сделать вывод, что главный изомер 42g,j имеет (R ,S )-конфигурацию, а минорный – (R ,R )-конфигурацию. Изомеры мочевин 42h,i,k имеют такие же конфигурации, что следует из сравнения их спектров ЯМР со спектрами 42g,j.

Высокую диастереоселективность реакции 39 и 40 с Na-енолятами 10a-d можно объяснить, исходя из механизма, показанного на Схеме 18.

Стереоселективность реакции определяется на стадии нуклеофильного присоединения енолята кетона к N-ацилимину B, образующемуся в результате катализируемого основанием элиминирования АсОН из исходных мочевин 39 или 40 согласно механизму E1cB (через промежуточное образование анионов A) [6-8, 372-378]. Это присоединение можно рассматривать как аза-аналог альдольной конденсации между енолятами и ацилиминами [379, 380]. Енолят также играет роль основания и регенерируется после стадии присоединения. Предпочтительное образование (Z)-енолятов из 10a-d в MeCN при действии NaH было установлено на основании данных ЯМР спектроскопии. Для этого в ампуле ЯМР тозилацетон (10а) обрабатывали гидридом натрия в MeCN-d3 и регистрировали спектры полученного раствора. (Z)-Конфигурация енолята установлена на основании NOE эффекта, который наблюдался между -протоном (3.3% усиление после облучения вицинальной группы CH3) и метильными протонами в спектре 1H ЯМР NOE difference. (Z)-Конфигурация енолята 10а также подтверждается величиной вицинальной КССВ между 13C и 1H во фрагменте 13CH3-C=C-H равной 2.0 Гц в спектре 13C ЯМР с неподавленным 13C-1H взаимодействием. Для (E)-енолята ожидаемая величина этой константы должна составлять 5 Гц. При обработке тозилацетона (10а) гидридом натрия в ДМСО-d6 получалась смесь (Z)- и (E)-енолятов в соотношении 86:14, соответственно (данные 1Н ЯМР спектроскопии). В этом случае величина вицинальной КССВ между 13C и 1H во фрагменте 13CH3-C=C-H была равна 1.7 Гц для главного изомера и 4.9 Гц для минорного, для главного изомера также наблюдался NOE между -протоном (5.1% усиление после облучения вицинальной CH3-группы) и протонами метильной группы в спектре 1H ЯМР NOE difference. Дополнительно, расчеты полуэмпирическим методом PM6 показали, что (Z)-еноляты соединений 10a-d термодинамически более стабильны по сравнению с (E)-енолятами. Реакция мочевин 39 и 40 с натриевым (Z)-енолятом 10a-d протекает через шестичленное кресловидное переходное состояние TS-1 или TS-2, получающееся в результате нуклеофильной атаки енолята с Si или Re стороны N-ацилиминов B. Переходное состояние TS-2, приводящее к образованию (R ,R )-изомера, является менее стабильным по сравнению с TS-1 из-за пространственного 1,3-диаксиального отталкивания между группами CCl3 и R1. Согласно предложенному механизму стереоселективность реакции должна увеличиваться с увеличением размера группы R1, что и подтверждается данными, представленными в Таблице 11 (например, строка 12 vs строка 13; строка 3 vs строка 4).

Амидоакилирующие реагенты на основе -азидоальдегидов в синтезе функционализированных производных пиррола

Циклизация у-азидокетонов в условиях реакции Штаудингера/аза-Виттига является эффективным способом синтеза пирролинов, которые могут ароматизироваться с образованием пирролов. В качестве удобного метода получения исходных у-азидокетонов была использована реакция амидоалкилирования енолятов а-функционализированных кетонов Щф-азидо-а-тозил)алкил]мочевинами.

Пиррольное кольцо встречается во многих биологически активных природных соединениях, включая геммы и хлорофиллы, желчные пигменты, алкалоиды, антибиотики, и др. Пирролы, в том числе 3-функционально замещенные, нашли широкое применение в медицине и сельском хозяйстве. Большинство методов синтеза пирролов основано на классических конденсациях, таких например реакция Ганча (конденсация а-галогенокетонов с 1,3-дикарбонильными соединениями и аминами) [514], реакция Пааля-Кноррра (цикло конденсация 1,4-дикетонов с аминами) [515, 516] или реакция Кнорра (конденсация а-аминокетонов с р-кетоэфирами или р-дикетонами) [517]. Так же были разработаны и другие способы получения пирролов. Последовательность реакций Штаудингера и внутримолекулярной реакции аза-Виттига является эффективным способом получения пирролинов, исходных соединений для синтеза пирролов [454, 457, 489-493, 518-528]. Этот метод основан на циклизации у-азидокетонов, а его препаративность сильно зависит от их доступности. у-Азидокетоны могут быть получены реакцией у-галогенокетонов с NaN3 [513, 518, 522, 523, 529], окислением у-азидоспиртов [519, 524, 526, 530, 531], озонолизом у-азидоалкенов [532], алкилированием енолятов кетонов Р-азидоалкилгалогенидами [521, 527], альдольной конденсацией кетонов с а-азидокетонами [533-535], реакцией силиловых эфиров кетонов с ацеталями а-азидокетонов [534, 536, 537]. Недостатками этих методов являются низкая доступность исходных соединений, многостадийность синтеза, маленькие загрузки в реакциях, жесткие условия и длительное время реакций, низкие выходы, трудоемкие методики и др. Поэтому, разработка нового эффективного способа получения у-азидокетонов, особенно имеющих функциональную группу в а- и р-положениях, является актуальной в контексте пиррольного синтеза.

у-Азидокетоны с амидной группой в -положении, которая существенно повышает их синтетический потенциал, могут быть получены реакцией амидоалкилирования енолятов ос-функционализированных кетонов #-(2-азидо-1-тозилалкил)мочевинами. Образующиеся оксоалкилмочевины являются исходными для синтеза пирролинов с использованием последовательности реакций Штаудингера и внутримолекулярной реакции аза-Виттига. Элиминирование уреидной группы в пирролинах дает 3-функционально замещенные пирролы.

Синтез исходных амидоалкилирующих реагентов, [3-азидоалкилзамещенных мочевин 127a-d, проводили с использованием ацеталей 129а-с, так как известно, что соответствующие 2-азидоальдегиды неустойчивы [538]. Ацетали 129а-с были получены согласно методике, описанной для 129а [539], основанной на реакции бромацеталей 130а-с с NaN3 (1.5 эквив) в присутствии KI (0.1 эквив) в ДМСО при 90C. Контроль завершения реакции с использованием 1H ЯМР спектроскопии позволил сократить время реакции с 5 дней (литературные данные) до 46-88.5 ч и, как следствие, повысить выход продуктов. Технические ацетали 129а-с впервые были очищены с использованием вакуумной перегонки, в ходе которой их разложения не наблюдалось. Соединения 129а-с были выделены с высокой степенью чистоты и выходами 64-85%.

Ацеталь 129a (R = H) реагирует с п-толуолсульфиновой кислотой (2) и мочевиной в Н2О при 20С с низкой скоростью. Через 5 дней выход сульфона 127а составил 44% после обработки реакционной массы. Предположительно в описанных условиях гидролиз ацеталя 129а в альдегид 128а идет с низкой скоростью из-за плохой растворимости 129а в Н2О и низкой кислотности соединения 2 (pKa 2.80 в воде при 25 С [540]). В 80% водной НСООН гидролиз ацеталя 129а завершается при 20С в течение 5.5 ч, далее к полученному раствору добавляли сульфиновую кислоту, мочевину и Н2О, после чего образовавшуюся реакционную массу перемешивали в течение 21 ч. В результате в описанных условиях сульфон 127а выпадал из реакционной массы в виде осадка и был выделен фильтрованием с выходом 86% и чистотой не ниже 99% согласно данным Н ЯМР спектроскопии. Ж-Метилзамещенный сульфон 127Ь был получен аналогично из ацеталя 129а, сульфиновой кислоты 2 и метилмочевины с выходом 88%. В описанных условиях скорость реакции диметилацеталя 2-азидопропаналя (129b R = Me) с кислотой 2 и мочевиной была существенно ниже - после обработки реакционной массы сульфон 127с был выделен с выходом 18%, а экстракция маточника от фильтрования дала примерно 70% непрореагировавшего ацеталя 129Ь {Таблица 43; строка 1). По всей видимости, снижение скорости гидролиза диметилацеталя 2-азидопропаналя (129b R = Ме) по сравнению с ацеталем 129a (R = H) объясняется стерическими затруднениями, создаваемыми метильной группой в -положении.

Обработка ацеталя 129b 80% водной НСООН. Последующую трехкомпонентную конденсацию проводили как описано для сульфона 127а (25% водная HCOOH, 20С, 24 ч).

Увеличение продолжительности гидролиза до 24 ч при 20С привело к увеличению выхода сульфона 127с до 63% (строка 2). Согласно данным, приведенным в Таблице 43, оптимальными условиями синтеза сульфона 127с являются гидролиз ацеталя 129Ь в 80% водной НСООН в течение 4 ч при температуре 40С (водяная баня) с последующей конденсацией образовавшегося альдегида 128Ь с мочевиной и сульфиновой кислотой 2 в 25% водной HCOOH при 20С в течение 24 ч (строка 4). Увеличение времени гидролиза ацеталя 129Ь при 40C не сказалось на выходе продукта (строка 5). В условиях, оптимизированных для 127с, сульфон 127d был получен реакцией ацеталя 129с с кислотой 2 и мочевиной с выходом 80%. Тозилметилмочевины 127c,d образовывались в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 97:3 и 90:10, соответственно.

Оксоалкилмочевины 131 и/или их циклические формы, гидроксипиримидины 132, синтезировали реакцией сульфонов 127a-d с Na-енолятами а-функционализированных кетонов, полученными при взаимодействии соответствующих СН-кислот с NaH в сухом растворителе (MeCN или ТГФ). В Таблице 44 показана зависимость выхода продукта и соотношения изомеров в нем в зависимости от условий реакции.

Прежде всего, мы направили наши усилия на синтез -азидокетонов 131, имеющих арилсульфонил- или арилтиогруппу (FG = S02Ph, Ts, SPh), так как они являются исходными соединениями для получения пирролов с серосодержащим заместителем при атоме С(з), которые можно рассматривать как ценные соединения для дальнейшей функционализации, в частности, для региоселективного синтеза тетразамещенных пирролов [541].

Сульфоны 127a-d реагируют с Na-енолятами а-арилсульфонилзамещенных кетонов lla-d с образованием -азидокетонов 131a,c-i с выходами 60-98% в виде смесей диастереомеров (Таблица 44; строки 1, 3-14). Природа растворителя (строки 4, 9, 11, 13 vs строки 5, 10, 12, 14, соответственно) и время реакции (строка 6 vs строка 7) практически не влияют на диастереоселективность образования и выход конечных продуктов.

Оксоалкилмочевина 131b, получающаяся в реакции между сульфоном 127a и Na-енолятом тозилацетона, в условиях реакции полностью циклизуется в гидроксипиримидин 132b. Соединение 132b было выделено с выходом 84% в виде смеси двух изомеров в соотношении 90:10 (Таблица 44; строка 2). Индивидуальный главный изомер 132b был получен после кристаллизации технической смеси из EtOH. Согласно данным 1H ЯМР спектроскопии главный изомер 132b имеет (4R ,5R ,6R )-конфигурацию с экваториальной ориентацией заместителей при C(5) и C(6) (3J5-H,6-H = 9.7, 3JN(1)H,6-H 0 Гц) и аксиальной ориентацией гидроксильной группы (4J5-H,OH = 1.3 Гц) в растворе ДМСO-d6. Минорный изомер имеет (4R ,5S ,6S )-конфигурацию с аксиальной ориентацией гидроксильной группы и заместителей при C(5) и C(6) (3J5-H,6-H = 0.8, 4J5-H,OH = 0, 3JN(1)H,6-H = 4.6 Гц). Таким образом, диастереомеры 132b отличаются конфигурацией при атоме C(4), что возможно только при образовании мочевины (R ,R )-131b (с полной диастереоселективностью) с ее последующей циклизацией в смесь изомеров пиримидина 132b. Отметим, что реакция Na-енолята тозилацетона с сульфоном 127b в похожих условиях протекает с низкой селективностью, давая смесь изомеров 131c в соотношении 63:37 (строка 3), при этом циклизация мочевины 131с в пиримидин 132c не идет из-за стерического затруднения, создаваемого NMe группой. Следовательно, причины для полной диастереоселективности реакции сульфона 127a с енолятом тозилацетона отсутствуют. Мы предполагаем, что первоначально образуется смесь изомеров мочевины 131b с низкой диастереоселективностью, далее в оснвных условиях реакции происходит ее циклизация в смесь пиримидинов 132b, сопровождающаяся изомеризацией при атоме C(5) (через ациклическую форму) с образованием термодинамически более стабильного изомера 132b. Различные формы выделенных продуктов реакции сульфона 127a с Na-енолятами 10с или 10a (строка 1 vs строка 2) можно объяснить их различной термодинамической стабильностью.

Механизм расширения тетрагидропиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов

Реакции расширения цикла являются мощным синтетическим инструментом в химии гетероциклов [563-567]. Например, с использованием реакции расширения на один атом углерода в азотсодержащих гетероциклах с общей структурой А, протекающей под действием нуклеофилов, из 1,4-дигидропиридинов были получены азепины [568-572], из 9,10-дигидро-акридинов – дибензоазепины [573], из тетрагидропиримидинов – диазепины [542-546].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что основность нуклеофила играет важную роль для всех этих реакций, поскольку они начинаются с отщепления протона от NH группы с образованием аниона B (Схема 72). Предполагалось, что далее в результате последующего внутримолекулярного нуклеофильного замещения хорошо уходящей группы образуются циклопропановые интермедиаты C, превращения которых, включающие раскрытие цикла, дают продукты расширения D.

Общий предполагаемый механизм расширения цикла, представленный на Схеме 72, был основан на теоретических представлениях. Никаких экспериментальных подтверждений образования циклопропановых интермедиатов C до настоящего времени опубликовано не было.

Следует отметить, что реакция расширения цикла N-незамещенных тетрагидропиримидинов в тетрагидро-1,3-диазепины может протекать не только через циклопропановые интермедиаты (Схема 73, путь a), но и через азиридиновые интермедиаты (путь b). Отметим, что реакции расширения цикла, протекающие через образование азиридиновых интермедиатов, широко описаны в литературе [574, 575].

Очевидно, что в результате протекания реакции по пути а образуются 7-замещенные диазепины, а по пути b - 6-замещенные. Из наших экспериментальных данных, а также из данных, опубликованных ранее, следует, что единственными образующимися продуктами являются 7-замещенные диазепины, следовательно, реакция идет по пути a. Мы попытались выяснить причину, по которой в условиях реакции образуются только циклопропановые интермедиаты, а также установить некоторые детали предполагаемого механизма реакции.

Были сделаны DFT расчеты в базисе B3LYP/6-31+G(d,p) для обоих путей (a и b) реакции 4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-она (163), взятого в качестве модельного соединения, с цианид-ионом в газовой фазе и в растворе MeCN (Схема 74). Рассчитывались три принципиальных стадии для обоих путей: (a) депротонирование N(1)H или N(3)H в 163 под действием нуклеофила с образованием соответствующих анионов A и B; (b) образование циклопропанового или азиридинового бициклического интермедиатов C и D из анионов A или B, соответственно; (c) раскрытие циклопропанового кольца в интермедиате C с образованием продуктов расширения цикла с их последующим превращением в конечный диазепинон 164.

Расчеты показали, что образование аниона А при депротонировании группы N(1)H является намного более предпочтительным по сравнению с образованием аниона B. Более высокая стабильность аниона A относительно B (G = 5.29 ккал/моль в газовой фазе и 4.09 ккал/моль в MeCN) объясняется эффективной делокализацией отрицательного заряда в этом анионе. Поэтому равновесная концентрация аниона B, приводящего к образованию азиридинового интермедиата D (путь b), крайне низкая, следовательно, расширение цикла идет через циклопропановый интермедиат С (путь a).

Внутримолекулярное нуклеофильное замещение атома хлора в самой стабильной конформации пиримидиновых анионов A и B с антиперипланарным расположением атомов C(5) или N(3) и атома хлора приводит к образованию интермедиатов C и D. Для обеих реакций были найдены относительно низкие барьеры активации (G = 8.04 и 9.10 ккал/моль в газовой фазе, 8.74 и 9.52 ккал/моль в MeCN, соответственно) и уменьшение свободной энергии Гиббса (Рисунок 22).

В присутствии нулеофилов интермедиат C может превращаться в промежуточный дигидродиазепинон H согласно двум возможным путям (Схема 74). Первый путь включает NH депротонирование, за которым следует расширение цикла (C E F H). Согласно второму пути протекает электроциклическое раскрытие циклопропанового кольца (C G H). Энергетический барьер G для превращения C в G согласно расчетам составляет 10.31 ккал/моль в газовой фазе и 8.12 ккал/моль в MeCN. В отличие от этого, анион E возникающий в результате депротонирования фрагмента NH в интермедиате С является крайне неустойчивым. Раскрытие цикла в этом анионе с образованием аниона диазепина F происходит без барьера активации (G = 0 ккал/моль) в газовой фазе или с очень низким барьером (G = 0.06 ккал/моль) в MeCN.

Более детальные расчеты с использованием CN-аниона в качестве основания показали, что в пред-реакционном комплексе циклопропанового интермедиата C с этим анионом одновременно происходят разрыв нулевого мостика и NH депротонирование с барьером активации G = 4.45 ккал/моль (газовая фаза, 298 K, 1 атм) с образованием пост-реакционного комплекса аниона F с HCN. Расширение цикла в пред-реакционном комплексе интермедиата C с CN-анионом в растворе в MeCN протекает через разрыв нулевого мостика с энергетическим барьером G = 6.17 ккал/моль с образованием комплекса GCN-. Первоначальные продукты расширения цикла далее превращаются в дигидродиазепинон H после чего происходит присоединение HCN к двойной связи C=N с образованием конечного диазепина 164 (Схема 74). Следует отметить, что превращение бицикла C в диазепин H под действием основания является термодинамически выгодным процессом с G = -9.86 ккал/моль в газовой фазе и G = -8.16 ккал/моль в растворе MeCN (298 K, 1 атм).

По всей видимости, расширение пиримидинового цикла 5-функционально замещенных пиримидинов в диазепины под действием нуклеофилов в целом происходит аналогично тому, как описано для 163 (Схема 75). При этом наличие электроноакцепторного заместителя при атоме C(5) в исходном пиримидине (FG = Ts, COR, COOR) ускоряет реакцию, а электронодонорного (FG = SPh) – замедляет. Увеличение скорости реакции при переходе от электронодонорной группы (SPh) к электроноакцепторной (Ts, COR, CO2R) при атоме С(5) объясняется лучшей стабилизацией анионов, образующихся при депротонировании N(1)H в исходном пиримидине и при раскрытиии аниона циклопропанового интермедиата электроноакцепторными группами по сравнению с электронодонорной.